Tersedia online di ​www.sciencedirect.

com

homepage jurnal: www.elsevier.com/locate/jval

Evaluasi Ekonomi Sacubitril / Valsartan untuk Pasien Gagal Jantung

di Belanda
Simon van der Pol, BSc​1​,​*, Fabian Degener, MSc​1​, Maarten J. Postma, PhD​1​,​2​,​3​, Pepijn Vemer, PhD​1​,​2

Institut Penelitian Farmasi Groningen, Unit Farmakoterapi, -Epidemiologi & -Ekonomi, Departemen Farmasi, Universitas
1​
​ Groningen, Groningen,
2​ 3​
Belanda; ​ Departemen Epidemiologi, Pusat Medis Universitas Groningen (UMCG), Groningen, Belanda; ​ Institute of Science dalam Penuaan Sehat dan
healthcaRE (SHARE), Pusat Medis Universitas Groningen (UMCG), Groningen, Belanda

ABSTRAK

ekitar 1% dari populasi orang dewasa Belanda menderita gagal jantung kronis
Latar Belakang: ​Pada bulan September 2014, uji coba PARADIGM-HF menunjukkan
CHF) ​[1] ​dan sekitar 20% dari total populasi akan didiagnosis dengan CHF di
kombinasi obat gagal jantung sacubitril / valsartan menjadi lebih unggul daripada enalapril
eberapa titik dalam hidup mereka ​[2]​. Total biaya gagal jantung (HF) untuk Belanda
untuk pasien dengan fraksi ejeksi berkurang. ​Tujuan: ​Untuk menentukan efektivitas biaya
tambahan dari sacubitril / valsartan dibandingkan dengan enalapril di Belanda
ada tahun 2011 adalah ​€​939.700.000, lebih 1% dari seluruh biaya perawatan
menggunakan data klinis dari uji coba PARADIGM-HF. ​Metode: ​Untuk membandingkanesehatan nasional, menggunakandedefinisibiaya dari Kesehatan Belanda dan Sosial
sacubitril / valsar tan dan enalapril dalam studi efektivitas biaya, model Markov Account ​[3].​Total biaya ini mencakup semua pengeluaran yang terkait dengan
dikembangkan menggunakan data efektivitas dari uji coba PARADIGM-HF.Sebuahesehatan, kesejahteraan, dan perawatan sosial dalam arti luas. Tidak ada intervensi
pembayar perawatan kesehatan​'s​Perspektif diaplikasikan dalam evaluasi ekonomi. Modeluratif yang benar-benar tersedia saat ini untuk pasien HF dan perawatan berfokus
yang dikembangkan digunakan untuk mengevaluasi efektivitas biaya untuk sacubitril /ada peningkatan status klinis, kapasitas fungsional, dan kualitas hidup sambil
valsartan dengan harga per diem yang berbeda. ​Hasil: ​Analisis kasus dasar menunjukkan mencegah rawat inap dan mengurangi mortalitas ​[4]​. Standar perawatan untuk pasien
bahwa sacubitril / valsartan dapat hemat biaya dengan biaya harian maksimum ​€​5,50 danang stabil secara klinis dengan bukti objektif penyakit kardiovaskular ​[4] ​(yaitu,
€​14,14 dengan mempertimbangkan ambang kesediaan untuk membayar sebesar ​€​20.000 New York Heart Association [NYHA] kelas II atau lebih tinggi ​[4]​) adalah kombinasi
dan ​€​50.000 per tahun yang ingga empat obat​-​diuretik,
disesuaikan dengan kualitas yang disesuaikan ( QALY), masing-masing. Analisis
angiotensin -Menghentikan enzim inhibitor, ​β-​blocker, dan antagonis reseptor
sensitivitas menunjukkan kekokohan model, mengidentifikasi hanya harga sacubitril /
mineralokortikoid ​[5]​.
valsartan dan kematian dalam sacubitril / valsartan kelompok sebagaisignifikan​yang​driver
dari rasio efektivitas biaya. Sacubillil / Valsartan adalah hemat biaya pada ambang Pada 2014, McMurray et al. ​[6] ​menerbitkan hasil uji klinis
kesediaan untuk membayar ​€​20.000 per QALY (​€​50.000 per QALY) di lebih dari 80% PARADIGM-HF, yang membandingkan enalapril dengan kombinasi neprilysin
replikasi dengan kepastian pada titik harga ​€​3 (​€​10). ​Kesimpulan: ​Sacubitril / valsartan inhibitor sacubitril dan angiotensin receptor blocker (ARB) valsartan (Entresto​®​,
dapat dianggap sebagai pengobatan yang hemat biaya dengan harga harian ​€​5,25. Kecuali Novartis, Basel, Swiss). Uji klinis menunjukkan​signifikan​penurunan dalam kematian
jika harga lebih rendah dari enalapril (​o​€​0,045 per hari), sacubitril / valsartan sangat tidak
(16%) dan penerimaan rumah sakit untuk CHF (21%) pada kelompok pasien yang
mungkin hemat biaya / dominan. Kata kunci: evaluasi ekonomi, gagal jantung, valsartandiobati / dengan sacubitril / valsartan dibandingkan dengan kelompok yang diobati
sacubitril. dengan enalapril ​[6].​European Medicines Agency telah memberikan prosedur
penilaian yang dipercepat ​[7] ​dan telah menyetujui obat pada akhir 2015 ​[8]​.
Hak Cipta ​© ​2017, Masyarakat Internasional untuk Farmacoeconomics dan Hasil
Meskipun daftar harga sacubitril / valsartan diketahui pada saat ini (​€​5,25
Penelitian (ISPOR). Diterbitkan oleh Elsevier Inc.
per hari) ​[9]​, rumah sakit, perusahaan asuransi kesehatan, dan Kementerian
Kesehatan Belanda dapat menegosiasikan poin harga lainnya untuk mengurangi
biaya. Karena ada evaluasi ekonomi untuk Belanda telah diterbitkan sampai saat ini,
penelitian ini bertujuan untuk

