Translate :

Pengaruh manitol terhadap reaktivitas tekanan serebrovaskular pada

pasien hipertensi intrakranial
Latar Belakang / Tujuan
Mannitol biasanya digunakan pada pasien dengan peningkatan tekanan intrakranial (ICP), namun
pengaruhnya terhadap reaktivitas tekanan serebrovaskular (CVPR) tidak pasti. Kami menganalisis
perubahan indeks reaktivitas tekanan (pressure reactive index / PRX) selama pengobatan manitol.

Metode
Dua puluh satu pasien yang menerima pengobatan manitol untuk peningkatan ICP direkrut secara
prospektif. Bentuk gelombang tekanan darah arteri (ABP) kontinyu dan ICP dikumpulkan secara
bersamaan selama 60 menit (10 menit pada awal dan 50 menit sejak pemberian manitol) selama 37
kejadian pengobatan manitol. Koefisien korelasi antara mean ABP dan ICP rata-rata setiap 10 menit
dan diberi label sebagai PRx. Korelasi linier dari enam titik waktu PRx di setiap peristiwa dihitung
untuk mewakili tren perubahan CVPR. Kemiringan negatif korelasi didefinisikan sebagai perbaikan
pada CVPR dengan perlakuan manitol dan sebaliknya.

Hasil
Pada awal, rata-rata ICP adalah 26,0 ± 9,1 mmHg dan nilai PRx berkorelasi secara signifikan dengan
ICP (p = 0,0044, r = 0,46). Setelah pemberian mannitol, rata-rata ICP menurun secara signifikan
menjadi 21,2 ± 11,1 mmHg (p = 0,036), dan CVPR meningkat pada 59,4% dari semua kejadian.
Analisis lebih lanjut menunjukkan bahwa tekanan perfusi serebral baseline yang rendah adalah satu-
satunya parameter hemodinamik yang bermakna terkait dengan peningkatan CVPR setelah perlakuan
manitol (p = 0,039).
Kesimpulan
Meskipun menurunkan ICP, manitol mungkin memiliki efek beragam pada CVPR pada pasien
hipertensi intrakranial. Studi kami menunjukkan bahwa infus mannitol mungkin memiliki efek
menguntungkan pada CVPR, terutama pada mereka dengan tekanan perfusi serebral rendah pada awal.

Kata kunci
Tekanan perfusi serebral
reaktivitas tekanan serebrovaskular
hipertensi intrakranial
manitol

pengantar
Tekanan intrakranial yang meningkat (ICP) telah lama dikenal sebagai komplikasi serius pada penyakit
neurokologis, termasuk cedera otak traumatis (TBI), stroke akut, infeksi sistem saraf pusat, dan
neoplasma intrakranial. Di antara banyak strategi untuk menurunkan ICP, mannitol intravena adalah
zat terlarut yang paling banyak digunakan untuk pengobatan edema otak karena peningkatan ICP.6
Efeknya dalam menurunkan ICP biasanya dimulai dalam beberapa menit setelah inisiasi pemberian
manitol dengan efek puncak pada suhu 20- 60 menit. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan efek
manitol dalam menurunkan ICP, namun mekanisme yang mendasarinya tetap menjadi masalah
perdebatan. Teori yang mungkin termasuk penurunan volume serebral akibat penggalian air dari
jaringan otak, turunnya aliran darah serebral akibat vasokonstriksi serebral akibat kenaikan tekanan
darah, dan penurunan viskositas serum. Baru-baru ini, satu penelitian menggunakan metode
mikrodialisis intraparenchyma dan menunjukkan penurunan rasio laktat-piruvat yang signifikan, yang
mengindikasikan peningkatan metabolisme intrakranial setelah pengobatan manitol pada pasien dengan
stroke hemoragik berat. Namun, menurunkan ICP melalui penggunaan manitol pada pasien dengan
peningkatan ICP tidak mengacu pada efek menguntungkan secara keseluruhan pada hasil fungsional
pada berbagai penyakit neurologis.
Reaktivitas tekanan serebrovaskular (CVPR) adalah kemampuan pembuluh serebral untuk merespons
perubahan tekanan transmural, yang mengindikasikan bahwa arteriol serebral akan menyempit sebagai
respons terhadap peningkatan perfusi serebral, dan sebaliknya. CVPR mewakili elemen kunci
autoregulasi serebral (CA) dan status CVPR telah terbukti penting dalam mempertahankan aliran darah
serebral yang tepat dan oksigenasi global. Indeks reaktivitas tekanan (pressure reactive index / PRx),
yang ditentukan sebagai koefisien korelasi bergerak antara ICP dan tekanan darah arterial (ABP), dapat
mengukur status CVPR. Pada pasien dengan TBI atau stroke berat, beberapa penelitian telah
menunjukkan bahwa nilai-nilai PRx berkorelasi dengan tingkat ICP, dan juga ditemukan sebagai
prediktor hasil yang independen. Namun, apakah menurunkan ICP melalui administrasi mannitol
memberikan beberapa perbaikan pada CVPR tidak pasti. Tujuan penelitian kami adalah untuk
mengetahui pengaruh manitol pada CVPR dengan menganalisis perubahan sekuensial PRx melalui
terapi mannitol 1 jam.

