PROGNOSIS DARI EPISODE PSIKOSIS SINGKAT

SEBUAH META-ANALISIS

Paolo Fusar-Poli, Marco Cappucciati, Ilaria Bonoldi, Christy Hui, Grazia

Rutigliano, Daniel R. Stahl, Stefan Borgwardt, Pierluigi Politi, Aaron L. Mishara,

Stephen M. Lawrie, William T. Carpenter, Philip K. McGuire

JAMA Psychiatry

ABSTRAK

Kepentingan

Signifikansi prognostik dari konstruk yang bersaing dan operasionalisasi untuk

episode psikotik singkat (gangguan psikotik akut dan transien [acute and transient
psychotic disorder/ATPD], gangguan psikotik singkat [brief psychotic
disorder/BPD], gejala psikotik intermiten singkat [brief intermittent psychotic
symptoms/BIPS], dan gejala psikotik intermiten singkat [brief limited intermittent
psychotic symptoms/BLIPS]) tidak diketahui.

Objektif

Untuk memberikan prognosis meta-analitis dari risiko kekambuhan psikotik pada

pasien dengan ATPD episode pertama, BPD, BIPS, dan BLIPS dan dalam
kelompok patokan pasien dengan skizofrenia episode pertama yang berulang
(first-episode schizophrenia/FES). Kami menghipotesiskan risiko diferensial: FES>

ATPD> BPD> BIPS> BLIPS.

Sumber data

Basis data Web of Knowledge dan Scopus dicari hingga 18 Mei 2015; artikel yang
diidentifikasi ditinjau serta kutipan publikasi sebelumnya dan hasil pencarian
manual dari daftar referensi artikel yang diambil.
Seleksi Studi

Kami menyertakan artikel asli yang melaporkan risiko kekambuhan psikotik pada
tindak lanjut untuk pasien dalam remisi dari ATPD episode pertama, BPD, BLIPS,
BIPS, dan FES.

Ekstraksi dan Sintesis Data

Ekstraksi independen oleh banyak pengamat. Meta-analisis efek-acak dilakukan,

dan moderator diuji dengan analisis meta-regresi, Bonferroni dikoreksi.

Heterogenitas dinilai dengan indeks I2. Analisis sensitivitas menguji ketahanan

hasil. Bias publikasi dinilai dengan plot corong dan uji Egger.

Hasil dan Ukuran Utama

Proporsi pasien dengan ATPD dasar, BPD, BLIPS, dan BIPS yang memiliki
kekambuhan psikotik pada 6, 12, 24, dan 36 bulan atau lebih dari tindak lanjut.

Hasil

Delapan puluh dua studi independen yang terdiri hingga 11.133 pasien dilibatkan.
Tidak ada perbedaan prognostik dalam risiko kekambuhan psikotik antara ATPD,
BPD, BLIPS, dan BIPS pada setiap tindak lanjut (P >.03). Dalam analisis jangka
panjang, risiko kekambuhan psikotik (dilaporkan sebagai rata-rata [95% CI])
secara signifikan lebih tinggi pada kelompok FES (0,78 [0,58-0,93] pada 24 bulan
dan 0,84 [0,70-0,94] pada ≥36 bulan; P <0,02 dan P <0,001, masing-masing)
dibandingkan dengan 4 kelompok lainnya (0,39 [0,32-0,47] pada 24 bulan dan
0,51 [0,41-0,61] pada ≥36 bulan). Tidak ada bias publikasi. Jenis kelamin dan
pajanan terhadap obat antipsikotik memodulasi estimasi meta-analitis (0,002 < P
<0,03).

Kesimpulan dan Relevansi

Tidak ada perbedaan prognostik dalam risiko kekambuhan psikotik antara ATPD,
BPD, BLIPS, dan konstruksi BIPS dari episode psikotik singkat. Sebaliknya, ada
bukti meta-analitis yang konsisten untuk prognosis jangka panjang yang lebih
baik dari episode psikotik singkat dibandingkan dengan skizofrenia episode
pertama yang diampuni. Temuan ini harus memengaruhi praktik diagnostik dan

layanan klinis dalam pengelolaan psikosis dini.