Pendahuluan

Konflik​kepentingan: MJ Postma menerima hibah dan honor dari berbagai perusahaan farmasi, termasuk perusahaan pemasaran obat yang menarik dalam artikel
ini. Penelitian ini adalah, bagaimanapun, tidak ​secara​finansial didukung dan dilakukan pada penulis​'inisiatif ​sendiri.
* ​Alamat korespondensi ke​: Simon van der Pol, Unit PharmacoEpidemiology dan PharmacoEconomics, Departemen Farmasi, Universitas Groningen, Antonius
Deusinglaan 1, Groningen 9713AV, Belanda.
E-mail: ​s.van.der.pol@student.rug.nl. ​1098-3015 $ 36,00 ​- ​lihat materi depan Copyright ​© ​2017, International Society for Pharmacoeconomics and
Outcomes Research (ISPOR). Diterbitkan oleh Elsevier Inc.
http://dx.doi.org/10.1016/j.jval.2016.10.015
NILAI DALAM KESEHATAN 20 (2017) 388 ​- ​396
menentukan efektivitas biaya sakubitril / valsartan dibandingkan dengan enalapril diLOS) setiap pasien bervariasi dalam satu bulan
berbeda poin harga, menggunakan data klinis dari PARADIGM-HF. rawat inap. Probabilitas untuk rawat inap dan kematian dari PARADIGM-HF
digunakan untuk menghitung probabilitas transisi per bulan untuk sacubitril /
valsartan dan kelompok pembanding. Setiap bulan, baik total tahun-disesuaikan
hidup-kualitas (QALYs) dan biaya dihitung.Sebuah pembayar perawatan
Metode kesehatan​'s​Perspektif diterapkan.
Model ini dibangun menggunakan Microsoft Excel​® ​2013 (​lihat
Desain Model Lampiran 1 dalam Bahan Tambahan yang ​ditemukan di ​http: //dx.doi. Org / 10.1016 /
Model j.jval.2016.10.015​).

Markov dikembangkan untuk mensimulasikan sekelompok 10.000 pasien yang

menderita CHF menggunakan siklus dengan durasi 1 bulan (​Gbr. 1​). Ada empat
status kesehatan utama dalam model:

