PENGEMBANGAN

OBAT II

WINDA LESTARI
1821012024
PENDAHULUAN
Mengembangkan obat baru adalah upaya
interdisipliner yang melibatkan banyak
kompetensi dari ahli biologi, ahli kimia, ilmuwan
komputer, staf medis, ahli statistik, dan pakar.

Pengembangan obat dimulai dengan identifikasi

target "druggable". Bioinformatika, studi asosiasi
genetik, dan penapisan fenotip adalah alat yang
berharga dalam penemuan target OBAT baru.
PROSES PENEMUAN OBAT
DISCOVERY
01 SENYAWA DIDUGA MEMILIKI HASIAT
OBAT

OPTIMASI
02 IDENTIFIKASI TARGET OBAT DAN
PENYAKIT.

VALIDASI TARGET
03 UJI PRAKLINIS
UJI KLINIS

04 PENEMUAN OBAT

05 OBAT DISETUJUI DAN DIPASARKAN

STUDI PRAKLINIS
Tujuan pengujian pra klinis

Studi praklinis bertujuan

memberikan informasi
tentang keamanan dan
kemanjuran kandidat obat
sebelum mengujinya pada
manusia.

Selain itu, mereka dapat

memberikan bukti untuk efek
biologis senyawa dan biasanya
mencakup studi in vitro dan in vivo.
Pengujian pra klinis
Pengujian utama yang dilakukan pada senyawa obat yang potensial
pada tahap uji preklinis

Profil
Farmakokinetik Imunotoksisitas

Profil
Farmakodinamik Karsinogenitas

Bioekuivalensi
dan Mutagenisitas
Bioavaibilitas

Toksisitas
(kronik dan
Akut)
METFORMIN
PENDAHULUAN
Diabetes mellitus adalah kelainan metabolisme
yang terjadi ketika tubuh tidak dapat memproduksi
cukup insulin atau tidak dapat menggunakan
insulin secara efektif, yang mengarah ke
hiperglikemia yang konsisten.
 METFORMIN
Insert the title of your subtitle Here

2016

Saat ini penderita diabetes

lebih dari 461 juta jiwa
diseluruh dunia.

Diperkirakan pada tahun 2045 akan

meningkat menjadi 693 juta
2045 penderita DM..

1920
Senyawa tipe dimethylbiguanide
yang dirancang untuk
mengurangi efek buruk senyawa
mirip galegin yang berasal dari
Galega officinalis di Eropa abad
pertengahan dan memiliki
aktivitas hipoglikemik pada
hewan, tetapi sangat toksik
dalam penggunaan klinis..
Sejarah Metformin
Aktivitas hipoglikemik
metformin pertama kali
diselidiki oleh Jean Sterne,
yang melakukan penelitian
klinis dan menerbitkan
hasilnya pada tahun
1957
1970
Fenformin dan buformin Metformin akhirnya
ditarik dari penggunaan disetujui oleh Food and
klinis pada 1970-an karena Drug Administration untuk
toksisitas asidosis laktatnya, T2D pada tahun 1994
meskipun kedua agen ini
menunjukkan aktivitas yang
bahkan lebih kuat daripada
metformin
2019
 MODIFIKASI STRUKTURAL
METFORMIN

Metformin hidroklorida, jenis metformin yang paling sering digunakan di klinik,

disintesis dari dicyanodiamide dan dimethylammonium chloride melalui reaksi
penambahan siano sederhana
 METFORMIN
MENGURANGI
PRODUKSI
GLUKOSA
HATI

Semakin banyak bukti dari studi klinis dan uji farmakologis dalam investigasi
berbasis sel dan hewan menunjukkan bahwa fungsi utama metformin adalah
untuk menurunkan produksi glukosa hepatik, yang sebagian besar disebabkan
oleh kemampuannya dalam menghambat glukoneogenesis melalui berbagai jalur
METFORMIN MENGURANGI PRODUKSI GLUKOSA HATI

Pengobatan metformin menyebabkan

penghambatan yang jelas dari output
glukosa dari laktat / piruvat, fruktosa,
alanin, atau glutamin; penghambatan
ini dimediasi oleh stimulasi piruvat
kinase (PK) bersama dengan
pengurangan konsentrasi ATP seluler
tanpa mengubah konsentrasi ADP
dalam hepatosit tikus terisolasi
METFORMIN MENGURANGI PRODUKSI GLUKOSA HATI

Pada tikus diabetes yang diinduksi streptozotocin,

defisiensi insulin meningkatkan glukoneogenesis
melalui peningkatan serapan dan fluks substrat
oleh piruvat karboksilasefosfoenolpiruvat
karbokskinase (PC-PEPCK); metformin
mengurangi fluks melalui PC-PEPCK, sehingga
mengurangi produksi glukosa

Selain itu, metformin mengurangi produksi

glukosa endogen sebagai akibat menekan alanin
glukoneogenesis dengan menghapuskan
peningkatan kadar fruktosa-1,6-bisphosphatase
(FBPase) pada tikus yang diberi makan lemak.
MEKANISME FARMAKOLOGIS DARI METFORMIN MELAWAN
HIPERGLIKEMIA

Metformin mengurangi Metformin meningkatkan

produksi glukosa hati sensitivitas insulin

Metformin Metformin mengatur

meningkatkan fungsi metabolisme glukosa di
sel β pankreas saluran pencernaan
PENGEMBANGAN METFORMIN SECARA PRAKLINIK
Evaluasi praklinis farmakokinetik-farmakodinamik
rasional untuk formulasi metformin CR (Control Release) oral

