Saat ini, tidak jelas berapa banyak subunit NR1, NR2, dan NR3 yang ada di setiap

reseptor NMDA fungsional atau jika ada subunit tambahan, meskipun reseptor tersebut
dianggap heteropentamerik. Namun, diketahui bahwa NR1 berfungsi sebagai subunit
inti dari reseptor NMDA fungsional, dengan subunit NR2 dan NR3 yang bertindak
sebagai komponen modulasi reseptor. Kedua protein NR1 dan NR2 adalah protein
transmembran dengan tiga daerah transmembran lengkap dan loop intramembran
antara daerah transmembran lengkap pertama dan kedua. Daerah terminal amino dari
setiap protein adalah ekstraseluler dan mengandung daerah pengikat ligan yang diduga
dan beberapa tempat glikasi. Wilayah terminal karboksil adalah intraseluler dan dapat
mengontrol regulasi reseptor oleh sistem messenger kedua. Domain intraseluler ini
mengaitkan reseptor NMDA ke lokasi seluler tertentu melalui perancah protein seperti
kepadatan protein-95 postinaptik (PSD-95). Subunit reseptor NMDA difosforilasi oleh
protein kinase C (PKC) atau protein kinase A (PKA), yang berkontribusi terhadap
heterogenitas keluarga reseptor ini. Namun, subunit NR2B difosforilasi oleh protein
tirosin kinase. Selain itu, kinase serin / treonin, protein kinase II (CAMKII) yang
bergantung kalsium / kalmodulin, protein kinase teraktivasi Ras / mitogen (MAPK),
dan keluarga Src dari tirosin kinase telah terlibat dalam pengaturan fungsi reseptor
NMDA. Deposforilasi oleh fosfatase serin / treonin, seperti kalsineurin, atau protein
fosfatase tirosin tampaknya memodulasi fungsi reseptor NMDA secara negatif.
Reseptor NMDA memiliki sejumlah situs pengenalan yang berbeda untuk ligan
endogen dan eksogen, masing-masing dengan domain pengikatan diskrit. Saat ini,
setidaknya ada tujuh situs yang berbeda secara farmakologis melalui mana senyawa
dapat mengubah aktivitas reseptor ini (Gambar 1.5-3). Obat-obatan yang
mempengaruhi fungsi reseptor NMDA dibagi menjadi empat kelompok: mereka yang
bekerja pada (1) situs pengenalan glutamat / NMDA, yang sangat dikonservasi pada
subunit NR2; (2) situs pengikatan glisin yang tidak peka terhadap strychnine (mungkin
pada subunit NR1), di mana glisin diperlukan sebagai koagonis untuk pembukaan
saluran; (3) situs pengikatan saluran intra-ion, di mana Mg2 + duduk menghalangi arus
ionik melalui reseptor pada potensial istirahat; dan (4) situs modulasi seperti situs
modulasi redoks, situs sensitif proton, situs Zn2 +, dan situs poliamina. Menarik untuk
dicatat bahwa D-serine, modulator positif endogen reseptor NMDA yang disekresikan
oleh glia, telah ditemukan tiga kali lipat lebih kuat daripada glisin di situs koagonis
reseptor NMDA. Konsentrasi D-serin ekstraseluler mirip atau bahkan lebih tinggi dari
glisin di otak dan 100 kali lebih efektif daripada glisin dalam mempotensiasi arus
sinaptik spontan yang dimediasi oleh reseptor NMDA.
Reseptor NMDA memiliki tiga fitur karakteristik: (1) pada potensial istirahat, tetap
diblokir oleh Mg2 +. Arus ionik melalui reseptor hanya terjadi jika membran neuron
mengalami depolarisasi parsial (2) Ca2 + ekstraseluler dalam jumlah besar memasuki
interior sel selama aktivasi reseptor; dan (3) neurotransmisi yang dimediasi reseptor
NMDA terjadi secara perlahan dan berlangsung lama. Karena sifat-sifat ini, reseptor
NMDA berperan penting dalam pengembangan sinapsis dan plastisitas, termasuk
fenomena LTP dan LTD.
Reseptor AMPA
Reseptor NMDA memediasi pengiriman neurotransmisi pada SSP dengan cara yang
berbeda dari reseptor AMPA dan KA, meskipun mereka sering berdekatan dengan
membran neuron dan diaktifkan secara bersamaan. Upaya kloning baru-baru ini telah
menunjukkan bahwa reseptor AMPA dan KA adalah kompleks reseptor yang berbeda,
meskipun mereka dapat diaktifkan oleh agonis yang sama. Ada empat gen yang
menyandikan reseptor AMPA (GluR1 hingga GluR4 atau GluRA melalui GluRD) dan
lima gen yang menyandikan reseptor KA (GluR5 melalui GluR7 dan KA1 dan KA2).
Keempat subunit reseptor AMPA berukuran sama, berbagi homologi urutan asam
amino 70 persen, dan tetra atau pentamerik. Subunit reseptor memiliki empat domain
yang terkait dengan membran hidrofobik, di mana M1, M3, dan M4 adalah spanning
membran, sedangkan domain M2 membentuk loop reentran yang melapisi pori-pori
saluran ion. Domain N-terminal dan loop antara domain M3 dan M4 adalah
ekstraseluler, dengan urutan glikosilasi konsensus. Kedua domain ini membentuk situs
pengikatan agonis reseptor, dan modulator alosterik bekerja pada suatu daerah dalam
loop M3-M4. Domain C-terminal adalah intraseluler dan berinteraksi dengan beberapa
protein sitosol melalui domain PDZ. Ini termasuk protein pengelompokan reseptor
glutamat protein yang berinteraksi dengan reseptor glutamat (GRIP), protein yang
berinteraksi dengan C-kinase (PICK1), protein pengikat reseptor AMPA (ABP),
protein terkait-sinapsis-97 (SAP97), dan stargazin, yang melokalisasi dan jangkar
protein di sinaps. Subunit reseptor AMPA ada dalam dua bentuk berbeda, “flip” dan
“flop,” yang diciptakan oleh splicing alternatif. Mereka diekspresikan terutama dalam
bentuk "flip" di otak embrionik dan secara bertahap berubah menjadi bentuk "gagal",
yang mendominasi otak orang dewasa. Saluran reseptor AMPA permeabel terhadap Na
+ dan K + tetapi akan memungkinkan permeabilitas terhadap Ca2 + tanpa adanya
subunit GluR2 (GluRB). Reseptor AMPA membutuhkan konsentrasi glutamat yang
lebih tinggi untuk aktivasi (10 hingga 100 µmol / L) daripada reseptor NMDA.
Reseptor AMPA memiliki setidaknya tiga situs pengikatan di mana agonis atau
antagonis dapat berinteraksi: glutamat, alosterik, dan situs pengikatan saluran intra-ion.
Fungsi reseptor AMPA tampaknya diatur dengan ketat oleh berbagai protein kinase.
Subunit GluR1 dapat difosforilasi oleh CAMKII, PKC, dan PKA, yang mengarah pada
potensiasi fungsi reseptor AMPA. Dopamin melalui aktivasi reseptor D1 telah
dilaporkan untuk mempotensiasi arus AMPA melalui fosforilasi subunit GluR1 (yang
terkait dengan LTP) atau dengan menghambat aktivitas protein fosfatase 1 oleh PKA
dan berturut-turut dopamin- dan siklik-adenosin-monofosfat yang diatur secara teratur.
aktivasi kDa (DARPP-32) fosfoprotein. Dephosforilasi subunit reseptor AMPA GluR1
di lokasi fosforilasi PKA adalah salah satu mekanisme yang mungkin untuk LTD yang
diinduksi NMDA. Fosforilasi subunit GluR2 oleh PKC telah dikaitkan dengan
gangguan pada pengelompokan sinaptik reseptor AMPA dan induksi LTD dalam otak
kecil. Penghambatan GluR2 dengan oligonukleotida antisense menginduksi kematian
sel dalam neuron hippocampal. Reseptor AMPA yang mengandung subunit GluR4
(dimodulasi oleh fosforilasi) cepat peka.
Reseptor Kainate
Meskipun KA adalah agonis reseptor AMPA yang efektif, KA juga mengaktifkan kelas
reseptor ionotropiknya yang berbeda: reseptor yang lebih suka KA. Kelima subunit
dibagi menjadi dua kelompok: GluR5 hingga GluR7 mewakili situs pengikatan kainate
afinitas rendah (Kd = 50 nmol / L), sedangkan KA1 dan KA2 sesuai dengan situs
pengikatan kainate afinitas tinggi (Kd = 5 nmol / L) . Setiap kelompok memiliki ukuran
yang sama dan identitas urutan asam amino, dengan subunit KA1 dan KA2 sedikit
lebih besar daripada GluR5 hingga subunit GluR7. Heterogenitas subunit reseptor
ditingkatkan dengan penyambungan alternatif dan pengubahan asam ribonukleat
(RNA). Reseptor Kainate sangat peka terhadap keberadaan glutamat atau KA dan
menunjukkan berbagai tingkat permeabilitas Ca2 + karena penyambungan alternatif
dan pengeditan posttranskripsi. Concanavalin A telah dilaporkan berinteraksi dengan
reseptor kainate untuk mengurangi desensitisasi mereka. Fungsi reseptor KA
tampaknya dikontrol ketat oleh berbagai protein kinase. Amplitudo dari arus ion pada
reseptor KA telah dilaporkan ditingkatkan oleh fosforilasi GluR6 yang diinduksi oleh
PKA. Reseptor KA telah terbukti dimodulasi berlawanan oleh kinase (mis., CAMKII)
dan fosfatase (mis., Kalsineurin) setelah masuknya Ca2 + melalui reseptor NMDA atau
dengan rute lain masuknya Ca2 +. Meskipun distribusinya yang luas di seluruh SSP,
signifikansi fisiologis reseptor KA sebagian besar masih belum diketahui, meskipun
mereka telah terbukti memainkan peran dalam transmisi glutamatergic yang cepat
dalam neuron hippocampal. Selain fungsi postsinaptik, reseptor KA telah terbukti
bertindak presinaptik pada terminal serat berlumut pada neuron piramidal CA3 dalam
hippocampus. Salah satu fitur unik reseptor KA prasinaps adalah aktivasi mereka
memodulasi pelepasan pemancar dua arah; aktivasi yang lemah meningkatkan
pelepasan glutamat, sedangkan aktivasi yang kuat menyebabkan penghambatan
(dimediasi GluR6). Keterlibatan reseptor KA prasinaps dalam plastisitas jangka
pendek pada sinaps serat berlumut - CA3 menunjukkan bahwa autoreseptor fasilitator
ini mungkin penting untuk induksi LTP dan LTD, karena bentuk plastisitas jangka
panjang ini bergantung pada akumulasi Ca2 + dalam terminal serat berlumut. Dengan
demikian, regulasi dua arah dan tergantung aktivitas dari pelepasan pemancar oleh
autoreceptor KA mungkin memiliki signifikansi fisiologis dalam pemrosesan
informasi di hippocampus dan wilayah SSP lainnya, serta tindakan patologisnya yang
terkenal berkontribusi pada epileptogenesis.