Metode
Peserta studi
Dua puluh satu pasien (usia rata-rata: 47,7 ± 21,2 tahun; laki-laki: 57,1%) menerima pemantauan ICP
dan bolus intravena pengobatan manitol karena peningkatan ICP (≥15 mmHg) pada unit perawatan
intensif stroke dan neurosurgical National Taiwan University secara prospektif. direkrut Etiologi
peserta penelitian meliputi TBI (n = 8), stroke akut (n = 10), dan tumor otak (n = 3).

Pasien dikecualikan jika mereka berusia kurang dari 18 tahun, hamil, atau menggunakan agen osmotik
lainnya seperti gliserol atau garam hipertonik. Semua pasien diberi ventilasi artifisial untuk mencegah
hipoksia dan hiperkkapnia. Penelitian ini melibatkan pengumpulan data observasional dan tidak
mengganggu pengambilan keputusan manajemen dan klinis dari intensivis. Penelitian ini disetujui oleh
Komite Etika Penelitian, National Taiwan University Hospital dan dilakukan sesuai dengan peraturan
etika manusia.

Pengelolaan ICP yang meningkat

Pendekatan pengobatan standar digunakan untuk pengelolaan ICP yang meningkat.17 Target terapeutik
disesuaikan untuk mempertahankan ICP ≤ 15 mmHg atau tekanan perfusi serebral (CPP) ≥ 60 mmHg.
Protokol standar termasuk mengangkat kepala tempat tidur pada suhu 15-30 °, memberikan sedasi
(lorazepam) atau analgesia (fentanil) jika pasien diaditasi, dan drainase cerebrospinal intermiten jika
drain ventrikel eksternal terpasang. ABP terus diukur dengan menggunakan sistem radial arteri-
coupled. ICP dipantau menggunakan probe intraparenchymal yang fleksibel (Codman Microsensors
ICP Transducer; Codman dan Shurtleff, Raynham, MA, USA; dan Licox CCI.SB; Integra
NeuroSciences, Plainsboro, NJ, USA, masing-masing) dimasukkan melalui kit baut tengkorak ganda
Licox IM2; Integra Neuro-Sciences). Untuk pasien dengan ICP ≥ 15 mmHg selama> 5 menit, bolus
intravena intermiten 20% mannitol 150 mL (sekitar 0,5 g / kg) diinfuskan selama 20 menit setiap 6-8
jam.
Pengumpulan dan analisis data
Bentuk gelombang ABP dan ICP kontinyu dikumpulkan bersamaan untuk durasi rata-rata 60 menit
(60,3 ± 5,4 menit), dimulai dari 10 menit sebelum pemberian manitol. Data tidak dikumpulkan jika
pasien menjalani perawatan rutin atau kegiatan rehabilitasi selama 1 jam pengobatan manitol. Kedua
bentuk gelombang (ABP dan ICP) ditangkap secara digital, dengan laju sampling 100 Hz,
menggunakan kartu akuisisi data (National Instruments, Austin, TX, AS) di komputer laptop di samping
tempat tidur. Artefak diidentifikasi dan dikecualikan dari analisis setelah pengumpulan data selesai.
Perangkat lunak untuk pengumpulan data ini dirancang oleh penulis, dan telah dipatenkan (Paten No. I
256572) di Taiwan.