Dalam analisis kasus dasar, efek dari sacubitril / valsartan dibandingkan enalapril
1. HF: pasien yang menerima perawatan di rumah saja; 2. Rawat inap bangsal:
terbatas padarst ​fi​periode 42-bulan, setara dengan data yang tersedia dari
pasien yang menerima perawatan di
PARADIGMA-HF ​[6].​Setelah ini, kedua kelompok pengobatan mempertahankan
bangsal rumah sakit dalam waktu satu bulan; 3. Rawat inap unit perawatanprobabilitas yang sama untuk meninggal dan dirawat di rumah sakit, dan biayanya
intensif (ICU): pasien yang menerima sama (yaitu, tidak ada keuntungan pengobatan dari satu intervensi di atas yang lain).
perawatan ICU dalam waktu satu bulan; Kami menggunakan cakrawala waktu 30 tahun. Mengingat usia kelompok di awal,
dan 4. Kematian: pasien yang meninggal. dan status sebagai pasien CHF, ini dapat dianggap sebagai cakrawala seumur hidup
seperti yang ditentukan dalam pedoman pharmacoeconomis Belanda ​[11]​. Sebagai
Semua pasien mulai dalam keadaan gagal jantung. Ketika dirawat dianalisis skenario, kami telah mengasumsikan efek pengobatan yang persisten dari
rumah sakit, 10% juga menerima perawatan ICU untuk sebagian dari mereka tinggalsacubitril / valsartan versus enalapril selama seluruh model yang dijalankan selama
[10]​. Setelah sebulan di mana mereka dirawat di rumah sakit, pasien bisa dirawat di30 tahun.
rumah sakit, bisa kembali ke keadaan gagal jantung, atau bisa mati. Lama rawat inap
VALUE IN HEALTH 20 (2017) 388 ​- ​396 ​389
Fig. 1 ​- ​Representasi skematis dari model Markov. Lingkaran mewakili empat keadaan model, dan panah menunjukkan semua kemungkinan
transisi antara negara selama setiap siklus bulanan. ICU, unit perawatan intensif.
Waktu Horizon
Parameter ​Masukan
obat-obatan tambahan disajikan pada ​Tabel​3.Semua biaya ini
Probabilitas transisiprobabilitas ​Baikrawat inap dan tingkat kematian kardiovaskular
termasuk pajak dan tidak termasuk biaya pengeluaran (​€​6 per 3 bulan); biaya ini sudah termasuk secara terpisah dalam model.
diambil dari PARADIGM-HF, dengan probabilitas rawat inap menjadi tergantung waktu ​[6​,​12]​. Karena data yang mendasari
biaya Rumah Sakit ​dari kurva Kaplan-Meier tidak disajikan di pub-
Rumah sakit LOS selama PARADIGM-HF telah dilaporkan oleh likasi, parameter yang diperlukan diperoleh dengan menggunakan soft-
Packer et al. ​[12].​Rata-rata ICU LOS untuk CHF di alat ware Belanda DigitizeIt (Braunschweig, Jerman) ​[13] ​dan diplot
telah dideskripsikan dalam sebuah studi oleh Van Vliet et al. ​[18].​LOS, seperti menggunakan Microsoft Excel 2013. Fungsi linier ditemukan untuk
digunakan dalam model, ditunjukkan pada ​Lampiran 2 dalamtambahan ​Tingkat kematian kardiovaskulardan fungsi logaritmik untuk
Bahan yang ​ditemukan di ​http://dx.doi.org/ 10.1016 / j.jval.2016.10.015​. rawat inap. Data rehospitalization 30-hari juga
Perhatikan bahwa LOS di model negara ICU adalah sama untuk diambil dari PARADIGMA-HF,​spesifisitas​Cally mengenai data untuk
kelompok enalapril dan sacubitril / valsartan kelompok dan bahwa Eropa Barat ini (hanya dilaporkan dikombinasikan dengan ​"​lainnya​"​) ​[14]​.
pasien sebenarnya dirawat di bangsal normal untuk sebagian besar Sayangnya, data kematian rumah sakit 30 hari dari PARADIGM-
tinggal. Biaya rumah sakit dihitung menggunakan HF tertimbang yang tidak tersedia untuk umum. Sebagai gantinya, data digunakan dariCorrao
rata-ratauntuk kedua biaya akademik dan rumah sakit umum, dkk. ​[15].​Untungnya, data ini sangat baru dan termasuk usia-
yang ​€​502,54 per hari untuk bangsal perawatan dan ​€​2400,53 per perbedaan tergantung untuk secara optimal menyelaraskan informasi ini dengan
hari untuk ICU (termasuk koreksi untuk​terbang​ke 2015), seperti kami model. Probabilitas transisi terkait dengan kematian karena
dijelaskan dalam manual Belanda untuk penelitian biaya ​[19​,​20]​. untuk penyebab selain CHF juga tergantung pada usia dan diambil dari statistik Belanda
[16]​. Probabilitas transisi bulanan individu yang dihasilkan disajikan pada ​Tabel 1​. Data-data ini tidak memiliki distribusi yang terkait dalam model, karena
ini tidak tersedia. Namun demikian, semua penyebab kematian, kematian di rumah sakit, dan rawat inap didasarkan pada jumlah yang besar dan
ketidakpastian yang melekat mungkin kecil. Namun, variabel-variabel ini bervariasi berdasarkan usia dan rawat inap awal bervariasi dengan perkembangan
waktu dalam model (waktu setelah memulai perawatan).
Rasio bahaya dari PARADIGM-HF ​[6​,​12] ​dikalikan biaya
perawatan Lansia dan dokter umumbiaya U ​ ntuk memperkirakanperawatan lansia dan dokter umum, Situs web biaya penyakit Belanda digunakan ​[3]​.
Biaya ini dikonversi menjadi biaya per pasien dengan menghitung jumlah total pasien gagal jantung di Belanda, menggunakan prevalensi yang dijelaskan
dalam Studi Rotterdam ​[21] ​dan tabel usia yang disediakan oleh Statistik Belanda ​[22]​. Data ini adalah kategori tergantung usia .
oleh berbagai probabilitas (penerimaan dan kematian di rumah sakit / ICU) untuk menghitung parameter untuk sacubitril / valsartan. Biaya
medis yang tidak terkait dalam tahun-tahundiperoleh n​ ilai yangdisajikan pada ​Tabel 2​.
Biaya medis yang tidak terkait dalam tahun-kehidupan diperoleh dari semua penyakit kecuali HF dimasukkan dalam model Markov ​[23]​. Baik biaya
Biaya
tahun terakhir kehidupan dan semua tahun lainnya diperhitungkan. Karena beberapa keterbatasan praktis dari model Markov, b ​ iayaObat
biayapada tahun terakhir kehidupan ditambahkan ketika seseorang meninggal dan Perbedaan biaya antara sacubitril / valsartan dan enalapril adalah
biaya perawatan kesehatan sebelumnya dikurangi dari yang satu ini. pembeda utama antara kedua perawatan.
jumlah. Biaya ini tidak termasuk dalam kasus dasar, tetapi dalam Meskipun harga daftar sacubitril / valsartan dikenal di
sebuah​spesifik​skenario yang ditargetkan. Belanda pada saat ini (​€​5,25 per hari), pihak-pihak seperti Departemen Kesehatan, rumah sakit, dan perusahaan
asuransi kesehatan masih dapat menegosiasikan harga yang lebih rendah. Untuk alasan ini, beberapaharian
Hasil Kesehatan
titik hargadari sacubitril / valsartan (​€​0,045, ​€​1, ​€​3, dan ​€​10) adalah
Utilitas yang d​ ipertimbangkan dalam analisis selain ​€​5,25 sebagai kasus dasar.
Karena utilitas yang tidak tersedia dari PARADIGMA-HF, yang Untuk enalapril, titik harga terendah seperti yang ditemukan di Belanda
yang diterbitkan sebelumnya EuroQol ​lima​dimensi basis data kuesioner dari biaya obat yang digunakan dalam model, yang merupakan
data dari Kegagalan sistolik Jantung Pengobatan dengan ​I​f €​ ​ 16,42 untuk paket dosis 20 mg (730 tablet, diminum dua kali sehari
Inhibitor Ivabradine Trial digunakan ​[24]​. Kedua uji coba termasuk selama satu tahun) atau ​€​0,045 per hari ​[9]​. Obat tambahan membebani
pasien dengan fraksi ejeksi 35% atau kurang. Utilitas ini termasuk hidroklorotiazid, digoksin, metoprolol, dan-
nilainilai yang dibedakan antara kelas NYHA. PARADIGM-HF, spironolactone, yang semuanya digunakan oleh subset dari
bagaimanapun, tidak mempublikasikan hasil yang dibedakan oleh kelas NYHA. populasi seperti yang dijelaskan dalam PARADIGM-HF ​[6]​.
The​spesifik​biaya
Oleh karena itu, menggunakan distribusi NYHA kelas sebagai bobot,
Tabel1 ​- ​probabilitas Transisi digunakan dalam model Markov.
Sumber Transisi Kemungkinan Ketergantungan
Kematian (semua penyebab, kecuali kardiovaskular) 0,00086 Usia​* ​[16] ​Kematian (kardiovaskular) 0,0089 ​- ​[6] ​Kematian (di rumah sakit) 0,037 Usia​* ​[15] ​Kematian
(di ICU) 0,11 ​- ​[17] ​Rawat Inap 0,0119 Waktu​† ​[12] ​Rawat inap dalam 30 hari 0,199 (enalapril) ​- ​[14]
0,088 (sacubitril / valsartan)