Reseptor Metabotropik
Protein metabotropic receptor (mGluR) termasuk dalam superfamili GPCR, yang
semuanya terdiri dari tujuh domain transmembran. Sejauh ini, keluarga gen mGluR
telah terbukti mengandung delapan anggota, yang terkait erat dalam struktur primer
dan dapat dibagi menjadi tiga kelompok sesuai dengan tingkat homologi asam amino
dari sekuens mereka, sensitivitas agonis, dan mekanisme transduksi sinyal terkait. .
Reseptor Kelompok I (mGlu1, mGlu5) digabungkan melalui Gq ke kaskade inositol-
1,4,5-trifosfat-Ca2 +, sedangkan reseptor kelompok II (mGlu2, mGlu3) dan kelompok
III (mGlu4, mGlu6 sampai mGlu8) digabungkan ke Gi dan menyebabkan
penghambatan adenilat siklase. Namun, bukti terbaru menunjukkan bahwa aktivasi
reseptor mGluR7 dapat menstimulasi fosfolipase C (PLC) di samping mengurangi
tingkat siklik adenosin monofosfat (cAMP). Beberapa anggota keluarga gen mGluR
ada dalam varian alternatif yang disambungkan. Beberapa baris bukti menunjukkan
bahwa domain N-terminal besar ekstraseluler dari reseptor berisi situs pengikatan
glutamat, sedangkan domain C-terminal berperan dalam menentukan potensi agonis
yang mengatur mekanisme transduksi mGluRs.
Grup I mGluR pada dasarnya terlokalisasi secara post-sinaptik di pinggiran kepadatan
post-sinaptik, di mana mereka dapat mengatur arus melalui saluran iGluR. Sebaliknya,
mGluR kelompok II dan III biasanya berfungsi sebagai reseptor presinaptik yang
terlibat dalam mengatur pelepasan glutamat atau neurotransmiter lainnya. Distribusi
sinaptik dan sifat fungsional mGluR diperkirakan diatur oleh interaksi berbagai protein
dengan domain C-terminal mGluR. Grup I mGluR telah terbukti berinteraksi dengan
beberapa protein perancah yang berbeda, termasuk protein Homer (1a-c, 2a dan 2b, 3),
calmodulin (CaM), dan Siah-1A. Homers mengandung domain EVH yang berinteraksi
dengan daerah yang kaya prolin pada C-terminus ekstrem dari grup I mGluRs (reseptor
membran permukaan) dan reseptor IP3 (reseptor intraseluler) untuk membawa mereka
berdekatan satu sama lain. Belum ada protein yang dilaporkan berinteraksi langsung
dengan C-termini dari mGluRs kelompok II; namun, beberapa protein yang mirip
dengan yang berinteraksi dengan kelompok I mGluRs juga berinteraksi dengan
kelompok III mGluR, seperti subunit protein G yang berinteraksi dengan PKC, CaM,
dan PICK1. Secara umum, agonis mGluR menginduksi depolarisasi membran lambat
(waktu naik sekitar 5 detik dan berlangsung hingga 60 detik, yang kira-kira 1.000 kali
lebih lambat dari reseptor ionotropik) disertai dengan peningkatan laju penembakan di
banyak neuron. Efek ini diduga disebabkan oleh efek penghambatan langsung pada
saluran K +. Sebagai tambahan terhadap efek postsynaptic rangsang langsung, aktivasi
mGluR telah terbukti menekan transmisi rangsang dan penghambatan di sinapsis
melalui mekanisme presinaptik melalui mekanisme tipe autoreceptor (dianggap
mGluR7), sehingga memodulasi aktivitas presinaptik. Mirip dengan GPCR lain,
desensitisasi mGluR dimediasi oleh protein kinase kedua yang bergantung pada
messenger dan GPCR kinase (GRKs).
Beberapa mGluRs telah terlibat dalam plastisitas sinaptik yang terjadi dalam
pembelajaran dan memori. Knock-out dari grup I mGluRs telah mengakibatkan defisit
dalam akuisisi dan retensi pembelajaran spasial dan motorik. Penelitian serupa pada
mGluR kelompok II dan III tidak menunjukkan defisit pembelajaran dan memori;
sebaliknya, defisit terkait dengan pemrosesan visual dan peningkatan epileptogenesis.
RESEPTOR GABA
Ada dua kelas utama reseptor GABA. Yang lebih umum adalah saluran ligan-gated
yang permeabel terhadap anion dan disebut reseptor GABAA. Kelas kedua adalah
anggota keluarga super GPCR, dan disebut reseptor GABAB. Kelas kecil dari reseptor
GABA yang merupakan saluran ligan dan memiliki beberapa kesamaan dengan
reseptor GABAA disebut reseptor GABAC.

