Tatalaksana Untuk Anak-Anak dengan Diare

yang Berkepanjangan
Abstrak

Diare berkepanjangan biasanya didefinisikan sebagai diare akut yang berlangsung

selama 7 hari atau lebih banyak, tetapi kurang dari 14 hari. Trennya telah menurun
dalam beberapa tahun terakhir karena perbaikan dalam pengelolaan diare akut,
yang merupakan strategi ideal untuk mencegah diare yang berkepanjangan.
Patogenesis diare berkepanjangan bersifat multifaktorial dan pada dasarnya
didasarkan pada persisten kerusakan mukosa akibat infeksi spesifik atau infeksi
berurutan dengan berbagai patogen, faktor terkait host termasuk mikronutrien dan
/ atau defisiensi vitamin, kurang gizi dan defisiensi imun, permeabilitas mukosa
yang tinggi karena proses infeksi sebelumnya dan kekurangan nutrisi dengan
konsekuensi malabsorpsi, dan gangguan mikrobiota. Infeksi tampaknya
memainkan peran utama dalam menyebabkan diare yang berkepanjangan di
daerah berkembang dan maju. Namun, patogen yang menjadi etiologi tunggal
belum diidentifikasi, dan pola agennya bervariasi sesuai dengan pengaturan,
faktor risiko host, dan riwayat penggunaan antibiotik dan obat-obatan lainnya.
Manajemen untuk diare berkepanjangan bersifat kompleks. Karena spektrum
etiologinya yang luas, algoritma diagnostik harus mempertimbangkan usia pasien,
klinis dan faktor epidemiologis, status gizi dan harus selalu menyertakan faktor
pathogen enteric. Seringkali, evaluasi laboratorium yang mahal tidak banyak
bermanfaat bagi terapi penuntun, dan pendekatan empiris mungkin lebih efektif di
sebagian besar kasus. Ada atau tidak adanya penurunan berat badan sangat
penting untuk menentukan terapi awal diare yang berkepanjangan. Jika tidak ada
penurunan berat badan, umumnya tidak perlu dievaluasi lebih lanjut. Jika ada
penurunan berat badan, diberikan terapi empirik anti infeksi atau perubahan pola
diet dapat dipertimbangkan begitu suatu etiologi spesifik telah disingkirkan.
Pendahuluan

Gangguan diare adalah masalah kesehatan utama pada pediatric di seluruh dunia.
Terdapat lebih dari 750.000 kematian pada anak-anak di bawah usia 5 per tahun,
diare adalah penyebab utama kedua kematian dalam populasi ini menurut WHO1 .
Definisi episode diare biasanya didasarkan pada durasi gejala daripada etiologi.
Namun, hanya terdapat sedikit konsistensi dan kesepakatan tentang definisi akut,
berkepanjangan, diare kronis dan persisten pada subjek pediatrik dan dewasa di
negara maju dan berkembang. Dalam ulasan sistematispada 138 percobaan,
Johnston et al. mengidentifikasi 64 definisi yang berbeda dari diare dan 69 definisi
resolusi diare. Definisi yang berasal dari WHO adalah yang paling umum
digunakan (Tabel 1)2.

Sebagian besar penyakit diare berlangsung 5-7 hari yang menyebabkan infeksi
pada usus dan dapat sembuh sendiri. Episode-episode ini biasanya didefinisikan
sebagai diare akut (AD). Menurut WHO, episode diare biasanya diklasifikasikan
sebagai AD ketika mereka bertahan hingga maksimum 14 haridan "diare persisten
atau kronis" ketika mereka bertahan> 14 hari3. Namun, sebagian anak-anak
mengalami diare akut yang berlangsung 7 hari atau lebih, tetapi kurang dari 14
hari; ini dapat didefinisikan sebagai diare berkepanjangan (ProD) dan biasanya
menunjukkan episode diare yang melampaui durasi yang diharapkan dari diare
menular akut tipikal4. Hal ini menyumbang jumlah episode diare yang relatif kecil
tetapi konsisten, terutama dalam negara berkembang, dikaitkan dengan risiko
kematian dan morbiditas yang tinggi4. Dalam ulasan ini, kami mendefinisikan
ProD sebagai episode diare akut yang awitannya berlangsung 7 hingga 13 hari dan
diare persisten (PD) sebagai diare yang berlangsung 14 hari atau lebih.