ICU, unit perawatan intensif. * Probabilitas yang ditampilkan adalah pada usia 65 tahun. ​† ​Probabilitas ditampilkan dalam ​pertama​bulan.
NILAI DALAM KESEHATAN 20 (2017) 388 ​- ​396 ​ 390
Tabel 2 ​- ​Efek (rasio risiko) dari sacubitril / valsartan dibandingkan dengan enalapril.
Target efek Rasio risiko (sakubitril / valsartan dibandingkan dengan enalapril) (95% CI) Sumber Distribusi
Rawat Inap 0,77 (0,67​-​0,89) Lognormal ​[12] ​Penerimaan ICU 0,82 (0,72​-​0,94) Lognormal ​[12] ​Kematian 0,84 (0,76​-​0,93) lognormal ​[6]
CI,​kepercayaan​diri selang; ICU, unit perawatan intensif.
Tabel 3 ​- ​Biaya pengobatan untuk obat-obatan yang dimasukkan dalam model dan penggunaan di antara dua kelompok perlakuan.
Biaya Obat per tahun
(​€​) ​[9]
Digunakan oleh% populasi untuk kelompok enalapril ​[6]
Digunakan oleh% populasi untuk kelompok sakubitril / valsartan ​[6]
Hydrochlorothiazide (25
mg)
4.90 80.1 80.3
Digoxin (0,125 mg) 11.68 31.2 29.2 Metoprolol (25 mg,
pelepasan terkontrol)
10.06 92.9 93.1
Spironolakton (25 mg) 12.12 57 54.2
nilai rata-rata skor utilitas dihitung ​[24​-​26]​. Skor utilitas ini dihitung menggunakan norma populasi dari Britania Raya ​[26​,​27]​. Rata-rata tertimbang
(menggunakan data dari PARADIGM-HF) dihitung untuk pasien rawat inap dan tidak dirawat di rumah sakit dan disajikan pada ​Tabel 4​. Utilitas ini
digunakan untuk menghitung bulan-bulan yang disesuaikan dengan kualitas, yang diubah menjadi QALY.
Untuk memperhitungkan ketidakpastian seputar utilitas, distribusi segitiga diterapkan pada data ini untuk analisis sensitivitas probabilitas. Estimasi titik
digunakan sebagai mode, 80% sebagai batas bawah dan 120% sebagai batas atas.
Diskonto ​Semua biaya didiskon sebesar 4% per tahun dan hasil kesehatan didiskon sebesar 1,5% per tahun menurut pedoman ekonomi makro Belanda
[19]​. Analisis sensitivitas dilakukan dengan menggunakan tingkat diskonto yang sama pada 4% setahun dan dimasukkan sebagai skenario tambahan.
Kesediaan Membayar
Efektivitas biaya dinilai dengan menggunakan rasio efektivitas biaya tambahan (ICER), dinyatakan sebagai perbedaan dalam biaya perawatan kesehatan
dibagi dengan perbedaan dalam QALYs. Meskipun tidak ada ambang batas efektivitas biaya secara eksplisit di Belanda, ambang batas ​€​20.000 hingga
€​50.000 per QALY sebelumnya telah dilaporkan sebagai nilai referensi dan karenanya dianggap sebagai
Tabel 4 ​- ​Skor utilitas tahunan untuk pasien HF, rata-rata tertimbang untuk semua kelas NYHA.
Status model Skor utilitas ​[26]
(batas bawah​-​batas atas)
Distribusi
Tabel5 ​- ​Hasil kasus dasar.
Variabel Enalapril Sacubitril /
valsartan
Tidak ada rawat inap 0,72 (0,576​-​0,864) Rawat Inap Segitiga
(baik ICU dan non-ICU)
Selisih
Biaya(​€​) 12,358.01 17,918.22 5,560.21 0,64 (0,512​-​0,768)Segitiga
Kehidupan-6,87 7,28 0,40