Reseptor GABAA
Reseptor GABAA adalah kompleks protein heteropentamerik, yang, ketika diaktifkan,
mengalami serangkaian perubahan konformasi yang membentuk saluran terbuka (pori)
secara selektif permeabel terhadap anion, khususnya anion klorida (Cl-) dan, pada
tingkat lebih rendah, bikarbonat (HCO3-) . Aktivasi reseptor secara normal
menghasilkan masuknya Cl-, yang secara cepat dan sementara membuat
hiperpolarisasi membran, suatu proses yang secara umum disebut sebagai
penghambatan potensial postsinaptik penghambatan (IPSP). Peningkatan Cluks juga
mengurangi resistensi membran, yang bertindak sebagai shunt untuk menghambat
kemampuan mendepolarisasi potensi postsynaptic rangsang (EPSPs) untuk
memperoleh potensi aksi (impuls saraf). Untuk alasan ini, sinapsis penghambatan
paling efektif ketika terletak di dekat titik di mana potensi aksi dimulai, biasanya
hillock akson. Oleh karena itu, tidak mengherankan bahwa sinapsis penghambatan
GABAergik sering terkonsentrasi pada badan sel saraf di dekat hillock akson.
Seperti dicatat sebelumnya, selama tahap awal perkembangan otak, GABA
memberikan efek rangsang pada pengembangan neuron, yang mempromosikan
pematangan mereka. Efek ini dimediasi oleh aktivasi reseptor GABAA, yang
menghasilkan potensi sinaptik depolarisasi. Potensi sinaptik mengalami depolarisasi
karena konsentrasi Cl- dalam neuron pascasinaps yang belum matang jauh lebih tinggi
daripada neuron dewasa, sehingga menggeser potensi keseimbangan elektrokimia-Cl
(elektrokimia) ke besarnya lebih positif daripada potensial membran yang beristirahat
(Em). Konsentrasi intraseluler yang tinggi dipertahankan oleh jenis Cl-transporter
dalam membran sel yang mendorong Cl- ke dalam sel. Transporter ini, disebut
NKCC1, juga membawa Na + dan K + ke dalam sel. Energi yang dibutuhkan untuk
mendorong masuknya Cl- berasal dari potensi elektrokimia Na +. Ketika neuron
postsinaptik mendekati kematangan, transporter NKCC1 menurun dan digantikan oleh
transporter yang mengekstrusi Cl-. Transporter ini, disebut KCC2, juga mengekstrusi
K +, yang potensi elektrokimia menyediakan bagian dari energi yang dibutuhkan untuk
menggerakkan penghabisan Cl-. Ini menghasilkan penurunan bertahap dalam
konsentrasi intraseluler Cl- dan menggeser ECl ke besarnya yang negatif terhadap Em
yang beristirahat.
Pada neuron dewasa yang mengekspresikan tipe tertentu dari reseptor GABAA, potensi
postinaptik yang mendepolarisasi dapat dihasilkan oleh reseptor GABAA selama
periode di mana neuron postsinaptik menjalani tingkat tinggi input sinaptik rangsang.
Sifat mekanistik dari potensi rangsang depolarisasi ini belum ditetapkan secara jelas,
tetapi itu bukan karena perubahan ECl-. Dalam neuron piramidal dalam wilayah CA1
hippocampus, potensi depolarisasi ini mungkin merupakan salah satu dari beberapa
peristiwa sinaptik yang dapat berkontribusi pada pembentukan memori.
Reseptor GABAA adalah heteromerik di mana reseptor dapat terdiri dari setidaknya
empat jenis protein subunit, disebut α, β, γ, dan δ. Ini bersifat pentamerik karena setiap
reseptor memiliki total lima protein; oleh karena itu, semua reseptor GABAA memiliki
lebih dari satu salinan setidaknya satu jenis protein subunit. Ada beberapa subtipe dari
tiga protein subunit: setidaknya enam subtipe dari α (α1 hingga α6), tiga β, dan tiga γ.
Ada juga subtipe subunit lainnya, seperti δ, ε, dan ρ1 hingga ρ3. Meskipun, secara
teoritis, mungkin ada ribuan subtipe reseptor GABAA (berdasarkan pada komposisi
subunit yang mungkin), tampaknya ada sejumlah terbatas (mis., ≤20) yang ada secara
alami. Paling sering, reseptor mengandung dua subunit α, dua β, dan satu γ, atau satu
α, dua β, dan dua γ. Subunit yang berbeda dan subtipe yang berbeda dari masing-
masing subunit dari mana jenis reseptor tertentu terbentuk dapat mempengaruhi sifat
fisiologis reseptor (misalnya, menyalurkan waktu buka dan tingkat desensitisasi) serta
kerentanan terhadap agen farmakologis.
Reseptor GABAA diatur oleh fosforilasi beberapa residu hidroksil serin di loop dalam
sebagian besar subunit. Fosforilasi dapat dimediasi oleh PKA atau protein kinase C
(PKC). Bergantung pada jenis subunit, fosforilasi dapat memengaruhi sifat saluran
gating (mis., Waktu buka saluran dan tingkat desensitisasi reseptor), baik secara positif
maupun negatif.
Berbagai agen farmakologis dapat mempengaruhi aktivitas reseptor GABAA (Tabel
1.5-4). Setidaknya lima situs pengikatan obat yang terpisah telah diidentifikasi (Gbr.
1.5-4). Di antara mereka adalah situs benzodiazepine dan barbiturat, yang banyak
mengikat obat-obatan yang bermanfaat secara klinis. Situs-situs ini alosterik ke situs
pengikatan GABA. Obat yang mengikat mereka mempengaruhi kemampuan GABA
untuk mengaktifkan reseptor dengan mengubah afinitas antara GABA dan situs
pengikatannya (reseptor GABAA mungkin memiliki dua situs pengikatan GABA) atau
dengan mengubah waktu buka saluran dan laju desensitisasi reseptor. Karakteristik
yang tidak biasa dari situs benzodiazepine adalah bahwa obat yang mengikatnya dapat
memberikan efek modulasi positif (agonis) atau modulasi negatif (agonis terbalik) atau
tidak ada efek sama sekali. Situs pengikatan steroid mungkin memiliki fungsi fisiologis
dalam memodulasi aktivitas reseptor GABAA. Beberapa efek farmakologis dari etanol
dimediasi melalui efek pada reseptor GABAA.
Tabel 1.5-4 Beberapa Agonis Reseptor Ant-Aminobutyric Acid
(GABA), Antagonis, dan Modulator Alosterik
Reseptor GABAB
Reseptor GABAB umumnya memberikan efek penghambatan pada rangsangan saraf
dengan menghasilkan potensi hiperpolarisasi yang lebih lambat (IPSP lambat) dalam
onset dan durasi lebih lama daripada yang dimediasi oleh reseptor GABAA. Reseptor
GABAB adalah GPCR dan mengaktifkan jenis saluran K +, sehingga hyperpolarisasi
membran. Reseptor GABAB sering terletak pada terminal presinaptik, di mana mereka
berfungsi untuk menghambat pelepasan pemancar dengan mengurangi kemampuan
potensial aksi untuk mengaktifkan masuknya Ca2 +.

PERTIMBANGAN KLINIS
Pendapat umum
Disregulasi dan disfungsi sistem glutamatergik dan GABAergik terlibat dalam
patofisiologi beberapa gangguan neurologis dan psikiatrik. Keterlibatan glutamat
dalam neurotoksisitas dan neurodegenerasi telah dipelajari secara luas, dan diketahui
bahwa eksitotoksisitas terkait reseptor NMDA menghasilkan apoptosis dan nekrosis.
Dalam neurologi, disfungsi yang paling baik dipelajari adalah yang diusulkan untuk
dikaitkan dengan epilepsi dan status epileptikus, penyakit Parkinson, gangguan
kognitif dan demensia, migrain, sklerosis amyotrophic lateral, koreografi Huntington,
nyeri kronik, stroke, trauma traumatik dan cedera tulang belakang, ensefalopati, dan
gangguan neurodegeneratif lainnya. Dalam psikiatri, beberapa model telah diusulkan
dan dikembangkan untuk gangguan kecemasan dan gangguan stres pasca trauma,
gangguan depresi, gangguan bipolar, dan skizofrenia, termasuk gejala positif dan
negatif, serta gangguan psikotik lainnya, gangguan tidur, dan penyalahgunaan zat
seperti alkoholisme. Juga semakin diakui bahwa selain neuron, sel glial seperti
oligodendrosit sangat rentan terhadap eksitotoksisitas yang dimediasi oleh reseptor
glutamat. Pada dasarnya, terlalu aktifnya reseptor AMPA atau KA dapat menyebabkan
disfungsi oligodendrosit dan kematian, yang mengakibatkan demielinasi.