Tabel 1. Definisi Diare

Diare
Diare Akut
Diare Berkepanjangan
Diare Persisten
Diare Kronik
Diare post infeksi
Diare Sulit
Diare Kongenital

Epidemiologi dan faktor risiko

Data tentang etiologi dan epidemiologi ProD terbatas karena variabilitas yang
besar dalam mendefinisikan gangguan diare. Beberapa bukti dapat diekstrapolasi
dari studi yang melaporkan data pada PD5-7.

Dalam sebuah penelitian pada anak-anak Israel, sekitar seperempat dari populasi
penelitian disajikan dengan ProD (berlangsung 8-13 hari) dan 14-18% dengan PD
(Durasi 14 hari atau lebih)6. Namun, Moore dkk. pertama kali mengusulkan
definisi ProD sebagai gangguan spesifik dan melaporkan insiden 12% dari semua
kasus diare pada kelompok besar Brasil, terhitung seperempat dari semua diare
yang dicatat dalam masa studi 10 tahun4. Dalam populasi yang sama, kurang dari
5% disajikan dengan PD. Perlu dicatat bahwa ketika episode diare berkembang
dari akut ke ProD, ada risiko 6 kali lipat lebih tinggi daripada episode akan
berevolusi menjadi PD4.

ProD lebih umum terjadi pada anak usia 6 hingga 24 bulan dan puncaknya di
semester kedua kehidupan4. Anak-anak yang mengalami ProD di tahun pertama
kehidupan mereka memiliki risiko dua kali lipat terkena PD usia pra sekolah4.
Selain itu, anak-anak yang mengalami diare parah dan penyakit disentri dengan
darah dan lendir di tinja mereka lebih mungkin untuk hadir dengan gejala yang
lebih lama daripada mereka yang mengalami diare ringan sampai sedang.8,9

Temuan ini, yang menunjukkan hubungan erat antara ProD dan PD, mungkin
disebabkan oleh mekanisme yang berbeda: di satu sisi, ProD mempengaruhi
pertumbuhan anak dan kekebalan mukosa dan dampaknya pada mikroflora usus
dan fungsi barrier usus; di sisi lain, peningkatan risiko episode selanjutnya
mungkin terkait dengan fitur spesifik individu atau karakteristik genetik, gizi,
atau lingkungan yang cenderung menjadi penyakit usus persisten. Terutama di
daerah berkembang, ProD dikaitkan dengan kekurangan gizi dalam hubungan
sebab-akibat yang kompleks, melibatkan “lingkaran setan” multifaktorial

yang melibatkan infeksi usus, gangguan mikroflora, defisiensi mikronutrien, dan

defisiensi imun. Peran gizi buruk didukung oleh bukti bahwa anak-anak yang
tidak mendapatkan ASI, tidak ASI ekslusif atau baru-baru ini terpapar formula
serta anak-anak dengan kekurangan gizi, kekurangan vitamin, dan wasting, berada
pada resiko tinggi untuk mengalami ProD 4,8-10.

Faktor lingkungan juga berkontribusi terhadap perkembangan ProD, kondisi

kebersihan yang buruk dan pendidikan ibu yang rendah mengekspos anak-anak
pada risiko dua kali lipat untuk mengembangkan ProD4

Akhirnya, risiko ProD akan berkurang setengahnya pada peningkatan 10 tahun

usia maternal ibu dan jika seorang ibu menyelesaikan sekolah dasar, risikoProD
dan PD pada anaknya berkurang6.

Terlepas dari faktor etiologi dan risiko, anak-anak dengan ProD memiliki risiko
gangguan gizi yang lebih tinggi, defisiensi mikronutrien, risiko pengembangan
PD, infeksi, dan defisiensi imun.

Etiologi dan Patofisiologi

Patogenesis ProD bersifat multifaktorial dan pada dasarnya didasarkan pada

1) kerusakan mukosa persisten karena agen spesifik atau infeksi lanjutan dengan
patogen yang berbeda,

2) faktor terkait host termasuk defisiensi mikronutrien dan / atau vitamin, kurang
gizi, dan defisiensi imun,

3) permeabilitas mukosa tinggi karena proses infeksi sebelumnya dan defisiensi

nutrisi dengan akibat malabsorpsi, dan

4) gangguan mikrobiota (Gambar 1).

Dalam beberapa kasus, ProD dapat mewakili timbulnya gangguan usus kronis
termasuk penyakit celiac, penyakit radang usus (IBD), dan enteropati autoimun
yang biasanya ditandai oleh PD.