Poin-Poin Utama

Pertanyaan: Apa signifikansi prognostik dari operasionalisasi yang bersaing untuk

episode psikotif singkat?

Temuan: Tidak ada perbedaan prognostik yang ditemukan antara operasi yang
berbeda dari episode psikotik singkat pada setiap titik waktu tindak lanjut. Dalam
jangka panjang, risiko kekambuhan psikotik secara signifikan lebih tinggi pada
skizofrenia episode pertama yang diampuni dibandingkan dengan 4 kelompok
episode psikotik singkat.

Makna: Data saat ini dapat memengaruhi praktik diagnostik dan layanan klinis
dalam pengelolaan psikosis dini.

Nomenklatur gangguan akut ini sama tidak pastinya dengan status

nosologisnya.… Informasi klinis sistematis yang akan memberikan panduan
definitif mengenai klasifikasi gangguan psikotik akut belum tersedia, dan data
terbatas serta tradisi klinis yang karenanya harus digunakan sebagai gantinya .
memunculkan konsep-konsep yang dapat didefinisikan dengan jelas dan
dipisahkan satu sama lain.

Organisasi Kesehatan Dunia

PENDAHULUAN

Sebagai gangguan psikotik dari "symptomatology dramatis" tetapi tentu saja,

episode psikotik singkat mewakili salah satu paradoks paling menarik dalam
psikiatri. Pada tahun 1863, Kahlbaum pertama-tama membedakan sifat progresif
khas dari bentuk psikotik (vesania typica) dari kelompok gangguan yang terpisah
(disfrenia) yang muncul dalam bentuk akut dan parah tetapi kemudian dikirim
dengan pemulihan penuh “tanpa meninggalkan perubahan abadi pada unsur-
unsurnya. yang melayani ekspresinya. "Klasifikasi Kahlbaum tidak menjadi

populer. Sebaliknya, nosografi Kraepelin mendominasi psikiatri dan membentuk

sistem diagnostik saat ini. Episode psikotik singkat sulit untuk diakomodasikan
sebagai “psikosis ketiga” dalam dikotomi Kraepelinian tentang demensia praecox
dan kegilaan manik-depresi. Episode psikotik singkat telah berulang kali
direkonseptualisasi dan dioperasionalkan tanpa menemukan katalog nosografis
yang diterima secara luas sebagai bouffée délirante, psikosis sikloid, psikosis
reaktif, psikosis emosional, psikosis atipikal, atau keadaan skizofreniformis
(Gambar 1).

Nomadisme nosografis dari episode psikotik singkat berlanjut hari ini. Organisasi
Kesehatan Dunia telah membawa konsep-konsep klinis di atas ke dalam kategori
diagnostik International Classification of Diseases, Revisi ke-10 (ICD-10) dari
gangguan psikotik akut dan transien (acute and transient psychotic
disorders/ATPDs), dengan 6 subtipe, yang menyatakan bahwa ATPD adalah
pendek, mengirimkan episode psikosis yang dapat bertahan hingga 3 bulan.
Demikian pula, dalam DSM-5, American Psychiatric Association telah
memperkenalkan kategori diagnostik gangguan psikotik singkat (brief psychotic
disorder/BPD), menggambarkan episode psikotik singkat dengan durasi kurang
dari 1 bulan dan dengan pemulihan penuh ke status premorbid. Meskipun ATPD
dan BPD membahas konstruksi yang sama, perbedaan operasionalisasi besar ada
dalam hal fitur simtomatik, durasi gejala (3 bulan dalam ATPD vs 1 bulan di
BPD), dan subtipe (gangguan seperti skizofreniform termasuk dalam ATPD)
(Tabel 1). Penyelidikan sebelumnya cenderung menunjukkan bahwa pasien
dengan ATPD dan BPD mungkin lebih baik secara keseluruhan dibandingkan
dengan pasien dengan skizofrenia, tetapi kambuhnya episode psikotik selanjutnya
pada ATPD dan BPD mungkin sesering pada skizofrenia. Untuk pengetahuan

