Kuliah Wajib Ilmu Dasar

FARMAKOLOGI KLINIS ANTIBIOTIK

CEPHALOSPORIN GENERASI III

Oleh : dr. K. Ahmad Imanuddin

Departemen : Ilmu Bedah

Dosen Pembimbing :
Prof. DR. Dr. MT. Kamaluddin, M.Sc Sp.FK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA

RSUP DR. MOH. HOESIN PALEMBANG
TAHUN 2020
 BAB I

PENDAHULUAN

Penggunaan antibiotika/kemoterapetika dalam 5 dekade terakhir sangat

meningkat. Namun angka morbiditas dan mortalitas penyakit infeksi masih tetap tinggi.
Seiring dengan perkembangan IPTEK, penemuan dan pengembangan antibiotika baru
juga makin pesat, dan masalahpun timbul antara lain: biaya kesehatan makin tinggi,
pemilihan antibiotika yang makin beragam serta penggunaan antibiotika/kemoterapetika
cenderung tidak rasional sehingga diiringi makin banyaknya bakteri yang resisten
terhadap antibiotika/ kemoterapetika.

Ketersediaan berbagai jenis antibiotika dalam klinik ternyata juga membawa

dampak kesulitan bagi para praktisi terutama dalam melakukan pemilihan antibiotika
secara tepat, mana yang paling aman dan efektif pada seorang pasien. Cepatnya
penemuan berbagai jenis antibiotika baru, sayangnya tidak diikuti secara sepadan oleh
berkembangnya prinsip-prinsip/sistematika terapi antibiotika dalam klinik. Di samping
itu sering kali praktisi menghadapi kesulitan dalam pemilihan antibiotika oleh karena
gambaran sistematika pembagian (klasifikasi) dari berbagai jenis antibiotika dan
kemoterapetika ini kurang banyak dimengerti.

Banyaknya pilihan antibiotika tidak menjamin bahwa setiap antibiotika dapat

digunakan pada setiap infeksi. Diharapkan dengan pemahaman antibiotika, penggunaan
antibiotika/kemoterapetika dapat lebih rasional.

Tujuan

Untuk dapat memahami kerja obat antibiotik golongan sefalosporin, bagaimana

proses farmakodinamiknya dan farmakokinetiknya

2
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

Sefalosporin termasuk golongan antibiotika Betalaktam. Seperti antibiotik

Betalaktam lain, mekanisme kerja antimikroba Sefalosporin ialah dengan menghambat
sintesis dinding sel mikroba. Yang dihambat adalah reaksi transpeptidase tahap ketiga
dalam rangkaian reaksi pembentukan dinding sel. Sefalosporin aktif terhadap kuman
gram positif maupun garam negatif, tetapi spektrum masing-masing derivat bervariasi.

Cephalosporin Generasi I

Terutama digunakan sebagai alternatif pengganti penicillin untuk mengatasi

infeksi staphylococcal dan nonenterococcal streptococcal, termasuk pula infeksi pada
kulit dan jaringan lunak (soft tissue). Cefazolin yang dikombinasikan dengan probenecid
dalam dosis sehari sekali sangat efektif untuk infeksi kulit dan soft tissue. Cefazolin juga
direkomendasikan untuk antibiotika profilaksis untuk prosedur implantasi, serta
berbagaiprosedur bedah lainnya.

Cephalosporin Generasi II

Karena memiliki potensi untuk melawan S. Pneumoniae, H. influenzae dan M.

Catarrhalis, maka Cephalosporins generasi II banyak dipergunakan untuk mengatasi
berbagai infeksi saluran pernafasan. Cefuroxime dapat digunakan untuk penatalaksanaan
meningitis, community acquired pneumonia (walau sudah tak direkomendasikan lagi),
juga untuk berbagai infeksi yang serius yang disebabkan oleh kuman yang susceptible.
Tetapi cefuroxime tidak dapat digunakan untuk penatalaksanaan infeksi nosokomial.
Sediaan oral cephalosporin generasi II efektif untuk berbagai infeksi ringan dan sedang di
masyarakat.