Pada anak-anak dengan PD, mikroskop elektron menunjukkan adanya

pemendekan vili, penurunan jumlah dan tinggi mikrovili, penumpulan batas
enterosit, hilangnya glikokaliks, dan adanya mukosa pseudomembran yang
melapisi permukaan epitel. Selain itu, anak-anak dengan PD sering ditandai
dengan adanya peradangan mukosa bila dibandingkan dengan anak-anak AD,
memberikan hasil respons interferon-gamma yang lebih tinggi, peningkatan
signifikan laktoferin, interleukin (IL) -8, IL-1β, dan persentase CD8 + sel T yang
lebih tinggi11-13. Lebih dari setengah anak-anak dengan AD parah atau ProD
mengalami kehilangan protein enteropati14. Juga, anak-anak dengan ProD berbagi
beberapa karakteristik imunologis ini.

Agen Mikroba

Meskipun infeksi adalah penyebab utama ProD, tidak ada bukti yang jelas
mengenai peran pathogen tertentu dalam menginduksi ProD6,8,14.

Di negara-negara berkembang, banyak bakteri pathogen yang menyebabkan AD

dan disentri juga menyebabkan PD. Diare invasif karena Shigella berkontribusi
pada ProD dan PD, dan prevalensi Shigella di antara anak-anak dengan ProD dan
PD lebih tinggi daripada mereka dengan AD6,8,15-17. Escherichia coli
enteropatogenik telah ditemukan pada setidaknya 25% anak yang dites di negara
berpenghasilan rendah dan menengah dan dapat menyebabkan ProD pada
beberapa kondisi5,7,8.

Virus tertentu mungkin bertanggung jawab untuk ProD. Rotavirus, norovirus, dan
sapovirus telah ditemukan pada sebanyak 50% dari episode diare yang membaik
dalam 3 minggu pada anak-anak yang tinggal di Amerika18. Dalam beberapa
kasus, seperti infeksi rotavirus, ProD dapat terjadi karena kerentanan terhadap
infeksi lain atau malabsorpsi nutrisi daripada karena akibat langsung dari agen
patogen11. Sekitar 10% infeksi astrovirus dapat menyulitkan AD dengan episode
diare dalam jangka waktu yang lama, bahkan pada pasien non-
imunokompromise.19

Parasit termasuk Giardia, Cryptosporidium, dan Cyclospora memiliki keterkaitan

dengan ProD dan PD di daerah berkembang. Cryptosporidium, agen umum untuk
ProD dan PD pada anak yang terinfeksi HIV, juga ditemukan pada isolasi anak
imunokompeten4.

Meskipun 35-70% anak-anak dengan PD dinyatakan positif setidaknya untuk satu

patogen, banyak isolasi adalah hal yang umum, sehingga sulit untuk membedakan
agen yang menyebabkan penyakit5,6

Selain itu, pola mikroorganisme yang cenderung dikaitkan dengan ProD berbeda
pada negara maju dan berkembang. Pada negara maju virus lebih sering
ditemukan, sedangkan di negara berkembang, bakteri spesifik dan protozoa yang
lebih umum.

Pertumbuhan Berlebih Bakteri Usus Halus

Mekanisme lebih lanjut yang dapat menyebabkan ProD disebut pertumbuhan

berlebih bakteri usus halus (SIBO). Ini melibatkan kolonisasi pada usus halus
oleh bakteri yang biasanya ditemukan di mikrobiota usus besar atau peningkatan
jumlahnya. SIBO lebih umum pada anak-anak dengan penyakit usus yang
mendasarinya, seperti blind loop sindrom, dismotilitas, atau penyakit radang usus.
Namun, SIBO dapat menjadi komplikasi dari kasus AD dikarenakan infeks yang
terjadi, adanya karbohidrat dan asam lemak rantai pendek pada lumen usus,
perubahan sementara motilitas usus, atau penggunaan antimikroba sebelumnya.
Ini telah dikaitkan dengan terapi antacid. Pertumbuhan bakteri yang berlebihan
dalam usus halus menyebabkan peradangan dan malabsorpsi vitamin liposoluble
dan steatorrhea dengan semakin parahnya diare dan malnutrisi.

Malnutrisi dan Malasorbsi

ProD dan PD umumnya memiliki hubungan dengan malnutrisi dan defisiensi

mikronutrien di daerah berkembang. Kondisi defisiensi mikronutrien
menyebabkan gangguan mekanisme imunologis untuk melawan infeksi serta
menunda perbaikan usus, dengan demikian berkontribusi pada lingkaran setan
antara diare dan malnutrisi20.