kami, kami menyediakan di sini meta-analisis pertama dari studi ini. Pendekatan
meta-analitik saat ini memiliki relevansi khusus mengingat bahwa perbedaan
operasionalisasi dapat mempengaruhi konkordansi prognostik mereka, dan
stabilitas diagnostik psikosis singkat dipertanyakan.

Gambar 1. Silsilah Historis tentang Konstruk Diagnostik Persaingan Saat Ini untuk Episode Psikotik
Singkat

Informasi tersedia dalam berbagai publikasi. Diadaptasi dari Marneros dan

Pillmann. ATPD menunjukkan gangguan psikotik akut dan transien; BIPS, gejala
psikotik intermiten singkat; BLIPS, gejala psikotik intermiten terbatas yang
singkat; BPD, gangguan psikotik singkat; CAARMS, Penilaian Komprehensif
Negara Mental Beresiko; ICD-10, Klasifikasi Statistik Internasional Penyakit,
Revisi ke-10; SIPS, Wawancara Terstruktur untuk Sindrom Prodromal; TIA,
serangan iskemik sementara.
Tabel 1

Karakteristik Episode Psikotik Singkat

Klasifikasi Risiko Tinggi Klinis Klasifikasi Standar

BIPS BLIPS ATPD BPD

Gejala Paling tidak 1 dari Setidaknya 1 dari skala Delusi, halusinasi, ucapan yang Setidaknya 1 dari gejala
Timbangan SOP5 P1-P5 keamanan CAARMS tidak dapat dipahami atau tidak berikut: setidaknya 1 harus
diberi skor 6 P1, P2, atau P4 diberi jelas, atau kombinasi dari (1), (2), atau (3): (1) delusi,
skor 6 atau P3 diberi semuanya ini (2) halusinasi, (3) ucapan
skor ≥5 tidak teratur (misalnya,
sering tergelincir atau tidak
koheren), (4) perilaku yang
sangat tidak teratur atau
katatonik

Serangan Gejala seharusnya Gejala seharusnya ada Gejala harus memiliki onset akut, Gejala harus muncul secara
mencapai tingkat intensitas dalam 12 bulan yaitu, interval waktu antara tiba-tiba, yaitu, perubahan
psikotik dalam 3 bulan sebelumnya dan tidak penampilan pertama dari gejala dari keadaan nonpsikotik ke
 sebelumnya lebih dari 5 tahun psikotik dan presentasi gangguan keadaan psikotik jelas dalam
yang berkembang sepenuhnya waktu 2 minggu, biasanya
tidak boleh lebih dari 2 minggu. tanpa prodrom

Durasi dan Hingga 3 bulan, pada Hingga 7 hari, pada F23.0: gangguan psikotik Setidaknya 1 hari, hingga 1
frekuensi frekuensi setidaknya frekuensi setidaknya 3-4 polimorfik akut tanpa gejala bulan
beberapa menit per hari kali / minggu ketika skizofrenia: hingga 3 bulan,
setidaknya satu kali per berlangsung setidaknya setidaknya selama beberapa jam
bulan tetapi <1 jam / hari 1 jam atau setidaknya F23.1: gangguan psikotik
selama 5 hari / minggu kehadiran sehari-hari ppolymorphic akut dengan gejala
dalam sebulan terakhir ketika berlangsung <1 skizofrenia: hingga 1 bulan untuk
jam sebagian besar waktu