3
Cephalosporin Generasi III

Generasi III Cephalosporins digunakan untuk berbagai infeksi yang berat yang
disebabkan oleh organisme yang telah resisten terhadap berbagai macam obat antibiotik.
Tetapi strain yang mengekspresikan “Extended Spectrum β-Lactamase” (ESBL) tidaklah
termasuk yang bisa ditangani oleh antibiotik ini. Penggunaan generasi III cephalosporins
untuk infeksi oleh kuman golongan enterobacter haruslah dihindari walaupun jika hasil
pemeriksaan secara in vitro terhadap isolat menunjukan masih susceptible karena adanya
resiko resistensi. Ceftriaxone dan Cefotaxime dapat digunakan untuk mengatasi
meningitis, termasuk meningitis yang disebabkan oleh pneumococci, meningococci, H.
influenzae dan kuman enteric batang gram negatif yang susceptible, tetapi tidak untuk L.
Monocytogenes.

1. CEFTRIAXONE

Ceftriaxone merupakan cephalosporin spektrum luas semisintetik yang diberikan

secara IV atau IM. Kadar plasma rata-rata cetriaxone setelah pemberian secara
tunggal infus intravena 0,5;1 atau 2 gr dalam waktu 30 menit dan IM sebesar 0,5 atau
1 g pada orang dewasa sehat. Ceftriaxone juga serupa dengan seftizoksim dan
sefotaksim, mempunyai waktu paruh yang sangat panjang sehingga diberikan sekali /
dua kali sehari.

1.1 Farmakodinamik
Efek bakterisida ceftriaxone dihasilkan akibat penghambatan sintesis dinding
kuman. Ceftriaxone mempunyai stabilitas yang tinggi terhadap beta-laktanase, baik
terhadap penisilinase maupun sefalosporinase yang dihasilkan oleh kuman gram-
negatif, gram-positif.

1.2 Farmakokinetik
Ceftriaxone diabsorpsi lengkap setelah pemberian IM dengan kadar plasma
maksimum rata-rata antara 2-3 jam setelah pemberian. Dosis multipel IV atau IM

4
dengan interval waktu 12-24 jam, dengan dosis 0,5-2g menghasilkan akumulasi
sebesar 15-36 % diatas nilai dosis tunggal.
Sebanyak 33-67 % ceftriaxone yang diberikan, akan diekskresikan dalam uring
dalam bentuk yang tidak diubah dan sisanya diekskresikan dalam empedu dan
sebagian kecil dalam feses sebagai bentuk inaktif. Setelah pemberian dosis 1g IV,
kadar rata-rata ceftriaxone 1-3 jam setelah pemberian adalah : 501 mg/ml dalam
kandung empedu, 100 mg/ml dalam saluran empedu, 098 mg dalam duktus sistikus,
78,2 mg/ml dalam dinding kandung empedu dan 62,1 mg/ml dalam plasma.
Setelah pemberian dosis 0,15-3g, maka waktu paruh eliminasinya berkisar antara
5-8 jam, volume distribusinya sebesar 5,70-13,5 L, klirens plasma 0,50-1,45 L/jam
dan klirens ginjal 0,32-0,73 L/jam.

Ikatan protein ceftriaxone bersifat reversibel dan besarnya adalah 85-95 %.

Ceftriaxone menembus selaput otak yang mengalami peradangan pada bayi dan
anak-anak dan kadarnya dalam cairan otak setelah pemberian dosis 50 mg/kg dan 75
mg/kg IV, berkisar antara 1,3-18,5 ug/ml dan 1,3-44 ug/ml

Dibanding pada orang dewasa sehat, farmakokinetik ceftriaxone hanya sedikit

sekali terganggu pada usia lanjut dan juga pada pasien dengan gangguan fungsi
ginjal/hati, karena itu tidak diperlukan penyesuaian dosis.