Pendekatan Neuroimaging Otak

Berbagai modalitas pendekatan pencitraan otak digunakan dalam penelitian klinis dan
untuk tujuan diagnostik. Satu modalitas yang pantas disebutkan dalam bab ini adalah
spektroskopi resonansi magnetik proton noninvasif yang mengukur NAA metabolit.
NAA dianggap sebagai indeks atau penanda integritas neuronal dan aksonal. Fokus
dari studi ini adalah analisis hubungan antara perubahan NAA dengan diagnosis dan
perkembangan penyakit. Meskipun perubahan spektroskopi yang dilaporkan
memerlukan karakterisasi lebih lanjut dan utilitas klinis masih belum pasti, pola umum
sudah mulai muncul. Berkurangnya kadar NAA telah secara konsisten dilaporkan di
daerah otak spesifik pasien dengan epilepsi, penyakit Alzheimer, skizofrenia, dan
gangguan stres pascatrauma (PTSD). NAA juga dianggap sebagai indikator
perkembangan saraf dan bisa memiliki aplikasi pada pasien anak untuk menentukan
tingkat disfungsi otak dan kerusakan dan sebagai alat prognostik pada periode neonatal
dan infantil awal.
Glutamat
Neurodegenerasi yang Diinduksi Iskemia dan Cedera
Peristiwa yang menyebabkan kematian sel saraf akibat stroke, trauma kepala, atau
kondisi apa pun yang melibatkan kehilangan oksigen atau pasokan glukosa ke otak
sangat kompleks. Namun, gangguan dalam regulasi glutamat adalah faktor utama.
Konsekuensi metabolik awal iskemia atau hipoksia meliputi akumulasi asam laktat dan
penurunan pH bersamaan dan penurunan molekul penyimpanan energi (fosfokreatin
dan ATP). Ini memiliki efek merusak langsung pada aktivitas pompa Na + / K +, yang
menyumbang lebih dari 50 persen penggunaan energi yang dipasok ATP di CNS. Ini
menghasilkan disipasi gradien transmembran untuk K + dan Na + dan depolarisasi
bersamaan dari membran sel. Pembuangan gradien Na + menghambat penghilangan
glutamat dari cairan ekstraseluler (yang bergantung pada sistem transpor yang kuat
dalam membran astrosit dan neuron), dan depolarisasi membran mengaktifkan saluran
Ca2 + yang peka terhadap tegangan di terminal sinaptik, sehingga mendorong
pelepasan glutamat yang berlebihan. Akibatnya, kadar glutamat yang tinggi
terakumulasi dalam sinaps, menyebabkan aktivasi reseptor NMDA dan AMPA yang
berlebihan. Karena prevalensi reseptor ini, akumulasi Ca2 + intraseluler sangat
diperburuk. Akumulasi patologis Ca2 + ini memicu kaskade kejadian yang dapat
menyebabkan disfungsi sel saraf, kerusakan, atau kematian. Gangguan neurologis di
mana kaskade patologis ini mungkin terlibat termasuk iskemia global dan fokal
(stroke), hipoglikemia, trauma kepala, cedera sumsum tulang belakang, status
epileptikus, penyalahgunaan obat, dan keracunan makanan tertentu (mis., Monosodium
glutamat dan keracunan kerang).

Gangguan Neurodegenerative Kronis

Disregulasi glutamat dan aspartat dan overaktivasi reseptor mereka dapat berkontribusi
pada hilangnya sel neuronal pada kelainan kronis seperti demensia sindrom defisiensi
imun (AIDS) yang didapat, penyakit Parkinson, penyakit neuron motorik (termasuk
amyotrophic lateral sclerosis [ALS]), penyakit Huntington, dan Penyakit Alzheimer.
Cacat spesifik jaringan pada gen transporter glial mengakibatkan gangguan
pengambilan glutamat (misalnya, mutasi pada transporter glutamat GLT1 atau EAAT-
2) telah diidentifikasi dalam beberapa kasus dalam bentuk sporadis ALS.
Konsumsi β-N-oxalylamino-L-alanine (L-BOAA), asam amino perangsang yang
terjadi secara alami pada kacang polong dari tanaman Lathyrus sativus, menginduksi
neurolathyrism, bentuk progresif penyakit motor neuron yang secara klinis mirip
dengan ALS. L-BOAA bertindak sebagai agonis pada reseptor AMPA. Pada gangguan
gangguan motorik lainnya, aktivasi abnormal jalur rangsang di dalam ganglia basal
tampaknya berperan dalam ekspresi gejala parkinsonisme pada model hewan. Pada
primata, antagonis NMDA dan non-NMDA meningkatkan kemanjuran terapi levodopa
obat dopaminergik (Levodopa).
Epilepsi
Epilepsi adalah sekelompok gangguan neurologis yang ditandai dengan kejang
berulang spontan. Kejang adalah penembakan paroksismal abnormal pada neuron
serebral secara serempak dan sering dikaitkan dengan tanda motorik dan gejala
sensorik, otonom, atau psikis. Kehilangan atau penurunan kesadaran sering terjadi.
Sindrom epilepsi didefinisikan berdasarkan kelompok tanda dan gejala yang umumnya
terjadi bersama pada pasien dengan kejang berulang. Mereka diklasifikasikan
berdasarkan jenis kejang: terkait lokalisasi, umum, tidak ditentukan, atau sindrom
khusus. Sindrom epilepsi selanjutnya dibagi dengan pertimbangan etiologi: idiopatik,
kriptogenik, atau simtomatik. Epilepsi terjadi pada 1 hingga 2 persen dari populasi di
seluruh dunia, dan pasien epilepsi merupakan bagian utama dari kunjungan kembali di
klinik neurologis. Senyawa yang memusuhi aksi glutamat pada reseptor NMDA atau
reseptor AMPA / KA umumnya efektif dalam memblokir kejang.
Meskipun banyak faktor neurobiologis dapat berkontribusi pada pembentukan kejang,
termasuk ictogenesis dan epileptogenesis, fitur utama dari sebagian besar kejang adalah
penembakan jalur saraf glutamatergik yang abnormal dan berlebihan. Oleh karena itu,
kelainan dalam regulasi glutamat dapat menjadi faktor dalam inisiasi, penyebaran, dan
pemeliharaan aktivitas kejang pada beberapa jenis epilepsi. Keterlibatan reseptor
glutamatergik dalam kejang dan epilepsi diterima secara luas berdasarkan bukti bahwa
suntikan atau aplikasi fokus agonis glutamatergik pada reseptor NMDA atau reseptor
AMPA / KA tampaknya menghasilkan kejang atau aktivitas mirip epilepsi pada banyak
model in vitro dan hewan pada epilepsi. Lebih lanjut, antagonis selektif terhadap
reseptor ini mengurangi aktivitas epilepsi atau antikonvulsan yang kuat dalam beberapa
model. Beberapa penelitian menggunakan teknik in vitro atau ex vivo dan studi pada
model hewan menunjukkan bahwa pelepasan glutamat atau aspartat meningkat selama
aktivitas kejang. Mikrodialisis in vivo yang dilakukan pada operasi epilepsi pasien
menunjukkan peningkatan konsentrasi glutamat ekstraseluler dalam hippocampi
epilepsi segera sebelum timbulnya kejang. Fokus epileptogenik di daerah kortikal,
seperti temporal atau frontal, juga melepaskan glutamat dan aspartat, terutama selama
kejang hebat atau status epileptikus. Banyak pasien dengan lobus temporal atau
epilepsi parsial kompleks ditemukan memiliki kehilangan neuron dan sklerosis,
terutama pada hipokampus mesial. Sclerosis temporal mesial adalah temuan umum
dalam spesimen bedah yang diambil dari pasien yang mengalami kejang parsial
kompleks refraktori kronis. Secara keseluruhan, epilepsi lobus temporal mesial adalah
bentuk paling umum dari epilepsi manusia. Hilangnya neuron menonjol di CA1, CA3,
dan daerah dentate hippocampus. Menariknya, neuropatologi sangat mirip dengan
temuan yang terlihat dalam model sistem aktivitas kejang yang berkepanjangan atau
pada yang diinduksi oleh aplikasi eksitotoksin.
Kindling, yang merupakan induksi bertahap dari kondisi neuronal yang hipereksitasi,
dapat terjadi dengan stimulasi subconvulsive focal berulang berulang dari
hippocampus, amygdala, atau beberapa area otak lainnya. Hasil kindling meningkatkan
kerentanan terhadap kejang dan telah dipelajari secara luas pada hewan, terutama tikus.
Ada bukti yang baik bahwa reseptor glutamatergik, terutama tipe NMDA, berperan
dalam pengembangan dan peningkatan keadaan rawan atau kejang. Antagonis reseptor
NMDA dapat mencegah fenomena kindling meskipun terdapat ekspresi pelepasan
seperti kejang pada model in vitro seperti irisan hippocampal. Berbagai antagonis
NMDA, termasuk yang bertindak sebagai penghambat saluran atau bersaing dengan
situs pengenalan glutamat atau glisin, tampaknya sangat efektif dalam menghambat
perkembangan ranting. Mereka tampaknya tidak seefektif antikonvulsan dalam kejang
yang diekspresikan sepenuhnya kecuali mereka digunakan pada dosis yang
menghasilkan efek toksik yang signifikan, seperti gangguan neurologis atau perilaku.
Sebaliknya, antagonis reseptor AMPA sangat efektif dalam menghalangi ekspresi
kejang tetapi tampaknya memiliki sedikit efek pada induksi keadaan kindle. Penelitian
lebih lanjut diperlukan untuk menentukan peran asam amino rangsang dalam kindling
dan cedera hippocampal. Banyak penelitian telah difokuskan pada reseptor ion
glutamat ionotropik.