F23.2: gangguan psikotik seperti

skizofrenia akut: hingga 1 bulan,
untuk sebagian besar waktu

F23.3: gangguan psikotik akut,

dominan delusi lainnya: hingga 3
bulan, untuk sebagian besar waktu
Tingkat Tidak ada persyaratan 30% penurunan skor Tidak ada persyaratan disfungsi Tidak ada persyaratan
fungsi disfungsi sosial / pekerjaan SOFAS dari tingkat sosial / pekerjaan disfungsi sosial / pekerjaan
premorbid,
dipertahankan selama 1
bulan dalam 12 bulan
terakhir atau skor
SOFAS <50 untuk 12
bulan sebelumnya atau
lebih lama

Kriteria Gejalanya serius tidak NA NA NA

pengecualian teratur dan berbahaya

Gejala-gejalanya sangat Gejala hanya terjadi Bukti penggunaan zat psikoaktif Gejala disebabkan oleh efek
terkait sementara dengan selama keracunan baru-baru ini cukup untuk fisiologis langsung suatu zat
episode penggunaan zat puncak dari suatu zat memenuhi kriteria intoksikasi (misalnya, penyalahgunaan
(psikosis yang diinduksi yang diketahui terkait (F1x.0), penggunaan berbahaya, obat, obat-obatan) atau
zat dapat dengan pengalaman (F1x.1), ketergantungan (F1x.2), karena kondisi medis umum
dipertimbangkan) psikotik (misalnya, atau keadaan penarikan (F1x.3 dan
 halusinogen, apetamin, F1x.4); adanya penyakit otak
atau kokain) organik (F0) atau gangguan
metabolisme serius yang
memengaruhi sistem saraf pusat
(tidak termasuk persalinan):
kebingungan, kesalahan
identifikasi, atau gangguan
perhatian dan konsentrasi
memenuhi kriteria delirium, tidak
diinduksi oleh alkohol dan zat
psikoaktif lainnya (F05 -SEBUAH)

Gejala-gejalanya lebih NA Gejala memenuhi kriteria Gejala lebih baik dijelaskan

baik dicatat oleh diagnosis diagnostik untuk episode manik oleh depresi berat atau
DSM lain (F30), episode depresi (F32), atau gangguan bipolar dengan
gangguan depresi berulang (F33) fitur psikotik

Psikosis masa lalu Seseorang pernah NA Gejala lebih baik dijelaskan

mengganggu sesuai mengalami episode oleh gangguan psikotik lain
 dengan informasi yang psikotik sebelumnya (misalnya, skizofrenia atau
diperoleh melalui (dirawat atau tidak katatonia)
penyaringan awal dan diobati)
dievaluasi menggunakan
POPS

NA Gejala tidak sembuh NA NA

secara spontan (yaitu,
mereka sembuh dengan
obat antipsikotik)