Data dari bentuk gelombang ABP dan ICP yang terus menerus dirata-ratakan untuk setiap periode 1
menit untuk mendapatkan mean ABP dan ICP selama periode pemantauan keseluruhan. CPP dihitung
sebagai mean ABP minus ICP. Metode untuk mendapatkan PRx adalah seperti yang telah dijelaskan
sebelumnya. Singkatnya, nilai ABP dan ICP dalam domain waktu rata-rata selama periode 3 detik
offline. Dari setiap 20 nilai tersebut (yaitu periode 60 detik), koefisien korelasi momen Pearson terpisah
antara mean ABP dan ICP dihitung. Kumpulan koefisien korelasi 1 menit yang dihasilkan kemudian
dirata-ratakan setiap 10 menit, dan diberi label sebagai PRx, mewakili status CVPR selama periode 10
menit tersebut.

Menurut literatur sebelumnya, sebuah PRX positif menandakan adanya hubungan positif antara
komponen lambat ABP dan ICP, yang menunjukkan perilaku pasif pada tempat tidur vaskular, dan
volume darah serebral akan meningkat atau menurun secara pasif (ke arah yang sama) sebagai respons
terhadap perubahan pada ABP. Nilai negatif PRx mencerminkan tempat tidur vaskular reaktif aktif,
dengan gelombang ABP yang memicu gelombang berkorelasi terbalik di ICP. Karena koefisien korelasi
memiliki nilai standar (kisaran, -1 sampai +1), PRx dapat disajikan dan dianalisis sebagai variabel
dependen waktu, menanggapi beberapa kejadian dinamis seperti perubahan ICP atau kejadian hipertensi
dan hipertensi arterial

Analisis statistik
Parameter PRx dan parameter lainnya sebelum (baseline) dan setelah pemberian mannitol rata-rata
setiap 10 menit; Dengan demikian, setiap peristiwa memiliki enam titik data (PRx, ICP, ABP, dan CPP).
Untuk secara kuantitatif menganalisis tren perubahan PRx selama 1 jam pengobatan manitol di setiap
kejadian, korelasi linier dari enam titik titik PRx telah dilakukan. Kami mendefinisikan kemiringan
negatif dari analisis korelasi sebagai peningkatan CVPR setelah pemberian manitol (yang berarti tren
penurunan bertahap pada PRx) dan kemiringan positif sebagai CVPR yang memburuk (yang berarti
tren peningkatan bertahap pada PRx). Uji t berpasangan univariat digunakan untuk membandingkan
perbedaan semua parameter antara awal dan setelah pengobatan. Analisis korelasi linier digunakan
untuk membandingkan hubungan antara berbagai parameter hemodinamik dan lereng PRx. Untuk
semua analisis, p ≤ 0,05 dianggap signifikan secara statistik

Hasil
Tabel 1 mencantumkan data demografis peserta dan mean rata-rata ABP, ICP, dan PRx di setiap acara.
Rata-rata penerimaan Glasgow Coma Scale saat masuk dan tinggal di rumah sakit masing-masing
adalah 10,6 ± 3,7 hari dan 62,6 ± 45,8 hari. Tiga pasien meninggal dalam perjalanan rawat inap (14,3%).
Sebanyak 37 kejadian peningkatan ICP yang diobati dengan manitol dengan pencatatan data 1 jam
dianalisis. Jumlah kejadian yang dianalisis / pasien adalah satu dari sembilan pasien, dua dari delapan
pasien, dan tiga dari empat pasien (16 kejadian dari stroke, 14 dari TBI, dan 7 dari pasien tumor otak).
Sebelum pemberian manitol, ICP baseline rata-rata adalah 26,0 ± 9,1 mmHg; CPP, 83,5 ± 23,0 mmHg;
dan rata-rata ABP, 109,5 ± 24,2 mmHg dan PRx, 0,31 ± 0,39. Ada korelasi yang signifikan antara
baseline PRx dan ICP (p = 0,0044, r = 0,46; Gambar 1).