1.3 Indikasi Dan Cara Penggunaan

Ceftriaxone diindikasikan untuk pengobatan pada infeksi-infeksi dibawah ini
yang disebabkan oleh mikroorganisme yang sensitif seperti :
- Infeksi saluran napas bawah
- Infeksi kulit dan jaringan lunak
- Goneore tanpa komplikasi
- Penyakit radang rongga panggul
- Septikemia bakterial
- Infeksi tulang dan sendi

5
- Infeksi intra-abdominal
- Meningitis
Profilaksis operasi yaitu 1g dosis tunggal ceftriaxone dapat mengurangi angka
kejadian infeksi pasca operasi pada pasien yang dioperasi dan dianggap
terkontaminasi atau secara potensial terkontaminasi, misalnya : histerektoni vaginal
atau abdominal dan pada pasien yang dioperasi dimana infeksi pada operasi tersebut
menyebabkan risiko yang serius ( misal : selama operasi lintas arteri koroner ).

Kontraindikasi
Ceftriaxone dikontraindikasikan pada pasien dengan riwayat alergi terhadap
golongan cephalosporin.

Efek Samping
Secara umum ceftriaxone dapat ditoleransi dengan baik. Efek samping yang dapat
ditemukan adalah :
• Reaksi lokal : Sakit, indurasi atau nyeri tekan pada tempat suntikan dan phlebitis
setelah pemberian intravena.
• Hipersensitivitas : Ruam kulit dan kadang-kadang pruritus, demam atau
menggigil
• Hematologik : Eosinofilia, trombositosis, lekopenia dan kadang-kadang anemia,
anemia hemolitik, netropenia, limfopenia, trombositopenia dan pemanjangan
waktu protrombia.
• Saluran cerna : Diare dan kadang-kadang mual, muntah, disgeusia.
• Hati : Peningkatan SGOT atau SGPT dan kadang-kadang peningkatan fosfatase
alkali dan bilirubin.
• Ginjal : Peningkatan BUN dan kadang-kadang peningkatan kreatinin serta
ditemukan silinder dalam urin.
• Susunan saraf pusat : Kadang-kadang timbul sakit kepala atau pusing.
• Saluran kemih dan genital : Kadang-kadang dilaporkan timbulnya monitiasis atau
vaginitis

6
 Dosis Dan Cara Pemberian
Ceftriaxone dapat diberikan secara intravena atau intramuskular

* Dewasa : Dosis lazim harian untuk orang dewasa adalah 1-2g sekali sehari (atau
dibagi dalam 2 dosis) tergantung dari jenis dan beratnya infeksi. Dosis total harian
tidak boleh melebihi 4g. Untuk pengobatan infeksi gonokokal tanpa komplikasi,
dosis yang dianjurkan adalah 250 mg intramuskular sebagai dosis tunggal, untuk
profilaksis opersai, dosis yang dianjurkan adalah 1g sebagai dosis tunggal dan
diberikan 0,5-2 jam sebelum operasi.

* Anak-anak : Untuk pengobatan infeksi kulit dan jaringan lunak, dosis total harian
yang dianjurkan adalah 50-75 mg/kg sekali sehari (atau dibagi 2 dosis), dosis total
harian tidak boleh melebihi 2g. Untuk pengobatan meningitis dosis harian adalah
100 mg/kg dan tidak boleh melebihi 4g, dosis diberikan dengan atau tanpa dosis
muat 75mg/kg

Keterangan Umum Dosis : Secara umum terapi dengan ceftriaxone harus dilanjutkan
paling tidak 2 hari setelah tanda dan gejala infeksi menghilang. Lama pengobatan
terapi umumnya adalah 4-14 hari, dimana pada infeksi yang disertai dengan
komplikasi terapi yang diperlukan akan lebih lama.

2. Cefotaxime

Cefotaxime adalah antibiotic golongan sefalosporin generasi ketiga yang

mempunyai khasiat bakterisidal dan bekerja dengan menghambat sintesis
mukopeptida pada dinding sel bakteri.

2.1 Farmakodinamik

Aktivitas bakterisidal didapat dengan cara menghambat sisntesis dinding sel. In

vitro cefotaxime memiliki aktivitas luas terhadap bakteri gram positif dan gram
negatif. Cefotaxime memiliki stabilitas yang sangat tinggi terhadap β-laktamase, baik
7
itu penisilinase dan sefalosporinase yang dihasilkan bakteri gram-positif dan gram-
negatif. Selain daripadaitu Cefataxime merupakan penghambat poten terhadap
bakteri gram negatif tertentu yang menghasilkan β-laktamase.