Singkatan: APTD, acute and transient psychotic disorder; BIPS, brief intermittent psychotic symptoms; BLIPS, brief limited intermittent
psychotic symptoms; BPD, brief psychotic disorder; CAARMS, Comprehensive Assesment of At-risk Mental State; NA. not applicable;
POPS, Presence of Psychotic Symptoms; SOFAS, Social and Occupational Functioning Assesment Scale: SOP5, Scale of Prodromal
Symptoms, Version 5
Salah satu komplikasi lebih lanjut adalah bahwa, selama 2 dekade terakhir,
episode psikotik singkat telah direklasifikasi ke keadaan berisiko prepsikotik,
dioperasionalkan dengan konsep gejala psikotik intermiten yang singkat dan
terbatas (brief and limited intermittent psychotic symptoms/BLIPS): "Orang-orang
muda dengan riwayat pengalaman psikotik yang cepat berlalu secara spontan
dalam waktu 1 minggu" tanpa menggunakan antipsikotik. Keputusan seperti itu
didasarkan pada spekulasi bahwa BLIPS adalah psikosis yang setara dengan
serangan iskemik transien yang diamati dalam neurologi: kelainan neurologis
mendadak menyerupai stroke penuh tetapi berkurang dalam 24 jam, dengan
pemulihan klinis lengkap dan risiko stroke yang terbatas. Periode cut-off 7 hari
diperkenalkan untuk mendefinisikan "titik yang bermakna secara klinis" di mana
pengobatan antipsikotik dibenarkan. Beberapa tahun kemudian, durasi gejala
psikotik intermiten singkat (brief intermittent psychotic symptoms/BIPS)
diperpanjang dari 7 hari menjadi 3 bulan oleh penulis lain (Tabel 1). Dalam meta-
analisis terbaru, kami menunjukkan perbedaan prognostik antara BLIPS dan / atau
BIPS dan 2 subkelompok berisiko tinggi lainnya dari sindrom psikosis yang
dilemahkan dan risiko genetik serta sindrom deteriorasi. Namun, signifikansi
prognostik aktual dari BLIPS dan BIPS dan validitas keadaan berisiko mereka
sebagai lawan dari psikosis jujur (seperti untuk ATPD dan BPD) tidak jelas.
Karena ketidakjelasan ini, kehadiran 4 konstruksi diagnostik yang bersaing untuk
episode psikotik singkat (ATPD, BPD, BLIPS, dan BIPS) adalah sumber utama
"kebingungan Babilonia," menawarkan sedikit untuk memandu prognosis atau
pengobatan dan mewakili tantangan yang tidak dapat dipertahankan bagi pasien,
perawat, profesional perawatan kesehatan, dan peneliti. Paradoksnya, tergantung
pada ketersediaan lokal dari layanan berisiko tinggi, orang dewasa muda dengan
fitur episode psikotik singkat dapat menerima diagnosis psikosis yang telah
mapan (misalnya, ATPD dan / atau BPD) dan pengobatan antipsikotik atau
diagnosis berisiko (misalnya, BLIPS dan / atau BIPS) dan merekomendasikan
intervensi psikologis. Ketidakpastian prognostik juga merupakan sumber utama
heterogenitas yang merusak penelitian dan menghambat penemuan biomarker
yang andal untuk digunakan di klinik. Meskipun para pendiri paradigma risiko
tinggi klinis telah merekomendasikan bahwa "konstruk prodrome juga harus
dibandingkan dan kontras dengan konseptualisasi DSM-IV dari gangguan psikotik
penuh," sepengetahuan kami, proses ini belum pernah diuji pada tingkat meta-
analitis.

Sejauh pengetahuan kami, ini adalah meta analisis skala besar pertama yang
menguji signifikansi prognostik diferensial (prediktor validator) dari remisi,
ATPD episode pertama, BPD, BLIPS, dan BIPS. Kami juga memilih untuk
membandingkan gangguan ini dengan skizofrenia episode pertama (FES) yang
diberikan untuk memberikan patokan klinis. Atas dasar remisi spontan tanpa
pengobatan antipsikotik (dalam BLIPS dan / atau BIPS) dan durasi gejala (≤7 hari
untuk BLIPS, <4 hari / minggu selama 3 bulan untuk BIPS, ≤1 bulan terus-
menerus untuk BPD, dan ≤1 bulan terus menerus untuk BPD, dan ≤3 bulan terus
menerus untuk ATPD), hipotesis utama kami adalah bahwa risiko kekambuhan
psikotik berikutnya semakin meningkat di 4 konstruksi yang bersaing (ATPD>
BPD> BIPS> BLIPS). Hipotesis sekunder adalah bahwa risiko ini lebih tinggi

pada kelompok benchmark FES yang dikirim.