Skizofrenia
Beberapa pengamatan menunjukkan bahwa skizofrenia dan gangguan psikotik lainnya
melibatkan kelainan (hipofungsi) penularan glutamatergik. Hipotesa ini dipacu oleh
pengetahuan bahwa phencyclidine (PCP, “angel dust”) dan ketamine, keduanya
antagonis reseptor NMDA yang tidak kompetitif, menginduksi efek seperti
skizofrenogenik. Faktanya, penyalahgunaan PCP dikaitkan dengan gejala positif dan
negatif dan gangguan kognitif.
Data klinis yang mendukung peran glutamat dalam etiologi skizofrenia jarang tetapi
menarik. Telah dilaporkan bahwa glutamat berkurang dalam cairan serebrospinal
(CSF) pasien skizofrenia relatif terhadap pasien kontrol. Hasil ini belum berhasil
direplikasi. Studi postmortem pada otak skizofrenik telah menemukan berkurangnya
konsentrasi glutamat di hipokampus dan korteks prefrontal. Berbagai penelitian telah
melaporkan peningkatan reseptor KA di prefrontal cortex, dengan penurunan
pengikatan reseptor KA dan AMPA di hippocampus dan tidak ada perubahan reseptor
NMDA. Studi lain yang berfokus pada analisis reseptor mRNA telah menemukan
penurunan NMR, AMPA, dan reseptor mRNA di daerah otak tertentu. Secara
keseluruhan, hasil mendukung hipotesis bahwa skizofrenia melibatkan penurunan
transmisi glutamatergik.
Fakta bahwa peningkatan gejala dan fungsi kognitif telah diamati pada penderita
skizofrenia yang menerima antipsikotik bersama dengan penggunaan agen yang
meningkatkan fungsi reseptor NMDA (misalnya, glisin dan D-serin) sebagai terapi
tambahan yang mendukung model transmisi hipoglutamatergik pada skizofrenia. .
Temuan ini juga menunjukkan bahwa modulator allosterik-positif dari reseptor NMDA
dapat mewakili bantuan dalam pengobatan skizofrenia. Modulator alosterik reseptor
AMPA juga bisa bermanfaat.

Nyeri Neuropatik
Aktivasi serat C aferen dengan rangsangan nosiseptif menghasilkan sensasi nyeri yang
meningkat selama kondisi patologis. Peningkatan rangsangan yang bergantung pada
aktivitas diinduksi dalam neuron tanduk punggung spinal dengan stimulasi berulang
serat C. Ini dianggap berkontribusi pada pengembangan dan pemeliharaan gejala nyeri
kronis. Antagonis NMDA, ketamin dan asam D-amino-propil-valerat (D-APV), secara
konsisten mengurangi aktivitas ini dalam neuron nosiseptif tanduk dorsal tikus, yang
menunjukkan bahwa reseptor NMDA berkontribusi pada fenomena ini. Reseptor
AMPA dan KA juga dapat berperan dalam memodulasi nyeri. Secara keseluruhan,
reseptor NMDA dan AMPA terlibat dalam induksi allodynia, dan, dalam medulla
ventromedial rostral, reseptor NMDA dan AMPA diusulkan untuk terlibat dalam
pengaruh menurun setelah hiperalgesia inflamasi. Penelitian hibridisasi in situ
mengungkapkan bahwa ekspresi gen reseptor KA GluR5 sangat menonjol pada neuron
ganglion akar dorsal. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa antagonis reseptor
KA secara signifikan mengurangi nosisepsi, dan uji coba manusia awal dengan
beberapa agen ini menunjukkan bahwa mereka menjanjikan analgesia.

Penyalahgunaan Zat
Bukti menunjukkan bahwa salah satu efek akut etanol adalah penghambatan fungsi
reseptor glutamat, khususnya reseptor NMDA dan KA. Sensitivitas reseptor NMDA
terhadap inhibisi yang diinduksi etanol dipengaruhi oleh komposisi subunit reseptor.
Penghambatan seperti itu menyebabkan transmisi sinaptik yang tertekan dan dapat
mengakibatkan defisit kognitif yang diinduksi etanol. Memang, konsentrasi etanol
yang rendah diketahui menghambat LTP di hippocampus.

GABA
Epilepsi
Seperti sistem glutamatergic, subtipe reseptor GABA dan GABA memainkan peran
sentral dalam ekspresi kejang. Secara umum, untuk otak yang matang, kehilangan atau
penghambatan GABA dapat menyebabkan peningkatan hipereksitabilitas dan ekspresi
kejang. Beberapa obat GABAergik banyak digunakan dalam pengobatan epilepsi.
Benzodiazepin dan barbiturat yang efektif secara klinis kemungkinan bertindak pada
reseptor GABAA untuk meningkatkan penghambatan. Keduanya telah terbukti efektif
dalam kontrol kejang parsial, kompleks parsial, dan kejang umum. Benzodiazepin juga
efektif dalam pengobatan akut ketidakhadiran umum, tetapi toleransi fungsional
cenderung berkembang, sehingga mengurangi kemanjurannya. Benzodiazepin juga
efektif dalam pengobatan absen atipikal dan kejang mioklonik. Benzodiazepin dan
barbiturat antikonvulsan sangat menenangkan, sehingga membatasi penggunaannya.
Bukti lain bahwa sistem GABAergik penting dalam ekspresi kejang adalah bahwa
manipulasi fungsi reseptor GABAA dapat menyebabkan, memperburuk, atau
mengurangi aktivitas kejang. Racun picrotoxin dan bicuculline memusuhi reseptor
GABAA secara tidak kompetitif dan kompetitif, masing-masing, dan dapat
menimbulkan kejang. Penisilin diberikan dalam dosis tinggi (terutama pada pasien
gagal ginjal atau intratekal) dapat menyebabkan kejang parsial atau umum. Penisilin
mengurangi aliran arus klorida yang diinduksi GABA dengan menghalangi pori
saluran ion. Reseptor GABAA memiliki banyak situs modulasi yang dapat
meningkatkan atau menurunkan aliran ion channel ion klorida secara alosterik.
Misalnya, modulator negatif yang bekerja di situs benzodiazepine (mis., Β-karbolin)
atau situs steroid (mis., Pregnenolon-sulfat) dapat menurunkan ambang kejang.
Pada otak dewasa atau dewasa, peningkatan fungsi reseptor GABAA umumnya
menghasilkan peningkatan ambang kejang. Steroid yang berasal dari kehamilan alami
dan sintetis tertentu adalah modulator positif yang sangat kuat, yang disebut steroid
neuroaktif, atau neurosteroid. Modulasi positif tidak hanya pada situs allosterik ini
menghasilkan aktivitas antikonvulsan, tetapi peningkatan ketersediaan GABA juga
tampaknya bermanfaat secara klinis. Pengurangan pembukaan GABA dengan
menghambat pengambilan GABA atau pengurangan degradasi GABA dengan
menekan GABA transaminase keduanya merupakan mekanisme yang efektif. Juga,
beberapa bukti dalam model hewan menunjukkan bahwa modulasi reseptor GABAB
mungkin memainkan peran dalam pengobatan kejang absen umum.
Kemajuan dalam genetika epilepsi telah mengidentifikasi bahwa kelainan genetik pada
subunit reseptor GABAA γ2 mungkin terlibat dalam patogenesis epilepsi umum
dengan kejang demam ditambah sindrom, serta pada epilepsi mioklonik parah pada
masa bayi. Mutasi pada subunit reseptor GABAA α1 juga terlibat dalam epilepsi
mioklonik remaja. Dalam model praklinis, ekspresi abnormal (rendah) subtipe reseptor
GABAA dikaitkan dengan epileptogenesis; ekspresi berlebih dari subunit α1
menghasilkan resistensi kejang, sedangkan ekspresi berlebih dari α2, α3, dan α5
meningkatkan sensitivitas terhadap kejang. Gangguan genetik yang ditargetkan pada
subunit also juga menghasilkan kejang spontan dan pengurangan respons steroid
neuroaktif. Dengan demikian, bukti menunjukkan bahwa beberapa kelainan genetik
dari subtipe reseptor GABAA dapat terlibat dalam epilepsi.

Anestesi
Pentobarbital, obat bius anestesi, telah menjadi obat yang populer untuk induksi
anestesi. Seperti fenobarbital, pentobarbital secara alosterik meningkatkan fungsi
reseptor GABAA, tetapi pada rentang konsentrasi yang sempit itu juga dapat secara
langsung mengaktifkan reseptor GABAA. Pentobarbital juga memiliki aktivitas dalam
memblokir reseptor glutamat dan saluran Ca2 + yang terjaga tegangannya.
Benzodiazepines midazolam (Versed) dan lorazepam (Ativan) yang poten telah
menggantikan diazepam (Valium) sebagai obat pilihan untuk induksi anestesi.
Pada 1990-an, pentobarbital digantikan oleh propofol, yang lebih mudah dititrasi dan
sangat berguna dalam pengaturan bedah saraf. Propofol, yang memiliki durasi aksi
pendek, secara alosterik meningkatkan fungsi GABAA dan secara langsung
mengaktifkan reseptor ini. Beberapa neurosteroid juga dapat secara langsung
mengaktifkan reseptor GABAA, dan telah diusulkan bahwa efek langsung ini sebagian
bertanggung jawab atas kualitas anestesi agen-agen ini.