2.2 Farmakokinetik

Absorpsi: Cefotaxime diberikan secara injeksi sebagai garam natrium. Diabsorpsi

dengan cepat setelah injeksi intra muskular dengan rata-rata konsentrasi puncak
plasma sekitar 12 dan 20 ug/ml yang dilaporkan berturut-urut setelah 40 menit
pemberian Cefotaxime 0,5 dan 1 g. pada injeksi intravena Cefotaxime 0,5:1 atau 2 g
rata-rata konsentrasi puncak plasma berturut-urut 38:102 dan 215 ug/ml dicapai
dalam konsentrasi bervariasi antara 1 sampai 3 ug/ml setelah 4 jam. Waktu paruh
plasma Cefotaxime sekitar 1 jam dan untuk metabolit aktif desocetylcepotaxime
sekitar 1,5 jam. Waktu paruh meningkat pada neonatus dan penderita dengan
gangguan ginjal berat, terutama untuk bentuk metabolit, dalam hal ini pengurangan
dosis sangat diperlukan. Sekitar 40% Cefotaxime dalam sirkulasi dilaporkan
berikatan dengan protein plasma.

Distribusi: Cefotaxime dan desacetylcefotoxime secara luas didistribusikan

dalam jaringan dan cairan tubuh; konsentrasi terapi dapat ditemui dalam LCS
terutama bila meninges dalam keadaan meradang. Cefotaxime melewati plasenta dan
dalam konsentrasi rendah dapat ditemukan pada air susu ibu. Konsentrasi
Cefotaxime dan desacetylcefotaxime relatif tinngi pada empedu dan 20% dari dosis
yang diberikan ditemukan dalam feses.

Metabolisme: Cefotaxime sebagian masuk dalam metabolisme hati menjadi

desacetylcefotaxime dan metabolit inaktif.

Ekskresi: Eliminasi Cefotaxime terutama melalui ginjal dan sekitar 40 sampai

60% dari dosis ditemukan tidak berubah di urin dalam jangka waktu 24 jam; dan
sisanya sebanyak 20% diekskresikan sebagai metabolit desacetyl. Probenesid akan
berkompetensi dengan Cefotaxime dalam halsekresi melalui tubulus ginjal yang akan

8
mengakibatkan konsentrasi plasma efotaxime dan metabolit desacetyl menjadi lebih
tinggi dan lebih lama. Cefotaxime dan metabolitnya dapat dihilangkan dengan
hemodialis.

Kontra Indikasi : Cefotaxime dikontraindikasikan untuk; penderita debngan

hipersensitivitas terhadap Cefotaxime sodium atau anti biotik golongan Sefalosporin.

Indikasi : Cefotaxime diindikasikan untuk pengobatan dengan infeksi yang

disebabkan oleh bakteri sensitif pada penyakit-penyakit berikut ini:

1.Infeksi saluran pernafasan bagian bawah: termasuk pneumonia yang disebabkan

streptococcus pneumonia, S. pyogenes (Streptococcus group A) dan
Streptococci lain (tidak termasuk Enterococci, seperti S. faecalis),
Staphylococcus aureus (produksi penisilinase dan tidak produksi
penisilinase), Escherichia coli.
2.Infeksi saluran kemih
3.Infeksi ginekologi
4.Bakteremia/septikemia
5.Infeksi kulit dan susunan kulit
6.Infeksi abdominal

Dosis :
1.Dewasa: Pemberian secara IV atau IM. Dosis maksimum sehari tidak lebih dari
12 g. besarnya dosis dan cara pemberian sesuai dengan organisme penyebab,
berat ringannya infeksi dan kondisi pasien (lihat tabel) untuk semua pedoman
dosis.

2.Profilaksi perroperatif: 1 g IV atau IM, 30-90 menit sebelum operasi

3.Operasi caesar: pemberian pertama 1 g IV segera setelah tali pusar diklem.