METODE

Strategi Pencarian

Tiga peneliti (MC, LMCH, dan GR) melakukan pencarian literatur 2 langkah.
Pertama, database Web of Knowledge dicari, menggabungkan Web of Science
dan MEDLINE. Pencarian diperpanjang hingga 18 Mei 2015, termasuk hanya

abstrak berbahasa Inggris. Beberapa kombinasi dari kata-kata kunci berikut

digunakan: gangguan akut dan sementara psikotik, gangguan psikotik singkat,
singkat gejala psikotik intermiten, singkat terbatas gejala psikotik intermiten, ICD,
DSM, risiko psikosis, pertama-episode psikosis, pertama - episode skizofrenia,
stabilitas diagnostik, remisi, dan kambuh. Kami kemudian menggunakan Scopus
untuk menyelidiki kutipan dari ulasan sebelumnya yang mungkin atau meta-
analisis pada pengembangan episode psikosis lain dari episode psikotik singkat
awal dan melakukan pencarian manual dari daftar referensi artikel yang diambil.
Artikel yang diidentifikasi melalui 2 langkah ini kemudian disaring untuk kriteria
seleksi berdasarkan tinjauan abstrak. Artikel yang diidentifikasi dengan proses
seleksi ini dinilai untuk kelayakan berdasarkan tinjauan teks lengkap mengikuti
Meta-analisis Studi Observasional dalam daftar periksa Epidemiologi (Tabel 1
dalam Suplemen).

Kriteria Seleksi

Studi memenuhi syarat untuk dimasukkan jika kriteria berikut dipenuhi: (1)
adalah studi asli yang diterbitkan dalam bahasa Inggris; (2) termasuk kelompok
awal pasien dengan diagnosis episode psikotik singkat episode pertama yang
dikirim sesuai dengan klasifikasi internasional standar (ATPD dan BPD),
paradigma risiko tinggi klinis (BLIPS dan BIPS), atau kelompok pembanding
perbandingan FES yang dikirim (dengan studi termasuk yang dibahas di bawah);
dan (3) melaporkan risiko kekambuhan psikotik setidaknya 1 waktu tindak lanjut
(6, 12, 24, atau ≥36 bulan). Per definisi, ATPD, BPD, BLIPS, dan BIPS bersifat

singkat dan mengirimkan. Pasien dengan BLIPS dan / atau BIPS belum menerima

antipsikotik atau telah menerima perawatan minimal. Mereka yang menderita

ATPD dan / atau BPD memiliki respons yang baik terhadap antipsikotik dan
sering (76%) antipsikotik gratis pada tindak lanjut; oleh karena itu, obat
pemeliharaan lebih jarang digunakan dibandingkan dengan skizofrenia. Beberapa
pedoman klinis menunjukkan bahwa "bukti yang tersedia tidak cukup untuk
mendukung penggunaan antipsikotik atipikal untuk mengobati gangguan psikotik
singkat." Dengan demikian, untuk meminimalkan efek perancu dari kronisitas
penyakit dan perawatan antipsikotik yang berkepanjangan, studi FES dimasukkan
jika mereka telah menyelidiki pasien dengan episode pertama yang dikirim
(sebagaimana didefinisikan dalam eTable 2A dalam Suplemen). Ketika data tidak
secara langsung disajikan, mereka secara tidak langsung diekstraksi dari data
terkait atau penulis yang sesuai dihubungi untuk mengambil data tambahan.
Kriteria eksklusi adalah (1) abstrak, set data pilot, dan artikel yang diterbitkan
dalam bahasa selain bahasa Inggris; (2) studi yang tidak menggunakan diagnosis
yang divalidasi secara internasional untuk ATPD, BPD, BLIPS, BIPS, dan FES;
(3) studi dengan set data yang tumpang tindih; (4) sampel klinis berisiko tinggi
yang termasuk ke dalam risiko genetik dan sindrom deteriorasi atau hanya gejala
subkelompok gejala psikosis; (5) studi FES dengan sampel yang belum
mengalami remisi penuh dari episode pertama mereka; dan (6) studi dengan
sampel multi-episode atau psikosis kronis. Dalam kasus beberapa publikasi yang
berasal dari populasi penelitian yang sama, kami memilih artikel yang melaporkan
kumpulan data terbesar dan terbaru. Pencarian literatur diringkas sesuai dengan

pedoman PRISMA.