PD juga disebabkan oleh malabsorpsi nutrisi tertentu. Intoleransi makanan dan

alergi makanan mungkin bertanggung jawab atas ProD. Kerusakan mukosa akibat
infeksi menyebabkan hilangnya aktivitas lactase dengan akibat terjadinya
malabsorpsi karbohidrat, karenakekuatan osmotiknya maka akan memperburuk
dan memperlama durasi diare.

Selain itu, peningkatan permeabilitas terkait dengan infeksi akut dan malnutrisi
berpotensi menyebabkan sensitisasi dari antigen makanan.

Post-Infeksi Irritable Bowel Syndrome

Beberapa anak-anak dan remaja mungkin mengalami gejala-gejala gastrointestinal

fungsional, termasuk PD, setelah episode infeksi tunggal diare. Klinis ditandai
oleh diare dan sakit perut tanpa kehilangan berat badan. Ini adalah sindrom yang
didefinisikan sebagai diare kronis non-spesifik pada masa kanak-kanak atau "diare
balita" dan saat ini disebut sindrom iritasi usus pasca infeksi. Kriteria Roma III
menentukan jenis gejala dan durasinya dalam kelompok umur21. Berdasarkan
kriteria yang berkaitan dengan usia, diagnosis dapat dibuat tanpa penyelidikan
lebih lanjut.

Pendekatan Diagnostik

Manajemen ProD bersifat kompleks karena etiologi dan patogenesis yang

kompleks. Selanjutnya mayoritas data yang tersedia tentang manajemen dan
perawatan difokuskan pada PD daripada pada ProD dan sangat sedikit penelitian
yang meneliti tentang ProD sebagai suatu kategori utama.4

Di negara-negara berkembang, konsekuensi utama ProD adalah masalah gizi,

morbiditas (dengan peningkatan risiko masuk rumah sakit), dan bahkan
kematian14. Dalam hal ini, sulit untuk melakukan tes mahal dan memakan waktu
untuk mengidentifikasi etiologi dari ProD. Manajemen AD yang optimal adalah
strategi ideal untuk mencegah ProD.Ini termasuk penggantian cairan yang tepat,
terapi zink, dan pemeberian nutrisi optimal di negara berkembang22. Vaksinasi
rotavirus, promosi pemberian ASI, promosi cuci tangan, peningkatan pasokan dan
kualitas air, dan sanitasi masyarakat secara tidak langsung mencegah ProD23,24.
Namun, pendekatan diagnostik dan pengobatan ProD merupakan tantangan.
Karena spektrum etiologi yang luas, algoritma diagnostik ProD juga harus
mencakup usia dari pasien, faktor klinis dan epidemiologi, dan hasil pemeriksaan
mikrobiologis, bila tersedia. Algoritma untuk ProD disediakan pada Gambar 2.
Algoritma ini dimaksudkan sebagai alat umum, dan keputusan harus
mempertimbangkan riwayat medis dan gambaran klinis kasus-kasus individual
seperti dijelaskan di bawah ini.

Evaluasi Klinis

Petunjuk khusus dalam riwayat keluarga dan sejarah pribadi (episode AD atau
ProD sebelumnya, riwayat penyakit kronis atau alergi makanan, dan status
imunologis) dapat memberikan indikasi yang berguna.

Pemeriksaan klinis awal harus mencakup evaluasi umum dan status gizi dan ada
tidaknya penurunan berat badan. Dehidrasi membutuhkan intervensi suportif yang
cepat untuk menstabilkan anak. Malnutrisi dapat mendahului timbulnya diare,
berkontribusi terhadap durasinya, atau bisa juga merupakan konsekuensi dari
penyakit. Ada atau tidak adanya penurunan berat badan dapat membantu untuk
mendorong diagnostik selanjutnya dan pendekatan terapeutik (Gambar 2).

Beberapa anak mungkin kehilangan berat badan sebagai akibat dari pemasukan
kalori yang buruk setelah episode AD, dalam kasus ini, reintroduksi diet bebas
umumnya efektif. Namun, sebagian besar anak dengan ProD dan penurunan berat
badan memerlukan intervensi medis tertentu dan dimonitor kondisinya. Jika
intervensi terapi lini pertama tidak menghasilkan perbaikan klinis yang jelas dan
diare berlanjut, diperlukan rujukan ke gastroenterologis (Gambar 2).