Pemberian kedua dan ketiga 1 g IV atau IM interval 6-12 jam setelah dosis
pertama di berikan

9
 4.Anak-anak: Tidak perlu dibedakan antara bagi premature dan cukup bulan.
Dosis yang dianjurkan sesuai dengan pedoman berikut: Untuk anak-anak > 50
kg, gunakan dosis dewasa. Tidak lebih dari dosis dewasa yang dianjurkan.
Gunakan dosis yang lebih tinggi untuk infeksi yang lebih berat/serius seperti
meningitis.

5.Gangguan fungsi ginjal: penentuan dosis berdasarkan derajat gangguan fungsi

ginjal, berat ringannya penyakit dan kerentanan organisme penyebab. Pada
pasien-pasien dengan batas klirens kreatinin < 20 ml/menit/1,73 m2, kurangi
dosis sampai 50%

3. Cefixime

Tidak banyak golongan cephalosporin yang berbentuk oral. Salah satunya adalah
cefixime, cephalosporin generasi ketiga. Obat ini memiliki spektrum yang luas dan
efektif untuk berbagai kasus infeksi. Cefixime bersifat bakterisid dan berspektrum
luas terhadap mikroorganisme gram negatif dan gram positif, seperti sefalosporin
oral yang lain.

3.1 Farmakodinamik

Menghambat sintesis dinding sel bakteri dengan berikatan dengan satu atau lebih
ikatan protein - penisilin (penicillin-binding proteins-PBPs) yang selanjutnya akan
menghambat tahap transpeptidasi sintesis peptidoglikan dinding sel bakteri sehingga
menghambat biosintesis dinding sel. Bakteri akan mengalami lisis karena aktivitas
enzim autolitik (autolisin dan murein hidrolase) saat dinding sel bakteri terhambat.

3.2 Farmakokinetik
Konsentrasi dalam serum :P emberian per oral dosis tunggal 50,100 atau 200 mg
(potensi) cefixime pada orang dewasa sehat dalam keadaan puasa, kadar puncak
serum dicapai setelah 4 jam pemberian yaitu masing-masing 0,69; 1,13; dan 1,95

10
mg/ml. Waktu paruh serum adalah 2,3-2,5 jam. Pemberian per oral dosis tunggal
1,5; 3,0; atau 6,0 mg (potensi)/kg cefixime pada penderita pediatrik dengan
fungsi ginjal normal, kadar puncak serum dicapai setelah 3-4 jam pemberian
yaitu masing-masing 1,14; 2,01; dan 3,97 mg/ml. Waktu paruh serum adalah
3,2-3,7 jam. Absorbsi 40-50%.

Distribusi (penetrasi ke dalam jaringan) : Didistribusikan secara luas di dalam

tubuh dan mencapai efek pada konsentrasi terapi dalam jaringan dan cairan
tubuh. Penetrasi ke dalam sputum, tonsil, jaringan maxillary sinus mucosal,
otorrhea, cairan empedu dan jaringan kandung empedu adalah baik. Ikatan
protein 65%.

Metabolisme : tidak ditemukan adanya metabolit yang aktif sebagai antibakteri

di dalam serum atau urin.

Eliminasi : Cefixime terutama diekskresikan melalui ginjal. Jumlah ekskresi urin

(sampai 12 jam) setelah pemberian oral 50,100 atau 200 mg (potensi) pada
orang dewasa sehat dalam keadaan puasa kurang lebih 20-25% dari dosis yang
diberikan. Kadar puncak urin masing-masing 42,9; 62,2 dan 82,7 ?g/ml dicapai
dalam 4-6 jam setelah pemberian. Jumlah ekskresi urin (sampai 12 jam) setelah
pemberian oral 1,5; 3,0; atau 6,0 mg (potensi)/kgBB pada penderita pediatrik
dengan fungsi ginjal yang normal kurang lebih 13-20%. Waktu paruh eliminasi
pada fungsi ginjal normal 3-4 jam sedangkan pada kerusakan ginjal lebih

Dosis : Dewasa dan anak-anak dengan berat badan >30 kg, dosis harian yang
direkomendasikan adalah 50-100 mg (potensi) cefixime diberikan per oral dua
kali sehari. Dosis sebaiknya disesuaikan dengan usia penderita, berat badan dan
keadaan penderita. Untuk infeksi yang berat dosis dapat ditingkatkan sampai
200 mg (potensi) diberikan dua kali sehari (19).