tahun QALYs
​ 4,93 0,29 Tidak ada
ICER ​€​19,113
HF, gagal jantung; ICU, unit perawatan intensif; NYHA, New York Heart
ICER, rasio efektivitas biaya tambahan; QALY, Asosiasi yang disesuaikan dengan kualitas.
tahun hidup.
VALUE IN HEALTH 20 (2017) 388 ​- ​396 ​391
masuk akal ​[28]​. Oleh karena itu, ambang batas ​€​20.000 dan ​€​50.000 per QALY digunakan sebagai batas kemauan membayar yang lebih rendah (WTP)
dalam artikel ini.
Analisis Sensitivitas
Untuk menyelidiki efek ketidakpastian dalam model, analisis sensitivitas univariat dilakukan dengan mengubah nilai menjadi interval 80% hingga 120%
dari nilai primernya. Interval ini digunakan karena tidak adacon95%​fi​interval denceyang tersedia untuk semua parameter. Selanjutnya, efek individu pada
ICER direkam dan ditampilkan sebagai diagram Tornado.
Selain itu, analisis sensitivitas probabilistik dilakukan untuk menyelidiki ketidakpastian di sekitar semua nilai parameter secara bersamaan. Ini dilakukan
dengan menghitung hasil menggunakan sampel acak dari distribusi berbagai parameter input dalam 1000 ulangan. Hasil-hasil ini ditunjukkan pada bidang
keefektifan biaya (CE) dan diubah menjadi kurva akseptabilitas efektivitas biaya (CEAC).
Hasil
Biaya Sacubitril / Valsartan
Harga daftar ​€​5,25 per hari menghasilkan ICER dari ​€​19,133 per QALY (lihat ​Tabel 5 ​untuk hasil terperinci). Mengingat ​€​20.000 dan ​€​50.000 per QALY
sebagai ambang WTP yang masuk akal, sacubitril / valsartan masing-masing dapat dihargai hingga ​€​5,50 dan ​€​14,14 per hari.
Gambar 2 ​- ​Diagram tornado yang menunjukkan analisis sensitivitas univariat dari simulasi model Markov. Kisaran yang diukur
untuk berbagai parameter adalah 80%​-​120%. hos, rumah sakit; ICU, unit perawatan intensif; LOS, lama tinggal.
Analisis Sensitivitas Univariat
Hasil analisis sensitivitas univariat ditunjukkan dalam diagram Tornado pada ​Gambar 2​. Parameter yang dipesan dengan yang paling​berpengaruh​sopir
efektivitas biaya di bagian atas untuk driver paling tidak penting dari hasil di bagian bawah. Pengaruh sacubitril / valsartan pada kematian memiliki paling
dalam​memengaruhi​pada ICER tersebut. Model kurang menanggapi perubahan dalam nilai-nilai lain, termasuk utilitas non-rumah sakit dan perubahan
kecil dalam harga sakubitril / valsartan.
Tabel 6 ​- ​Biaya harian maksimum sacubitril / valsar tan untuk skenario yang berbeda.
Biaya harian maksimum (​€​)
SkenarioWTP
Ambang ​€​20.000 / QALY
Ambang WTP ​€​50.000 / QALY
Kasus dasar 5.50 14.14 Efek ekstrapolasi hingga 30 y 6.04 15.50 Termasuk biaya medis yang tidak terkait dalam kehidupan-tahun naik
4.05 12.69
Diterapkan diskon yang sama
untuk biaya dan efek (4% setiap tahun)
4,57 11,81
QALY, tahun-disesuaikan kualitas hidup; WTP, kesediaan untuk membayar.
NILAI DALAM KESEHATAN 20 (2017) 388 ​- ​396 ​392
Analisis Skenario Analisis
skenario yang berbeda dibandingkan dengan kasus dasar. ​Tabel 6 ​menyajikan perbandingan biaya harian maksimum sacubitril / valsartan di kedua ambang
WTP ​€​20.000 dan ​€​50.000 per QALY.
CE Plane dan CEAC
Pesawat CE pada ​Gambar 3 ​menampilkan distribusi hasil kasus dasar dari analisis sensitivitas probabilistik untuk berbagai titik harga kemungkinan
sacubitril / valsartan. Pada ​Gambar 4​, CEACs sacubitril / valsartan ditampilkan untuk titik harga yang berbeda. Probabilitas sacubitril / valsartan menjadi
hemat biaya pada ​€​5,25 per hari adalah lebih dari 95% pada ambang WTP ​€​50.000 per QALY dan lebih dari 75% pada ​€​20.000 per QALY. Pada titik
harga ​€​1, probabilitas sacubitril / valsartan menjadi hemat biaya hampir 90% pada ambang kemauan membayar ​€​20.000 per QALY. Mempertimbangkan
ambang WTP ​€​50.000 per QALY, probabilitas menjadi hemat biaya pada titik harga ​€​10 adalah 90%.
Diskusi
Hasil kasus dasar dari model Markov menunjukkan bahwa sacubitril / valsartan, mengabaikan ketidakpastian parameter, dapat dianggap hemat biaya pada
€​5,50 per hari (pada ambang WTP ​€​20.000 per QALY) atau ​€​14,14 per hari (pada Ambang WTP sebesar ​€​50.000 per QALY). Dalam model ini,
perawatan sacubitril / valsartan tidak akan menghemat biaya kecuali jika harganya sama dengan enalapril yang tidak dipatenkan.
Pada bidang CE (​Gbr. 3​), distribusi analisis Monte-Carlo ditampilkan untuk titik harga yang berbeda. Ini menunjukkan
 akubril / valsartan yang lebih rendah ini; bahkan jika sacubitril / valsar-tan dihargai
ada tingkat yang sama dengan enalapril, kemungkinannya penghematan biaya hanya
3%. Hal ini sangat berubah pada titik harga yang lebih tinggi di mana harga
acubitril / valsartan menjadi pendorong utama dari hasil efektivitas biaya. CEAC
Gambar 4​) menunjukkan bahwa probabilitas efektivitas biaya dari titik harga ​€​5,25
ebih dari 95% pada ambang WTP ​€​50.000 per QALY. Ketika ambang WTP dari
20.000 per QALY dipertimbangkan, poin harga yang dihitung dari ​€​0,045 dan ​€​1
emungkinan akan hemat biaya dengan kepastian 90%.
Analisis sensitivitas univariat (​Gbr. 2​) menunjukkan bahwa
etidakpastian di sekitar risiko relatif kematian untuk kelompok sakubitril / valsartan
memiliki dampak tertinggi pada ICER: menghindari kematian dalam kelompok
erawatan sakubitril / valsartan menyebabkan QALY jauh lebih banyak dibandingkan
engan kelompok perawatan enalapril. Pendorong penting lain dari hasil model
dalah utilitas pasien yang tidak dirawat di rumah sakit karenatambahan yang
QALYsdiperoleh, karena pasien yang menggunakan sacubitril / valsartan cenderung
hidup lebih lama. Selain itu, perubahan kecil dalam harga sakubitril / valsartan, dalam
hal ini mulai dari ​€​4,20 hingga ​€​6,30, tampaknya berdampak juga, meskipun pada
tingkat yang lebih rendah.
Skenario di mana efek dari PARADIGM-HF diekstrapolasi hingga 30
tahun menghasilkan biaya per hari maksimum yang lebih tinggi dari sacubitril /
valsartan untuk kedua ambang batas. Hal ini terutama disebabkan oleh peningkatan
efek jangka panjang, yang didiskon kurang dari penurunan biaya jangka panjang.
Dalam skenario yang memasukkan biaya medis yang tidak terkait dalam
tahun-kehidupan yang diperoleh, batas atas biaya sacubitril / valsartan masing-masing
adalah ​€​4,05 dan ​€​12,69 per hari untuk ​€​20.000 per QALY dan ​€​50.000 per QALY
WTP ambang batas. Ini lebih rendah dibandingkan dengan kasus dasar, yang
terutama disebabkan oleh biaya tambahan yang ditambahkan dalam tahun-kehidupan
tambahan yang diperoleh dalam kasus sacubitril / valsar tan dan peningkatan biaya
akhir usia pakai pada usia yang lebih kemudian. Meskipun masuknya biaya medis
yang tidak terkait dalam hidup-tahun yang diperoleh pada dasarnya adalah hukuman
untuk bene​fi​hasilcial (hidup-tahun