Gangguan Kecemasan dan Gangguan Tidur

Benzodiazepin dan barbiturat memiliki sejarah panjang dalam pengobatan kecemasan
dan insomnia. Diazepam pernah menjadi obat yang paling diresepkan di Amerika
Serikat. Pendekatan penargetan gen reseptor GABA telah mengungkapkan bahwa
reseptor GABAA yang mengandung relaksan otot mediator subunit α1 dan efek sedatif
benzodiazepin, sedangkan reseptor GABAA dengan subunit α2 atau α3 memediasi
efek antikonvulsan dan efek ansiolitik. Dengan demikian, obat-obatan dengan sifat
ansiolitik lebih besar dibandingkan obat penenang-hipnotis terkait dengan modulasi
preferensial subtipe tertentu dari reseptor GABAA. Ada tingkat modulasi tambahan
yang berkaitan dengan pengikatan dan aktivasi berbagai situs pada subunit yang sama.
Contoh prototipikal adalah zolpidem, agen hipnotis yang diindikasikan untuk
pengobatan jangka pendek insomnia, yang bertindak sebagai agonis selektif untuk
reseptor otak-1 yang terletak di reseptor GABAA α1 subunit. Ini berbeda dengan
benzodiazepin, yang secara nonselektif mengikat semua subtipe reseptor.

Kelenturan
Kehilangan inhibisi spinal dan supraspinal dapat menyebabkan spastisitas atau keadaan
hiperrefleksik. Satu kelainan tertentu, sindrom orang kaku, dikaitkan dengan
peningkatan refleksivitas, kekakuan otot, kejang otot episodik, dan, kadang-kadang,
kejang, diabetes, atau keduanya. Gangguan ini sering dikaitkan dengan antibodi yang
bersirkulasi untuk glutamat decarboxylase (GAD), enzim sintesis GABA.
Benzodiazepin, terutama diazepam, dan baclofen adalah andalan dalam pengobatan
kelenturan. Namun, agen ini sering hanya cukup efektif, terutama dalam bentuk
kelenturan supraspinal.

Penyalahgunaan Zat
Etanol meningkatkan fungsi reseptor GABA, dan konsumsi etanol kronis mengubah
ekspresi reseptor GABAA. Komposisi reseptor GABAA α4β2δ telah diusulkan untuk
memainkan peran penting dalam respon etanol, dan toleransi fungsional akut terhadap
etanol tampaknya tergantung pada level un2 subunit. Benzodiazepin dan barbiturat
yang mempotensiasi aktivitas reseptor GABAA dikenal karena pengembangan
toleransi dan aktivitas adiktif potensial selama pemberian kronis. Gejala penarikan
alkohol dapat dikaitkan sebagian dengan downregulasi fungsional dari beberapa jenis
reseptor GABAA, yang menghasilkan keadaan hipereksitabilitas (disinhibisi) dari
beberapa jalur neuronal setelah etanol ditarik.

Kondisi lain
Semakin diakui bahwa kelainan subtipe reseptor GABA berperan dalam gangguan lain.
Misalnya, subunit GABAA α5 yang sebagian besar terletak di hippocampus terlibat
dalam pemrosesan kognitif, dan kelainan subunit ini mungkin terlibat dalam defisit
kognitif dan gangguan bipolar. Abnormalitas pada subunit β3 reseptor GABAA dapat
terlibat dalam kegelisahan dan gangguan depresi dan insomnia. Beberapa contoh ini
membawa ke dalam konsep konsep umum bahwa kelainan spesifik subtipe subunit
reseptor GABAA otak terlibat dalam pleiotropi gangguan sistem saraf dan manifestasi
neuropsikiatri.

Sindrom Alkohol Janin dan Efek Alkohol Janin

Etanol meningkatkan kemampuan GABA untuk mengaktifkan reseptor GABAA tetapi
memiliki efek penghambatan pada aktivitas glutamat pada reseptor NMDA dan
AMPA. Efek-efek ini berhubungan dengan dosis dan berkontribusi pada efek yang
menyenangkan dan efek etanol yang merusak mental dan motorik. Pada tingkat
beracun, etanol memiliki sedikit atau tidak ada efek merusak permanen pada otak orang
dewasa; situasi di otak yang sedang berkembang berbeda. Meskipun efek buruk
alkohol pada otak yang berkembang telah dikenal selama bertahun-tahun, kemajuan
besar dalam pemahaman dasar biokimia untuk ini baru terjadi baru-baru ini. Seperti
dibahas sebelumnya, GABA memiliki efek rangsang pada neuron yang belum matang
di otak yang berkembang, yang mempromosikan diferensiasi dan pematangan mereka.
Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa potensi farmakologis dari efek
rangsang ini oleh etanol atau modulator reseptor GABAA lainnya, seperti barbiturat
dan benzodiazepin, dapat secara berlebihan merangsang neuron yang matang dan
memaksanya ke keadaan apoptosis. Paradoksnya, penelitian terbaru juga menunjukkan
bahwa penghambatan farmakologis dari kemampuan glutamat untuk mengaktifkan
reseptor NMDA juga dapat menginduksi keadaan apoptosis pada neuron yang belum
matang. Mekanisme yang mendasari efek ini tidak jelas. Efek modulasi etanol pada
aktivitas fisiologis GABA dan glutamat dapat menjelaskan efek etanol yang sangat
merusak pada pengembangan SSP.

Glycine
Neurotransmisi glycinergic penting dalam sirkuit untuk kontrol sinaptik penghambatan
cepat lokal di sumsum tulang belakang dan daerah batang otak. Cacat genetik pada gen
subunit glisin telah diidentifikasi sebagai penyebab refleks hipersensitif dan kelenturan
pada manusia dan hewan. Sebagai contoh, bentuk utama dari hyperekplexia, kelainan
neurologis herediter yang ditandai dengan respons kejutan yang berlebihan, disebabkan
oleh mutasi pada subunit α1 dari reseptor glisin. Peluang untuk modulasi farmakoterapi
terapeutik reseptor glisin berkembang berdasarkan pada pengetahuan molekuler
reseptor. Strychnine, antagonis kuat, telah lama digunakan sebagai racun bagi hewan
pengerat dan pada manusia, di mana telah digunakan sebagai instrumen niat jahat.
Modulator positif yang relevan secara klinis dari reseptor glisin termasuk propofol
anestesi dan etanol.
1.6: Neuropeptida: Biologi, Regulasi, dan Peran dalam Gangguan
Neuropsikiatri
Larry J. Young Ph.D.
Michael J. Owens Ph.D.
Charles B. Nemeroff M.D., Ph.D.
Bagian dari "1 - Ilmu Saraf"
Selama 30 tahun terakhir, peran kompleks peptida dalam fungsi sistem saraf pusat
(SSP) telah mulai muncul. Awalnya, penemuan dan karakterisasi neuropeptida
dipimpin oleh upaya untuk memahami regulasi neuroendokrin sekresi hormon hipofisis
dan fisiologi perifer selanjutnya. Namun, segera menjadi jelas bahwa banyak
neuropeptida didistribusikan secara luas di dalam SSP, di mana mereka sekarang
diketahui memiliki serangkaian efek langsung atau neuromodulator yang luar biasa
mulai dari modulasi pelepasan neurotransmitter hingga regulasi emosi dan perilaku
kompleks. Lebih dari 100 neuropeptida yang unik dan aktif secara biologis telah
dimurnikan dari sumber biologis (Tabel 1.6-1). Jadi, neuropeptida mewakili kelas
molekul pensinyalan yang paling beragam di otak. Neuropeptida ini sering dilokalisasi
dengan neuropeptida lain atau neurotransmiter nonpeptida, menyangkal ajaran yang
secara keliru dikaitkan dengan Sir Henry Hallet Dale dari "satu neuron, satu pemancar."
Selain keragaman besar dalam neuropeptida yang didistribusikan di otak, tindakan
banyak peptida adalah dimediasi melalui beberapa subtipe reseptor, sehingga
meningkatkan kompleksitas tindakan mereka di otak. Faktanya, penemuan subtipe
peptida dan reseptor baru telah melampaui pemahaman saat ini tentang peran peptida
ini dalam fungsi SSP normal atau menyimpang, meskipun disfungsi pada tingkat apa
pun dapat menyebabkan defisit neuropsikiatri. Paruh pertama bab ini memberikan
gambaran umum biologi neuropeptida, termasuk metode untuk penelitian peptida,
biosintesis, distribusi, dan pensinyalan. Paruh kedua bab ini memberikan informasi
spesifik dan terperinci untuk kelompok neuropeptida terpilih dengan relevansi khusus
terhadap perilaku dan gangguan kejiwaan.