Variabel yang direkam

Ekstraksi data dilakukan secara independen oleh 2 peneliti (MC dan GR). Untuk
memperkirakan variabel hasil primer, kami mengekstraksi ukuran sampel awal
dan jumlah pasien dengan kekambuhan psikotik pada tindak lanjut. Untuk
memperkirakan hasil sekunder, kami mengumpulkan jumlah pasien yang
mengembangkan skizofrenia atau psikosis afektif pada tindak lanjut. Kami
mengumpulkan moderator tambahan seperti yang ditunjukkan di bagian Analisis
Statistik dan melakukan penilaian kualitas sebagaimana dirinci dalam Metode
eMetode dalam Suplemen.

Analisis statistik

Ukuran hasil adalah risiko kekambuhan psikotik pada pasien yang mengalami
remisi dari episode pertama mereka ATPD, BPD, BLIPS, atau BIPS (hasil primer)
dan FES (hasil sekunder). Risiko ini dihitung sebagai proporsi pasien awal yang
memiliki kekambuhan psikotik pada 6, 12, 24, atau 36 bulan atau lebih tindak
lanjut. Meta-analisis dilakukan dengan paket metaprop Stata, versi 13.1. Paket ini
secara khusus dikembangkan untuk menggabungkan proporsi dalam analisis meta
dari beberapa studi. 95% CI didasarkan pada skor (Wilson). Karena proporsi
sering diharapkan kecil, kami menggunakan transformasi arcsine ganda Freeman-
Tukey untuk menstabilkan varians dan kemudian melakukan meta-analisis efek-
acak yang menerapkan metode Der Simonian-Laird. Pengaruh moderator diuji
menggunakan subkelompok (jenis pengobatan antipsikotik, desain penelitian, dan
kriteria remisi dalam kelompok FES) dan meta-regresi (tahun publikasi, usia rata-
rata, proporsi wanita, paparan antipsikotik dari awal hingga tindak lanjut,
diagnostik kriteria yang digunakan untuk menilai episode psikotik pada tindak
lanjut, dan penilaian kualitas) analisis. Kemiringan garis meta-regresi (koefisien β:
langsung [+] atau terbalik [-]) menunjukkan kekuatan hubungan antara moderator
dan hasil. Meta-regresi yang Bonferroni dikoreksi untuk beberapa pengujian.
Heterogenitas antar studi dinilai menggunakan statistik Q dengan proporsi total
variabilitas dalam perkiraan ukuran efek yang dievaluasi dengan indeks I 2, yang
tidak tergantung pada jumlah studi yang dimasukkan. Karena meta-analisis studi
observasional seharusnya dikarakterisasi dengan heterogenitas yang signifikan,
model efek-acak digunakan. Selain itu, analisis sensitivitas dilakukan untuk
menyelidiki pengaruh masing-masing studi pada estimasi risiko keseluruhan
dengan menghilangkan satu studi pada satu waktu menggunakan fungsi tertulis
pengguna Stata (metaninf). Sebuah studi dianggap berpengaruh jika estimasi rata-
rata yang dikumpulkan tanpa itu tidak berada dalam 95% CI dari rata-rata
keseluruhan. Bias publikasi dinilai dengan fungsi metafunnel dari Stata, yang
menghasilkan plot corong untuk menilai bias pelaporan studi kecil dalam meta-
analisis, dan dengan tes Egger menggunakan metabias fungsi Stata. Analisis

pelengkap diuraikan secara terperinci dalam eMetode dalam Suplemen.