Metformin memiliki sifat-sifat basa kuat (pKa 11.5) dan

protonasinya pada pH fisiologis. Metformin terionisasi
memiliki kecenderungan untuk menyerap ke epitel
usus bermuatan negatif, sehingga mempengaruhi pola
penyerapan obat. Polaritas yang tinggi dari obat ini
juga menentukan eliminasi ginjalnya yang cepat tanpa
metabolisme yang signifikan. Selain itu sifat
farmakokinetik (PK) yang unik, pharma-codynamics
(PD) dari metformin adalah konsentrasi obat plasma
yang agak kompleks dan besarnya efek dan tidak
mengikuti hubungan langsung antara konsentrasi obat
plasma dan besarnya efek.
PENGEMBANGAN METFORMIN SECARA PRAKLINIK
Bahan dan metode

Semua reagen
yang digunakan
adalah pro
analisis atau
BAHAN
kelas HPLC

Phenformin METFORMIN
hidroklorida HIDROKLORIDA
dibeli dari Sigma DISEDIAAN OLEH
Israel Chemical Teva Pharmaceutical
Ltd., Rehovot, Industrues, Ltd.,
Netanya. Israel.
Israel
 Binatang percobaan
- Binatang
Tikus Sabra Jantan (berat 200-250 g), hewan u
nit pembibitan, universitas Ibrani jerusalem.
-Kondosi
Lampu standar 12 jam/siklus gelap, pemberian
makanan dikurangi pada periode pengambilan
darah.
 Binatang percobaan
- Model Eksperimen
Model Eksperimen tipe 2 yang diinduksi di
buat dengan injeksi intraperitoneal strept
omicin (50 mg/kg, dilarutakan dalam 0,0
1 M buffer natrium sitra, PH 4,0 baru disi
akan untuk menghindari penguapan).
 Binatang percobaan
- Pengukuran
Setelah injeksi dilakukan pengukuran gula
darah menggunakan Glucometer Elite m
eteran darah ( Bayer Bruxelles).
- Pemilihan Binatang percobaaan
- Tikus dengan kadar gula darah 300 mg/
dl dipilih untuk menjadi sampel.
 Operasi
• Untuk mengaktifkan pemberia langsung
ke duodenum atau usus besar, kanula (
PE-50 Intramedic Polyethylene Tubing,
Becton, Dickinson, MD) ditanamkan diba
gian yang disimpan diatas saluran pence
rnaan tikus; tempat tambahan kanula div
ena jugularis.
• Operasi dilakuakn dengan aantesi ketam
in/ Xylazine (9% ketamin dan 1 % laruta
n xylaine, ip 1.0 ml/kg berat) minimal 5 h
ari sebelum inisisasi percoban Pharmak
okinetik/Pharmakodinamik.
 Tablet CR
• Tablet metformin (CR I) disiapkan denga
n kompresi langsung dengan die 5 mm.
Setiap tablet beratnya76 mg dan menga
ndung 25% b/b methocel K100M. Formu
lasi tablet (CR II) ditambah pelapis etilse
lulosa dari tablet CR I.
• Profil disolusi invitro kedua tablet menggunaka
n alat disolusi tipe II (media 900 ml, DDW 37o
C, 100 rev. /min).
• Untuk memastikan sifat gasroeverisitas matrik
s CR tablet, dua tabblet metformin dibuat dala
m bentuk pellet menggunakan tabung intragas
trik kedalam perut tikus. Posisi ditentukan oleh
radiografi 10 jam.
 Prosedur kerja Percobaan
• Metformin diberikan pada tikus diabetes (n 55-6) mela
lui metode berikut :
1. Intarvena (iv) bolus 200 mg/kg
2. Dosis bolus oral (po) 450 mg/kg
3. Bolus intraduodenal 450 mg/kg
4. Laju infus intraduodenal yang konstan (4 jam, total d
osis 450 mg/kg)
5. Bolus intra-kolon 450 mg/kg
6. Administrasi tablet CR intragastrik I (dua
tablet, dosis total 450 mg/kg)
7. administrasi tablet CR II intragastrik (du
a tablet, dosis total 450 mg / kg);
8. administrasi bolus kendaraan (saline da
n double) air suling melalui intravena da
n intraduodenalrute, masing-masing).
 Analisis
• Analisis Farmakokinetik dan farmakodin
amik
• Data dihitung menggunakan program Wi
nNonlin (Versi 1.1, perusahaan Pharsigh
t, Mountain View, CA) melalui analisis no
nkompartemen.
• Anova Kruskal-Wallis, Tes multiple tukey
diterapkan analisis area under kurve vs
wakttu paruh (AUC), area dibawah efek
vs kurva waktu (AUEC), dan nilai efek n
adir metode pemberian metformin. Nila
P kurang dari 0,05 disebut signifikan.
HASIL IV vs PO
HASIL IV vs PO
Intra-colonic administration
CR tablets
 KESIMPULAN
• Model tikus ditemukan menjadi strategi yang efekt
if untuk evaluasi PK dan PD dari bentuk dosis CR-
gastroretentif, hasil menunjukkan bahwa perbeda
an dalam tingkat absorbsi obat ke daerah GI atas
tidak secara signifikan mempengaruhi efektivitas
metformin. Penelitian ini menekankan pentingnya
latar belakang analisis PK dan PD sebelum penge
mbangan formulasi CR.
 Thank you
Insert the title of your subtitle Here