Tabel 1.6-1 Pemancar Neuropeptide Terpilih

Adrenocorticotropin hormone (ACTH)
Angiotensin
Peptida natriuretik atrium
Bombesin
Kalsitonin
Calcitonin gen-related peptide (CGRP)
Cholecystokinin (CCK)
Transkrip teregulasi kokain dan amfetamin (CART)
Corticotropin-releasing factor (CRF)
Dynorphin
β-Endorphin
Leu-enkephalin
Met-enkephalin
Galanin
Gastrin
Hormon pelepas gonadotropin (GnRH)
Hormon pertumbuhan
Hormon pelepas hormon pertumbuhan (GHRH; GRF)
Insulin
Motilin
Neuropeptide Y (NPY)
Neuromedin N
Neurotensin (NT)
Orexin
Orphanin FQ / Nociceptin
Oksitosin (OT)
Polipeptida pankreas
Prolaktin
Secretin
Somatostatin (SS; SRIF)
Zat K
Zat P
Thyrotropin-releasing hormone (TRH)
Urocortin
Vasoaktif intestinal polypeptide (VIP)
Vasopresin (AVP; ADH)
Neuropeptida, menurut definisi, adalah rantai dua atau lebih asam amino yang
dihubungkan oleh ikatan peptida dan berbeda dari protein lain hanya dalam panjang
rantai asam amino. Panjang neuropeptida berkisar dari dua (mis., Karnosin dan anserin)
hingga lebih dari 40 asam amino (mis., Faktor pelepas kortikotropin [CRF] dan
urokortin). Sebagian besar peptida aktif lain yang diketahui berada dalam batas ukuran
ini. Secara konvensional, peptida yang panjangnya lebih dari 90 asam amino (sekitar
10.000 berat molekul) dianggap sebagai protein. Neuropeptida yang disorot secara
terperinci dalam bab ini mencakup hormon pelepas tirotropin (TRH), CRF, oksitosin
(OT), arginin vasopresin (AVP), dan neurotensin (NT). Struktur neuropeptida ini
diilustrasikan pada Tabel 1.6-2 dan ditulis, dengan konvensi, menggunakan kode asam
amino huruf tunggal dari terminal amino (NH2-) yang dimulai di sebelah kiri ke ujung
karboksil (—COOH) di sebelah kanan. Tentu saja, ada banyak contoh neuropeptida
lain yang relevan dengan gangguan kejiwaan, dan diskusi singkat tentang beberapa
peptida tambahan yang menarik juga disajikan di akhir bab ini. Diskusi terperinci dari
semua sistem neuropeptida yang memiliki potensi relevansi dengan psikiatri berada di
luar cakupan bab ini. TRH dan CRF adalah hormon hipofisiotropik hipotalamik, yang
merangsang pelepasan hormon perangsang tiroid (TSH) dan hormon
adrenokortikotropik (ACTH) dari adenohipofisis. OT dan AVP adalah peptida
neurohypophysial yang dilepaskan langsung ke aliran darah dalam kondisi fisiologis
tertentu. Namun, semua peptida ini, termasuk NT, juga berfungsi dalam SSP sebagai
neurotransmiter, neuromodulator, atau neurohormon dengan cara yang sering kali
sangat berbeda dan independen dari efeknya pada sumbu endokrin perifer.
Neuropeptida telah terlibat sebagai mediator kimia dalam jalur subserving berbagai
proses perilaku dan fisiologis, termasuk termoregulasi, konsumsi makanan dan air,
seks, tidur, penggerak, memori, pembelajaran, respons terhadap stres dan rasa sakit,
dan emosi. Keterlibatan dalam proses perilaku tersebut telah mengarah pada gagasan
bahwa sistem saraf peptidergik dapat berkontribusi pada gejala dan perilaku yang
ditunjukkan pada penyakit kejiwaan utama seperti psikosis, gangguan suasana hati, dan
demensia.