Diskusi
Saat ini, pengendalian ICP yang efektif tetap menjadi masalah utama dalam perawatan saraf. Meskipun
hiperventilasi, sedasi, penekanan metabolik, hipotermia, dan pembedahan memiliki peran penting
dalam pengelolaan ICP yang meningkat, osmoterapi termasuk manitol atau larutan hipertonik masih
menjadi andalan pengobatan yang dianjurkan dalam praktik klinis. Namun, masih ada beberapa kasus
di mana manitol tidak efektif dalam mengendalikan hipertensi intrakranial, dan akumulasi manitol pada
jaringan yang terluka bahkan dapat menyebabkan edema serebral yang tidak menentu. Mannitol juga
memiliki beberapa komplikasi sistemik yang tidak diinginkan, seperti gagal ginjal akut, hipotensi, atau
hipovolemia.

Dalam penelitian ini, kemampuan CVPR, yang ditunjukkan sebagai PRx pada pasien dengan ICP yang
meningkat biasanya terganggu, dan nilai PRx berkorelasi terbalik dengan tingkat ICP pada awal, yang
sesuai dengan penelitian sebelumnya. Melalui pemantauan ABP dan ICP selama 1 jam pengobatan,
penelitian kami lebih lanjut menunjukkan bahwa pemberian mannitol secara signifikan menurunkan
ICP dan akibatnya meningkatkan CPP pada kebanyakan kejadian. Namun, tanggapan CVPR terhadap
pengobatan mannitol beragam, di sekitar setengah kejadian, perbaikan terlihat pada CVPR setelah
perawatan. Selanjutnya, analisis kuantitatif PRx menunjukkan bahwa CPP baseline yang lebih tinggi
lebih cenderung mengarah pada perbaikan CVPR setelah pemberian manitol. Hasil penelitian kami
menunjukkan bahwa manitol dapat diberikan pada pasien dengan ICP yang meningkat, terutama untuk
mereka yang memiliki CPP tidak memadai. Sebaliknya, manitol mungkin tidak diberikan secara empiris
pada pasien dengan CPP yang sudah memadai atau lebih dari cukup.

Di bawah kondisi fisiologis, CA mempertahankan aliran darah serebral konstan meskipun terjadi
fluktuasi dalam kisaran CPP tertentu. Namun, kemampuan CA dapat terganggu dalam beberapa kondisi
patologis, membuat pasien rentan terhadap iskemia serebral atau cedera hyperperfusion dengan nilai
CPP rendah atau tinggi. Oleh karena itu, dalam beberapa dekade terakhir, mempertahankan CPP yang
memadai tetap menjadi landasan manajemen perawatan neurokrit, dan pedoman CPP telah disertakan
dalam algoritma perawatan untuk cedera otak traumatis dan stroke.

Setelah diperkenalkannya metode PRx, beberapa penelitian telah menunjukkan hubungan kurva U-
shape antara PRx dan CPP pada pasien dengan cedera kepala dan stroke.23,30,31 Data klinis ini sesuai
dengan konsep CA bahwa CPP yang tidak memadai dan CPP yang berlebihan keduanya terkait dengan
penurunan CVPR, secara teoritis. Berdasarkan data kami, kami juga menunjukkan bahwa penggunaan
manitol untuk mengurangi ICP pada beberapa pasien dengan CPP yang tinggi mungkin akan
menyebabkan CPP lebih tinggi lagi, dan mungkin memperburuk CVPR. Dalam situasi itu, manitol
mungkin tidak digunakan hanya dengan tujuan mengurangi kadar ICP, karena penggunaannya dapat
menyebabkan komplikasi medis tersebut di atas.