Cefixime suspensi 100mg untuk anak-anak dosisinya adalah 1,5-3

mg/kgBB 2 kali sehari. Untuk infeksi berat atau dapat berinteraksi, dosis dapat
ditingngkatkan menjadi 6 mg dua kali sehari. Pada anak-anak, otitis media harus
11
 diobati dengan sediaan suspensi. Studi klinik pada otitis media menunjukkan
bahwa pada pemberian dosis yang sama, sediaan suspensi memberikan hasil
kaadar puncak dalam darah yang lebih tinggi dibandingkan dengan sediaan
tablet. Oleh karena itu pada pengobatan otitis median pengobatan dengan
sediaan suspensi tidak boleh diganti dengan sediaan tablet. Demam tifoid pada
anak-anak: 10-15 mg/kg BB/hari selama 2 minggu. Sedangkan untuk kasus
gonorhea diberikan dosisi 400 mg dosis tunggal.
Pasien dengan kerusakan fungsi ginjal memerlukan modifikasi dosisi
tergantung pada tingkat kerusakan. Apabila bersihan kreatini antara 21-60
ml/min atau pasien mendapat terapi hemodialisa, dosis yaang dianjurkan adalah
75% dari dosis standar (misalnya 300mg sehari). Apabila bersihan kreatini
kurang dari 20 ml/min atau pasien mendapat terapi rawat jalan peritonial adalah
50% dari dosis standar (misalnya 200mg perhari).
Pada kasus overdosis lakukan pengososngan lambung karena tidak ada
antidotum yang spesifik. Cefixime tidak dapat dikeluarkan dalam jumlah yang
signifikan dari sirkulasi dengan hemodialisis atau dialisis peritoneal

Cephalosporins Generasi IV

Cefepime adalah salah satu contoh dari obat cephalosporin generasi IV. Cefepime
memiliki afinitas yang baik untuk Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae, Staph.
aureus dan Strep. Pneumoniae. Juga sangat aktif dalam menghadapi haemophillus dan
neisseria.

Cephalosporin Active Against MRSA

Antibiotik golongan β-blactam yang mempunyai kemampuan untuk melawan

MRSA saat ini sedang dalam pengembangan. Ceftaroline dan Ceftobiprole, keduanya
memiliki peningkatan kemampuan untuk terikat dengan PBP 2a yang biasanya berperan
dalam mekanisme resistensi methicillin pada staphylococci.

12
 BAB III
KESIMPULAN

Penggunaan antibiotik hendaknya digunakan dengan bijak, karena dapat

meningkatkan resiko resistensi bakteri terhadap obat-obat antibiotik golongan β-Lactam.
Serta perlu dipahami bahwa setiap obat memiliki suatu efek samping yang mungkin akan
menimbulkan gangguan pada kerja organ di tubuh. Perlunya taat pada dosis yang di
anjurkan merupakan suatu cara untuk dapat meminimalisir dari efek samping dari suatu
obat.

13
 DAFTAR PUSTAKA

1. Mandell GL, Bennett JE, Dollin R. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principle and
Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Philadephia: Elsevier Churchil
Livingstone, 2010.
2. Cohen J, Powderly WG, Opal SM. Infectious Disease 3rd ed. Elsevier Mosby,
2010.
3. Bennet PM, Brown MJ. Clinical Pharmacology 9th ed.Churchil Livingstone, 2003.
4. Guilfoile Patrick. Antibiotic-Resistant Bacteria.Infobase Publishing, 2007.
5. Bauman RW. Microbiology: with Diseases by Body System, 3rd ed. Pearson,
2012.
6. Customer Education: Antibiotics Classification and Modes of Action.
Biomerieux, 2008.
7. Katzung BG, Masters BS, Trevor AJ, Basic and Clinical Pharmacology, 11th ed.
Lange, 2009..

14