INVESTIGASI FUNGSI NEUROPEPTIDE

Peran neuropeptida dalam fungsi dan perilaku SSP telah diperiksa menggunakan
banyak teknik eksperimental. Tingkat analisis meliputi: struktur molekul dan
biosintesis peptida dan reseptornya, lokalisasi neuroanatomik peptida dan reseptornya,
regulasi ekspresi dan pelepasan peptida, dan, akhirnya, efek perilaku peptida. Sebagian
besar informasi tentang biologi neuropeptida berasal dari penelitian pada hewan di
laboratorium; Namun, ada database yang berkembang tentang lokalisasi, aktivitas, dan
potensi relevansi psikiatris dari beberapa sistem neuropeptida pada manusia.
Sebagian besar struktur neuropeptida telah diidentifikasi berdasarkan analisis kimiawi
dari peptida aktif yang dimurnikan secara biologis, yang pada akhirnya mengarah pada
kloning dan karakterisasi gen yang menyandikannya. Karakterisasi struktur gen
peptida dan reseptornya telah memberikan wawasan tentang regulasi molekuler sistem
ini, dan lokalisasi kromosomnya berguna dalam studi genetika yang meneliti hubungan
potensial gen-gen ini dalam gangguan kejiwaan. Karakterisasi struktural
memungkinkan produksi probe imunologis dan molekuler yang berguna dalam
menentukan distribusi dan regulasi peptida di otak. Radioimmunoassay kuantitatif
pada daerah otak mikrodiseksi atau imunositokimia pada bagian otak biasanya
digunakan untuk melokalisasi distribusi peptida di dalam otak. Kedua teknik
menggunakan antibodi spesifik yang dihasilkan melawan neuropeptida untuk secara
tidak langsung mendeteksi keberadaan peptida. Immunocytochemistry memungkinkan
para peneliti untuk memvisualisasikan lokalisasi seluler yang tepat dari sel-sel
mensintesis peptida serta proyeksi mereka di seluruh otak, meskipun teknik ini
umumnya tidak kuantitatif. Dengan menggunakan probe molekuler yang homolog
dengan messenger ribonucleic acid (mRNA) yang mengkode peptida atau reseptor,
hibridisasi in situ dapat digunakan untuk melokalisasi dan mengukur ekspresi gen di
bagian otak. Ini adalah teknik yang kuat untuk memeriksa regulasi molekul sintesis
neuropeptida dengan resolusi neuroanatomi yang tepat, yang tidak mungkin dilakukan
untuk kelas neurotransmiter nonpeptida lain yang tidak diturunkan langsung dari
terjemahan mRNA, seperti dopamin, serotonin, dan norepinefrin. Selain
imunositokimia dan hibridisasi in situ, autoradiografi reseptor pada bagian otak atau
tes ikatan "mengikat dan menggiling" pada jaringan otak mikrodiseksi sering
digunakan untuk melokalisasi dan mengukur reseptor neuropeptida di daerah spesifik
otak. Autoradiografi reseptor melibatkan memungkinkan ligan radiolabeled untuk
mengikat reseptor pada irisan tipis jaringan dan kemudian mendeteksi ikatan dengan
memvisualisasikannya pada film sinar-X atau cara lain. Teknik molekuler lainnya,
seperti analisis Northern blot, uji perlindungan ribonuklease, dan reaksi berantai
polimerase, juga biasa digunakan untuk mengukur ekspresi dan regulasi neuropeptida
dan reseptor dengan mengukur mRNA yang menyandikan peptida atau reseptor.
Namun, kuantifikasi ekspresi gen neuropeptida atau imunoreaktivitas dalam sel atau
jaringan homogenat tidak memberikan informasi tentang pelepasan neuropeptida.
Mikrodialisis in vivo, di mana peptida terkonsentrasi dalam cairan ekstraseluler
dikumpulkan pada interval waktu berurutan menggunakan probe dialisis yang
ditanamkan ke daerah otak tertentu, dapat digunakan untuk mengukur pelepasan
neuropeptida dalam keadaan fisiologis atau perilaku yang ditentukan.
Secara umum, efek perilaku neuropeptida pada awalnya diselidiki oleh infus peptida
langsung ke otak. Tidak seperti banyak neurotransmiter nonpeptida, neuropeptida tidak
menembus sawar darah-otak dalam jumlah yang cukup untuk menghasilkan efek SSP.
Lebih lanjut, enzim serum dan jaringan cenderung menurunkan peptida sebelum
mencapai lokasi target. Degradasi biasanya merupakan hasil dari pembelahan urutan
asam amino spesifik yang ditargetkan oleh peptidase spesifik yang dirancang untuk
tujuan itu. Dengan demikian, infus peptida intracerebroventricular atau spesifik lokasi
biasanya diperlukan untuk menyelidiki efek perilaku. Namun, ada beberapa contoh
pengiriman neuropeptida melalui infus intranasal pada subjek manusia, yang, dalam
beberapa kasus, telah terbukti memungkinkan akses peptida ke otak.
Dalam banyak kasus, interpretasi studi infus neuropeptida rumit karena banyak bicara
silang antara neuropeptida spesifik dan beberapa reseptor heterolog. Sebagai contoh,
OT dan vasopresin berbeda hanya pada dua dari sembilan asam amino dan kedua
peptida bereaksi silang dengan kedua jenis reseptor. Dalam beberapa kasus, agonis
sintetik atau antagonis sangat selektif telah dikembangkan yang memungkinkan para
peneliti untuk memeriksa peran reseptor neuropeptida spesifik dalam regulasi perilaku
atau proses fisiologis. Selain itu, pendekatan mouse transgenik dan knock-out menjadi
lebih dan lebih umum digunakan sebagai pendekatan untuk menyelidiki fungsi
neuropeptida. Sebagai contoh, galur tikus mutan dengan mutasi nol baik dalam gen
peptida atau reseptor yang sesuai telah dikembangkan dan telah terbukti sangat berguna
untuk mengeksplorasi peran neuropeptida dalam proses perilaku.
Seperti disebutkan di atas, salah satu hambatan terbesar untuk mengeksplorasi peran
dan nilai terapi potensial neuropeptida adalah ketidakmampuan peptida atau agonis /
antagonisnya untuk menembus sawar darah-otak. Dengan demikian, efek perilaku
sebagian besar peptida pada manusia sebagian besar tidak diselidiki. Namun, dalam
beberapa kasus, molekul kecil, agonis / antagonis nonpeptida telah dikembangkan yang
dapat diberikan secara perifer dan menembus sawar darah-otak dalam jumlah yang
cukup untuk mempengaruhi aktivasi reseptor. Ini kemungkinan akan mengarah pada
pemahaman yang lebih baik tentang peran peptida ini dalam perilaku manusia normal
dan berbagai psikopatologi.
Manusia adalah subjek yang kurang ideal untuk penelitian neuropeptida karena
beberapa alasan. Pertama, meskipun sampel darah untuk menentukan konsentrasi
hormon plasma relatif mudah diperoleh, regulasi independen pelepasan peptida perifer
dan SSP, konsentrasi peptidase plasma yang tinggi, dan penghalang darah-otak
membuatnya hampir mustahil untuk menyimpulkan fisiologi peptida SSP dari plasma
konsentrasi hormon. Juga, penggunaan biopsi untuk secara langsung menilai
konsentrasi peptida jaringan tidak ideal, karena tidak berulang secara rutin, terbatas
pada struktur superfisial, dan menderita potensi morbiditas. Sebaliknya, cairan
serebrospinal (CSF) telah ditunjukkan untuk mencerminkan konsentrasi cairan
ekstraseluler zat pemancar, bersentuhan langsung dengan SSP, disaring dari sumber
serum perifer oleh penghalang darah-otak, dan dapat disampel dari waktu ke waktu.
Keterbatasan studi CSF manusia termasuk kurangnya informasi tentang sumber SSP
regional dari setiap perubahan konsentrasi peptida yang terdeteksi; penggunaan CSF
lumbar, yang agak dihapus dari sumber SSP otak depan yang lebih tinggi dan tunduk
pada kontribusi peptida sumsum tulang belakang; dan efek yang berpotensi
membingungkan dari perawatan obat sebelumnya atau episode penyakit. Studi jaringan
postmortem tentang perubahan konsentrasi neuropeptida pada penyakit psikiatrik telah
informatif dalam banyak kasus, tetapi interpretasi harus mencakup pertimbangan
keterlambatan postmortem, perawatan obat sebelumnya, dan penyakit yang ada
bersama. Sebagian besar data tentang perubahan CSF atau konsentrasi jaringan
neurotransmitter telah diperoleh dari perbandingan antara kelompok psikiatris dan
kelompok kontrol yang didiagnosis secara diagnostik. Namun, kontrol mungkin
disebut kontrol neurologis atau psikiatris, bukan sukarelawan yang sehat, dan akurasi
dan konsistensi diagnosis mungkin kurang optimal. Selain itu, etiologi diagnosis
sindrom mungkin berbeda di antara subyek dalam kelompok diagnostik yang sama.
Bahkan setelah pencocokan untuk usia, jenis kelamin, atau variabel demografis
lainnya, heterogenitas di antara populasi penelitian manusia menghasilkan variasi
individual nilai peptida absolut yang seringkali cukup luas. Perbedaan semacam itu
sangat mengurangi kekuatan perbandingan kelompok untuk mendeteksi perubahan
konsentrasi peptida. Penggunaan sampel CSF pretreatment dan posttreatment atau
sampel yang diperoleh selama keadaan penyakit aktif versus ketika pasien dalam remisi
mengatasi beberapa keterbatasan serius dalam desain penelitian. Untuk penyakit
progresif seperti skizofrenia dan penyakit Alzheimer, sampel CSF serial dapat menjadi
indikator yang berharga untuk perkembangan penyakit atau respons terhadap
pengobatan. Bahkan dengan kendala-kendala ini, kemajuan signifikan telah dibuat
dalam menggambarkan efek dari berbagai kondisi penyakit psikiatrik pada sistem
neuropeptida di SSP.

BIOSINTHESIS
Tidak seperti neurotransmiter lain, biosintesis neuropeptida melibatkan transkripsi
mRNA dari gen tertentu, terjemahan preprohormon polipeptida yang disandikan oleh
mRNA, dan kemudian pemrosesan pasca-translasional yang melibatkan pembelahan
proteolitik dari preprohormon untuk menghasilkan neuropeptida aktif. Selama 20 tahun
terakhir, struktur gen dan jalur biosintesis banyak neuropeptida telah dijelaskan.
Struktur gen neuropeptida terpilih diilustrasikan pada Gambar 1.6-1. Gen neuropeptida
umumnya terdiri dari beberapa ekson yang mengkode protein preprohormon. N-
terminus preprohormon mengandung urutan sinyal peptida (SP), yang memandu
polipeptida yang tumbuh ke membran retikulum endoplasma kasar (RER). Molekul
preprohormon tunggal sering mengandung urutan peptida multipel yang kemudian
dipisahkan oleh pembelahan proteolitik oleh enzim spesifik. Sebagai contoh,
terjemahan gen yang mengkode NT menghasilkan preprohormon, yang, pada
pembelahan enzimatik, menghasilkan NT dan neuromedin N. Gen neuropeptida
lainnya, seperti gen TRH, mengkodekan beberapa salinan dari urutan peptida atau,
seperti dalam kasus OT dan vasopresin, juga menyandikan protein lain yang penting
dalam pemrosesan dan transpor neuropeptida pasca-translasional. Lokalisasi
neuroanatomikal dan kelimpahan neuropeptida ditentukan terutama oleh ekspresi
spesifik wilayah dan regulasi gennya. Setiap gen neuropeptida diekspresikan dalam
populasi neuron yang terdefinisi dengan baik di dalam otak. Pola neuroanatomikal
yang tepat dari ekspresi gen hormon peptida ditentukan oleh sekuens asam
deoksiribonukleat (DNA) regulator yang mengelilingi gen. Ini telah ditunjukkan secara
elegan untuk gen PL. OT diekspresikan dalam subset neuron magnoseluler dalam
nukleus paraventrikular (PVN) hipotalamus. Tikus transgenik di mana gen OT tikus
telah dimasukkan ke dalam genom mereka bersama dengan daerah pengatur sekitarnya
mengekspresikan transgen OT tikus secara khusus dalam neuron magnoseluler
oksitosinergik dari hipotalamus. Konstruksi yang lebih kecil yang tidak memiliki
wilayah regulasi ini tidak menghasilkan pola ekspresi yang benar di otak. Situs
pengikatan faktor transkripsi yang terletak di promotor gen juga terlibat dalam regulasi
fisiologis ekspresi gen peptida. Analisis urutan promotor gen peptida telah memberikan
wawasan ke dalam regulasi molekuler biosintesis peptida.