kontribusi yang relatif kecil terhadap keseluruhan biaya perawatan dengan harga
NILAI DALAM KESEHATAN 20 (2017) ​ ​388-396 ​393
Gambar 3 ​-. ​Pesawat Efektivitas biaya menampilkan hasil Simulasi Monte-Carlo (
 agaimana- pernah, berspekulasi bahwa​manfaat​efekresmi dari sacubitril / valsartan
ntuk kelompok-kelompok ini akan kurang diucapkan, karena HF-PEF biasanya
urang parah daripada HF-REF, sehingga harga harian maksimum lebih rendah
aripada di hasil kami .
Data yang berasal dari kurva Kaplan-Meier dari PARADIGM-HF
igunakan untuk menghitung rawat inap dan tingkat kematian kardiovaskular dalam
model. Data uji coba, bagaimanapun, berhenti setelah 42 bulan ​[6​,​12]​. Hasilnya perlu
erus diperbarui dengan ketersediaan lebih banyak uji coba dan data tindak lanjut
ang lebih lama. Karenanya, penetapan harga obat yang tepat perlu dievaluasi
embali secara terus menerus. Validasi model Markov dilaporkan dalam ​Lampiran 3
alam Bahan Tambahan ​ditemukan di http://dx.doi.org/10.1016/j.jval.2016.10.015,
menggunakan ​fi​diisi-in versi alat penilaian validasi model AdViSHE ( Penilaian
Status Validasi model keputusan Ekonomi Kesehatan) ​[31]​. Bagian dari proses
validasi model adalah validasi silang dengan studi lain yang dipublikasikan. Analisis
CE yang dibuat oleh Novartis untuk pasar Belanda melaporkan ICER ​€​18,580 per
QALY, yang lebih rendah dari, tetapi mendekati, ICER ​€​19,113 per QALY yang
kami temukan. Perbedaan utama di sini adalah bahwa efek sacubitril / valsartan
diekstrapolasi hingga 30 tahun (horizon waktu). Mereka juga mengasumsikan biaya
sakubitril / valsartan harian yang lebih rendah (​€​4,83) dan biaya harian yang lebih
tinggi untuk enalapril (​€​0,14) ​[32]​. King et al. ​[33] ​menerbitkan analisis CE untuk
pasar Amerika menggunakan harga harian sacubitril / valsartan sebesar $ 12,66,
menghasilkan ICER sebesar $ 50.959 per QALY. Jika harga harian ​€​12,66 diterapkan
pada model kami, itu menghasilkan ICER dari ​€​44.853 per QALY. Mereka juga
menggunakan model Markov, perbedaan utama adalah panjang siklus (3 bulan) dan
diferensiasi kelas NYHA yang berbeda ​[33]​.
didapat), ini adalah biaya yang harus diperhitungkan menurut pedoman Belanda baru
Dampak pada anggaran perawatan kesehatan nasional dengan sacubitril /
[11]​. Hasil ini menunjukkan bahwa untuk mencapai probabilitas tinggi efektivitas
valsartan bukan enalapril untuk pasien HF-REF juga diselidiki. Jika 50% dari
biaya, sacubitril / valsartan perlu diberi harga lebih rendah daripada yang disarankan
140.000 pasien gagal jantung di Belanda ​[34] ​akan memulai pengobatan sacubitril /
oleh kasus dasar. Analisis sensitivitas yang discounting sama diterapkan
valsartan, akan ada peningkatan ​€​5,21 sehari, dengan asumsi mereka sudah
menunjukkan bahwa biaya harian maksimum sacubitril / valsartan pada kedua WTP
menggunakan enalapril. Ini akan berjumlah ​€​385.140 per hari, atau ​€​132.987.750 per
ambang batas​manfaat​dari discounting diferensial. Terutama ketika ​€​ambang50.000
tahun, yang merupakan 15% dari semua biaya HF atau 0,16% dari semua biaya
per QALY WTP dipertimbangkan, biaya per-diem maksimum lebih rendah (turun ke
perawatan kesehatan di Belanda ​[3]​.
€​11,81 dari ​€​14,14 dalam kasus dasar). Efek jangka panjang dari sacubitril / valsartan
tampaknya memainkan peran penting dalam efektivitas biaya. Saat ini, sacubitril / valsartan hanya tersedia untuk pasien HF-REF yang
sudah menggunakan inhibitor enzim pengubah angiotensin atau ARB ​[9]​. Meskipun
Uji coba PARADIGM-HF terbatas pada pasien dengan fraksi ejeksi
ini adalah solusi yang baik untuk menjaga biaya rendah dalam jangka pendek, bagi
berkurang (HF-REF) dan dengan demikian, data dari uji coba ini (misalnya, tingkat
kesehatanmanfaatuntuk semua pasien HF-REF dapat dicapai ketika pasien diresepkan
kematian, tingkat rawat inap, dan efek sacubitril / valsar) hanya berlaku untuk
sacubitril / valsartan segera; biaya sakubitril / valsartan yang lebih rendah akan
kelompok ini. ​[6]​. Sumber data lain yang digunakan untuk membuat model Markov
memungkinkan hal ini dengan dampak yang lebih kecil pada anggaran kesehatan.
dalam penelitian ini adalah untuk populasi pasien CHF umum. Data biaya didasarkan
Selain itu, percobaan baru yang meliputi, misalnya, pasien HF-PEF mungkin
pada rata-rata untuk semua pasien gagal jantung di Belanda ​[3]​. Meskipun akan lebih
memungkinkan sacubitril / valsartan untuk diresepkan untuk kelompok pasien ini
baik untuk membuat evaluasi ekonomi untuk seluruh kelompok pasien CHF, model
[29​,​30]​.
ini hanya dapat digunakan untuk pasien dengan HF-REF. Pada saat penulisan, fraksi
ejeksi yang sama dengan atau kurang dari 35% merupakan persyaratan di Belanda Model ini disesuaikan dengan situasi Belanda sebanyak mungkin, yang
untuk mendapatkan sacubitril / valsartan yang diganti oleh asuransi kesehatan ​[9]​.mencakup semua data biaya. Tidak semua​negara-spesifik​Data itu, bagaimanapun,
Saat ini, kelompok lain sedang diteliti dengan fokus pada pasien dengan fraksi ejeksitersedia, seperti hasil dari PARADIGM-HF ​[35].​Namun demikian, pedoman dokter
yang diawetkan (HF-PEF) ​[29​,​30]​. Hasil uji coba PARAMOUNT fase 2, yangumum di Belanda mirip dengan yang ada di seluruh Eropa dan Amerika Serikat, yang
membandingkan sacubitril / valsartan dengan valsartan, cukup menjanjikan ​[30]​; kita,membuat pengobatan CHF kompatibel dan hasilnya berlaku untuk Belanda ​[4​,​5​,​36]​.
NILAIDALAM KESEHATAN 20 (2017) 388 ​- ​396 ​394
Gambar 4 ​-. ​Efektivitas biaya kurva akseptabilitas menunjukkan kesediaan maksimum untuk membayar (atau rasio threshold) dan
probabilitas yang sesuai dari efektivitas biaya untuk kedua enalapril dan sacubitril / valsartan.
LOS dari PARADIGM-HF digunakan untuk analisis agar dapat membedakan antara