Jika tidak ada bukti penurunan berat badan, dalam banyak kasus tidak perlu untuk
dilakukan penyelidikan lebih lanjut. Namun, evaluasi ulang klinis dengan
penilaian gejala dan berat badan serta revisi rejimen gizi dapat dipertimbangkan.
Anak-anak dengan gejala yang persisten mungkin perlu dirujuk ke ahli
gastroenterologi untuk perawatan lebih lanjut.
Pemeriksaan Lab dan lainnya

Pemeriksaan diagnostik awal untuk anak-anak dengan ProD harus termasuk kultur
tinja dan pencarian parasit dan virus enterik. Namun, luasnya pola
mikroorganisme yang berpotensi untuk terlibat membutuhkan pemeriksaan
dengan teknik tingkat tinggi.

Meskipun budaya tradisional masih merupakan alat yang sangat berharga dalam
klinis, dalam beberapa kasus teknik lain diperlukan untuk identifikasi dan
diferensiasi spesies bakteri25. Untuk beberapa patogen, lebih penting untuk
mengidentifikasi racun daripada organisme itu sendiri, seperti dalam kasus E. coli
enterotoksigenik, Shiga toksin dalam enterohemorrhagic E. coli, dan Clostridium
difficile26.

Mikroskop cahaya merupakan teknik tradisional yang digunakan untuk

mendiagnosis parasit dalam usus. Namun, sensitivitasnya tergantung pada beban
infeksi, tahap dan pengiriman ke laboratorium spesimen, dan pengalaman
pengamat26. Pemeriksaan yang lebih sensitive dan spesifik berupa Uji
imunosorben terkait-enzim (ELISA) dan Polimerase Chain Reaction (PCR)
digunakan untuk mendeteksi protozoa dalam sampel, tetapi tes ini masih belum
tersedia secara rutin.

Virus enterik biasanya diperiksa melalui ELISA dan analisis aglutinasi lateks.
Namun, teknik genetik molekuler dapat mendeteksi spektrum patogen yang lebih
luas daripada teknik konvensional dan memberikan informasi tentang
epidemiologi molekuler mereka25. Teknik-teknik ini tidak tersedia dalam
perawatan primer dan di area yang terbatas sumber dayanya.

Pencarian untuk SIBO juga harus dimasukkan dalam pemeriksaan diagnostic dari
ProD. Tes Breath hydrogen dapat mengidentifikasi proliferasi bakteri abnormal di
usus halus; juga dapat digunakan untuk mendeteksi malabsorpsi karbohidrat27.
Namun, sensitivitas dan spesifisitas tes ini rendah dan sulit untuk dilakukan,
terutama pada anak-anak. Terdapat alternative, pengukuran pH tinja sederhana
atau tes untuk mengurangi zat (Clinitest) dapat dengan mudah dilakukan di
samping tempat tidur untuk menyelidiki malabsorpsi karbohidrat (biasanya
laktosa). Tes diagnostik spesifik lainnya, termasuk evaluasi fungsi dan peradangan
usus, pencitraan, dan endoskopi, harus dilakukan jika ada diare yang menetap.

Tes diagnostik non-invasif untuk fungsi usus dan pancreas (termasuk tes
penyerapan ganda, xylosemia, beban oral besi, lipase, dan fecal elastase) dan
peradangan (fecal calprotectin dan ileal loop abdominal ultrasound) dapat
memberikan informasi yang bermanfaat untuk diagnosis, bila tersedia27,28. Meski
USG abdomen dapat dipengaruhi oleh faktor subyektif jika konsultan ahli
tersedia, mungkin dapat mendukung manajemen. Asosiasi dari pemindaian negatif
loop ileum dengan hasil calprotectin fekal yang negative secara signifikan
mengurangi kemungkinan IBD28. Penggunaan tes diagnostik noninvasif dalam
algoritma diagnostik dapat mengurangi prosedur invasif. Namun, jika diagnosis
tidak diperoleh, endoskopi dengan biopsi harus dipertimbangkan.

Pada anak kecil dengan riwayat keluarga atopi dan riwayat pribadi yang sugestif
dan gambaran klinis, tes kulit untuk penapisan alergi makanan (termasuk uji
tempel dan uji tusukan) dapat dilakukan dan eliminasi diet dengan tantangan
selanjutnya harus dipertimbangkan29.