Selain itu, penelitian kami menunjukkan kelayakan pemantauan PRx secara kontinu dalam
mengevaluasi pengaruh pemberian mannitol pada CVPR, terutama dalam menentukan pasien yang
mungkin mengalami respons CVPR yang parah setelah perawatan manitol. Hal ini dapat membantu
secara khusus memilih pasien yang mungkin mendapat manfaat dari perawatan manitol tidak hanya
pada tingkat penurunan ICP namun dalam hal status CVPR. Mengkaji literatur, hanya satu artikel yang
menyebutkan perlakuan PRx dan mannitol.32 Penelitian tersebut terutama berfokus pada perubahan
oksigenasi serebral regional setelah terapi manitol dan hanya menyatakan bahwa PRx tidak berubah
setelah perawatan, yang sesuai dengan data kami, namun tidak ada yang lebih jauh. analisis data
subkelompok dan uji korelasi dilakukan, seperti yang dilakukan dalam penelitian ini.

Ada beberapa keterbatasan dalam penelitian ini. Pertama, entitas penyakit tidak seragam dan beberapa
pasien memiliki lebih dari satu kejadian sampling. Meskipun sebagian besar pasien dan acara studi yang
direkrut (keduanya> 80%) adalah TBI dan stroke dalam penelitian kami dan analisis subkelompok tidak
menunjukkan perbedaan pada awal atau tanggapan terhadap pengobatan manitol antara kedua penyakit
ini, kelompok pasien heterogen masih dapat mempengaruhi hasilnya. Oleh karena itu, penelitian kami
membatasi kurang dari tiga peristiwa rekaman di setiap peserta studi untuk mengurangi kemungkinan
efek overweighting dari satu peserta. Yang penting, hasilnya menunjukkan hal yang sama atau dengan
kecenderungan serupa jika kita memilih pengukuran pertama masing-masing pasien menjadi analisis.
Kedua, ada kemungkinan bahwa analisis korelasi linear dari titik waktu PRx yang berbeda mungkin
tidak mencerminkan keadaan fisiologis efek mannitol pada CVPR. Dalam beberapa tahun terakhir,
penerapan klinis analisis kuantitatif metode CVPR melalui PRx telah ditunjukkan dalam sejumlah
penelitian yang berfokus pada pasien TBI dan stroke. Oleh karena itu, kami percaya bahwa data
perubahan PRx selama 1 jam pengobatan manitol Bisa langsung diartikan sebagai perubahan status
CVPR. Ketiga, beberapa obat bersamaan yang mungkin mempengaruhi status CA, seperti steroid
intravena, tidak dievaluasi dalam penelitian kami. Akhirnya, jumlah kasus dalam penelitian kami kecil,
walaupun hasil analitiknya signifikan secara statistik. Studi lebih lanjut dengan ukuran sampel yang
lebih besar dan entitas penyakit spesifik diperlukan untuk memperkuat temuan kami dan bahkan
menawarkan nilai CPP yang cut-off yang tidak sesuai untuk administrasi mannitol rutin. Meskipun
demikian, penelitian kami memang membawa isu penting bahwa penilaian CVPR dapat membantu
mengidentifikasi pasien yang mendapatkan manfaat dari manitol. Ini adalah langkah maju yang baik
dari perawatan empiris ke pengobatan individual.

Kesimpulannya, hasil penelitian kami menunjukkan kemungkinan beragam efek manitol pada CVPR
pada pasien dengan peningkatan ICP. Studi kami menunjukkan bahwa manitol mungkin memiliki efek
menguntungkan pada CVPR terutama pada mereka dengan CPP rendah pada awal. Studi kami juga
menekankan kegunaan pemantauan multi-modal dalam penilaian CVPR dalam sistem perawatan saraf.
Ucapan Terima Kasih
Karya ini didukung oleh: (1) Rumah Sakit Universitas Nasional Taiwan, hibah penelitianNTUH099-
001451 dan NTUH PC851, dan (2) Academia Sinica, Taiwan, BiosignatureBM102021169