kedua kelompok pengobatan. LOS rata-rata di Belanda dekat dengan hasil
PARADIGM-HF dan juga dalam rentang yang digunakan untuk analisis sensitivitas Conclusions
[6​,​37]​.
Data yang dikumpulkan selama percobaan seringkali tidak sebanding dengan With a WTP threshold of ​€​20,000 per QALY the base-case results show that
skenario kehidupan nyata. Selama percobaan PARADIGM-HF ada fase run-in padaacubitril/valsartan is cost-effective at a maximum cost of ​€​5.50 per day. The CEAC
awal percobaan untuk memastikan bahwa pasien dapat mentoleransi enalapril danhows a 90% certainty that sacubitril/valsartan is cost-effective when priced at ​€​1 per
sacubitril / valsartan. Efek samping enalapril yang terkenal adalah batuk dan pasienay. When the WTP threshold of ​€​50,000 per QALY is considered, the base-case
yang mengalami efek samping ini dikeluarkan dari percobaan, walaupun merekaesults demonstrate its cost-effectiveness up to a price of ​€​14.14 per day, or ​€​5.25
masih memerlukan perawatan dalam praktek sehari-hari. Secara keseluruhan, 12% with more than 95% certainty.
dari pasien dikeluarkan dari percobaan karena mengembangkan berbagai efek The Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards ​[39]
samping ​[6]​. Namun demikian, lebih banyak pasien harus meninggalkan persidanganhecklist has been included as ​Appendix 4 in Supplemental Materials ​found at
karena efek samping yang disebabkan oleh enalapril daripada oleh sacubitril /ttp://dx.doi.org/10.1016/j.jval. 2016.10.015​.
valsartan ​[6]​. Kerugian produktivitas tidak diperhitungkan untuk simulasi ini. Oleh
karena itu, penelitian ini adalah dari pembayar perawatan kesehatan​'s​perspektif dan
bukan dari perspektif sosial seperti direkomendasikan oleh pemerintah Belanda. Acknowledgment
Namun demikian, karena sebagian besar pasien kemungkinan akan pensiun ketika HF
We thank Qi Cao for proofreading this article.
didiagnosis ​[1]​, efek dari ini cenderung rendah.
Keterbatasan lain dari penelitian ini adalah estimasi biaya perawatan Source of ​fi​nancial support: The authors received no speci​fi​c funding for
lansia. Sacubitril / valsartan terbukti meningkatkan kualitas hidup dan mengurangihis work.
penurunan kelas HF dibandingkan dengan enalapril ​[6​,​12]​. Akan adil untuk
mengasumsikan bahwa biaya perawatan lansia untuk pasien ini akan lebih rendah,
karena kebutuhan perawatan di rumah nanti akan diimbangi. Dalam penelitian ini, Supplemental Materials
bagaimanapun, satu-satunya pembeda untuk biaya perawatan lansia adalah usia dan
akan lebih baik untuk dapat memilih pasien dengan kelas HF tertentu untukupplemental material accompanying this article can be found in the online version
mendistribusikan biaya lebih akurat. Sayangnya, selama pengembangan model, datas a hyperlink at ​http://dx.doi.org/10.1016/j.
dari PARADIGM-HF ini tidak dipublikasikan. Terakhir, NYHAklasifikasi ​[38] ​tidakjval.2016.10.015 ​or, if a hard copy of article, at ​www.valueinhealth
dimasukkan dalam model karena data tersebut tidak tersedia juga. Tingkat rawat inapjournal.com/issues ​(select volume, issue, and article).
dan kematian dipengaruhi oleh kelas NYHA, seperti yang telah dijelaskan dalam uji
coba PARADIGM-HF ​[6]​.​manfaat​Efekresmi dari sacubitril / valsartan pada titik
akhir primer lebih diucapkan dalam NYHA kelas I dan II pasien daripada di kelas III
dan IV pasien, yang mungkin akan juga menghasilkan ICER lebih rendah untuk kelas
I dan pasien II dari kelas Pasien III dan IV. Sayangnya, tidakREFERENCES
adaspesifik​yang​datatersedia pada utilitas untuk pasien rawat inap ICU dibandingkan
dengan bangsal perawatan.
 AS, et al. Angiotensin receptor
neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving
patients with heart failure. Circulation 2015;131:54​–​61. [13] DigitizeId. DigitizeIt​—​graph
[1] Engelfriet PM, Hoogenveen RT, Poos MJJC, Blokstra A, van Baal PHM, digitizer software. Digitize graphs, charts
Verschuren WMM. Hartfalen: epidemiologie, risicofactoren en toekomst. Rijksinstituut voor and math data. Available from: ​http://www.digitizeit.de/​. [Accessed July 12, 2015]. [14] Desai AS,
Volksgezondheid en Milieu (RIVM); 2012. [2] Lloyd-Jones DM, Larson MG, Leip EP, et al. Claggett BL, Packer M, et al. In​fl​uence of sacubitril/valsartan (LCZ696)on30-day readmission
Lifetime risk for developing congestive heart failure: the Framingham Heart Study. Circulation after heart failure hospitalization. J Am Coll Cardiol 2016;68:241​–​8. [15] Corrao G, Ghirardi A,
2002;106:3068​–​72. [3] Rijksinsituut voor Volksgezondheid en Milieu. Costs of illness tool. Ibrahim B, et al. Short- and long-term mortality
Available from: ​https://kostenvanziektentool.volksgezondheidenzorg. and hospital readmissions among patients with new hospitalization for heart failure: a
info/tool/nederlands/?ref​=​kvz_v2l1b1p4r1c4i0t1j0o1y6a-1g0d48s54z0f0w2​. [Accessed July 12, population-based investigation from Italy. Int J Cardiol 2015;181:81​–​7. [16] Statistics
2015]. [4] Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the Netherlands. CBS StatLine​—​Overledenen; belangrijke
diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2016;37:2129​–​200. [5] doodsoorzaken (korte lijst), leeftijd, geslacht. Statline. Available from:
Nederlands Huisartsen Genootschap. Hartfalen. Ned Huisartsen http://statline.cbs.nl/Statweb/publication/?DM​=​SLNL&PA​=​7052_95&
Genoot. Available from: ​https://www.nhg.org/standaarden/ samenvatting/hartfalen​. D1​=​0,42&D2​=​0&D3​=​a&D4​=​61&HDR​=​G2,G1,G3&STB​=​T&VW​=​T​. [Accessed July 12,
[Accessed July 12, 2015]. [6] McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al. 2015]. [17] Adams KF, Fonarow GC, Emerman CL, et al. Characteristics and
Angiotensin-neprilysin outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United States: rationale, design, and
inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993​–​1004. [7] preliminary observations from the ​fi​rst 100,000 cases in the Acute Decompensated Heart Failure
European Medicines Agency (EMA). Opinions on annual re- National Registry (ADHERE). Am Heart J 2005;149:209​–​16. [18] van Vliet M, Verburg IWM,
assessments, renewals of marketing authorisations and accelerated assessment procedures 2014. van den Boogaard M, et al. Trends in
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ admission prevalence, illness severity and survival of haematological patients treated in Dutch
document_library/Annex_to_CHMP_highlights/2014/11/WC500177877. pdf ​(accessed July 12, intensive care units. Intensive Care Med 2014;40:1275​–​84. [19] Hakkaart-van Roijen L, Tan SS,
2015). [8] European Medicines Agency. Find medicine​—​Entresto. Available from: Bouwmans CAM. Handleiding voor
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl​=​pages/medicines/human/ Kostenonderzoek. Diemen: College van Zorgverzekeringen; 2010. [20] Statistics Netherlands.
medicines/004062/human_med_001929.jsp&mid​=​WC0b01ac058001d124​. [Accessed January CBS StatLine​—​Consumentenprijzen; in​fl​atie
12, 2016]. [9] Zorginstituut Nederland. Medicijnkosten. Available from: ​http://www. vanaf 1963. Statline. Available from: ​http://statline.cbs.nl/Statweb/
medicijnkosten.nl/default.asp​. [Accessed July 5, 2016]. [10] Safavi KC, publication/?DM​=​SLNL&PA​=​70936NED&D1​=​0&D2​=​597,610,623,636,649,
Dharmarajan K, Kim N, et al. Variation exists in rates of 662,675&HDR​=​T&STB​=​G1&VW​=​T​. [Accessed July 12, 2015]. [21] Mosterd A, Hoes AW, de
admission to intensive care units for heart failure patients across hospitals in the United States. Bruyne MC, et al. Prevalence of heart failure
Circulation 2013;127:923​–​9. [11] Zorginstituut Nederland. Richtlijn voor het uitvoeren van and left ventricular dysfunction in the general population; The Rotterdam Study. Eur
economische Heart J 1999;20:447​–5​ 5.
evaluaties in de gezondheidszorg. Diemen: 2015. [12] Packer M, McMurray JJV, Desai
VALUE IN HEALTH 20 (2017) 388 ​– ​396 ​ 395
[22] Statistics Netherlands. CBS StatLine​—​Bevolking; geslacht, leeftijd en burgerlijke staat, 1 [32] [1]Zorginstituut Nederland. GVS-rapport 16/04 sacubitril/valsartan
januari. Available from: ​http://statline.cbs.nl/ (Entresto​®​). Diemen: 2016. [33] King JB, Shah RU, Bress AP, et al.
Statweb/publication/?DM​=​SLNL&PA​=​7461BEV&D1​=​0&D2​=​1-2&D3​= Cost-effectiveness of sacubitril-
1-100&D4​=​61&HDR​=​T,G3&STB​=​G1,G2&VW​=​T​. [Accessed July 12, 2015]. [23] van Baal valsartan combination therapy compared with enalapril for the treatment of heart failure with
PHM, Wong A, Slobbe LCJ, et al. Standardizing the inclusion of reduced ejection fraction. JACC Heart Fail 2016;4:392​–​402. [34] Nationaal Kompas
indirect medical costs in economic evaluations. Pharmacoeconomics 2011;29:175​–​87. [24] Volksgezondheid. Hoe vaak komt hartfalen voor en
Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure hoeveel mensen sterven eraan? Available from: ​http://www.
(SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2010;376:875​–8​ 5. [25] Grif​fi​ths A, nationaalkompas.nl/gezondheid-en-ziekte/ziekten-en-aandoeningen/
Paracha N, Davies A, et al. The cost effectiveness of hartvaatstelsel/hartfalen/omvang/​. [Accessed December 8, 2015]. [35] McMurray JJV, Packer M,
ivabradine in the treatment of chronic heart failure from the UK National Health Service Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin
perspective. Heart 2014;100:1031​–​6. [26] Kourlaba G, Parissis J, Karavidas A, et al. inhibition versus enalapril in heart failure (protocol). N Engl J Med 2014;371:993​–​1004. [36]
Economic evaluation of Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA guideline
ivabradine in the treatment of chronic heart failure in Greece. BMC Health Serv Res 2014;14:631. for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology
[27] Kind P, Hardman G, Macran S. UK population norms for EQ-5D. Discussion Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll
Paper 172, Centre for Health Economics, University of York, 1999. [28] Cardiol 2013;62: e147​–​239. [37] Vaartjes I, Koopman C, van Dis I, Visseren FLJ, Bots ML.
Zorginstituut Nederland. Kosteneffectiviteit in de praktijk. Diemen: 2015. [29] Filippatos G, Hart- en
Farmakis D, Parissis J, Lekakis J. Drug therapy for patients vaatziekten in Nederland 2013, cijfers over leefstijl, risicofactoren, ziekte en sterfte. The Hague:
with systolic heart failure after the PARADIGM-HF trial: in need of a new paradigm of LCZ696 Hartstichting; 2013. [38] American Heart Association. Classi​fi​cation of functional capacity and
implementation in clinical practice. BMC Med 2015;13:35. [30] Solomon SD, Zile M, Pieske B, et objective assessment. 1994. Available from: ​http://my.americanheart.
al. The angiotensin receptor neprilysin org/professional/StatementsGuidelines/ByPublicationDate/
inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind PreviousYears/Classi​fi​cation-of-Functional-Capacity-and-Objective-
randomised controlled trial. Lancet 2012;380:1387​–​95. [31] Vemer P, Corro Ramos I, van Voorn Assessment_UCM_423811_Article.jsp​. [Accessed July 27, 2015]. [39] Husereau D, Drummond
GAK, et al. AdViSHE: a validation- M, Petrou S, et al. Consolidated Health
assessment tool of health-economic models for decision makers and model users. Economic Evaluation Reporting Standards (CHEERS) statement. Eur J Health Econ
Pharmacoeconomics 2016;34:349​–​61. 2013;14:367​–​72.
VALUE IN HEALTH 20 (2017) 388 ​– ​396 ​ 396