HASIL

Basis data

Pencarian literatur (Gambar 2) mengidentifikasi 82 artikel independen, dengan

beberapa berkontribusi lebih dari 1 sampel. Kami mengidentifikasi total 93

sampel independen: 27 ATPD, 22 BPD, 13 BLIPS, 10 BIPS, dan 21 FES. Jumlah

pasien pada awal dan pada setiap titik waktu tindak lanjut dilaporkan pada Tabel 2.
Usia, jenis kelamin, instrumen diagnostik yang digunakan untuk menetapkan
diagnosis awal dan tindak lanjut, durasi tindak lanjut, dan pajanan terhadap
antipsikotik untuk setiap sampel termasuk dirinci dalam eTable 2a dan eTable 2b,
dan daftar artikel yang dikecualikan rinci dalam eTable 3 dalam Suplemen.

Prognosis Meta-analitis Episode Psikotik Singkat

93 sampel independen melaporkan data hasil primer pada titik waktu tindak lanjut
yang berbeda (Tabel 2). Di semua titik waktu, tidak ada perbedaan signifikan
yang ditemukan dalam risiko kekambuhan psikotik antara ATPD, BPD, BLIPS,
dan BIPS (Gambar 3 dan Tabel 2), dengan semua P > 0,03 (Tabel 2).

Gambar 2. Diagram Alir PRISMA

ATPD menunjukkan gangguan psikotik akut dan transien; BIPS, gejala psikotik
intermiten singkat; BLIPS, gejala psikotik intermiten terbatas yang singkat; BPD,
gangguan psikotik singkat; dan FES, skizofrenia episode pertama yang terjadi
Tabel 2

Ciri Tindak lanjut, bulan

6 12 24 ≥ 36

Jumlah sampel 25 46 35 42

Jumlah pasien yang dianalisis a 1311 1882 1669 11.133

Risiko kekambuhan psikotik, berarti (95% CI) b

BLIPS 0,08 (0,00-0,23) 0,28 (0,08-0,52 0,32 (0,11-0,57) 0,30 (0,12-0,52)

BIPS 0,22 (0,09-0,36) 0,35 (0,23-0,48) 0,43 (0,26-0,61) 0,46 (0,32-0,61)

ATPD 0,13 (0,09-0,18) 0,30 (0,19-0,42) 0,38 (0,27-0,48) 0,54 (0,41-0,66)

BPD 0,20 (0,08-0,36) 0,31 (0,12-0,52) 0,46 (0,31-0,60) 0,53 (0,34-0,72)

FES 0,30 (0,15-0,48) 0,42 (0,30-0,54) 0,78 (0,58-0,93) 0,84 (0,70-0,94)

BLIPS vs BIPS vs ATPD vs tes BPD untuk heterogenitas 4,71 0,90 1,20 3,65
antar-kelompok (Q)

nilai p 0,19 0,83 0,75 0,30

BLIPS vs BIPS vs ATPD vs BPD vs tes FES untuk 7,63 2,36 11,97 16,97
heterogenitas antar-kelompok (Q)

nilai p 0,11 0,67 0,02 <0,001

Singkatan: APTD, gangguan psikotik akut dan sementara; BIPS, gejala psikotik intermiten singkat; BLIPS, gejala psikotik intermiten
terbatas yang singkat; BPD, gangguan psikotik singkat; FES, skizofrenia episode pertama yang terjadi.

a
Jumlah pasien dalam setiap kelompok ATPD, BPD, BLIPS, BIPS tergantung pada waktu tindak lanjut . Pada awalnya, jumlahnya adalah

BLIPS, 168; BIPS, 125; BPD, 308; ATPD, 10.645; dan FES, 1.250. Episode indeks ditentukan pada pengampunan episode pertama BLIPS,

ATPD <BPD, dan FES.. Rincian tentang definisi episode indeks ditambahkan dalam eDiscussion 4 dalam suplemen
b
Risiko keseluruhan kekambuhan psikotik di BLIPS, BIPS, ATPD, dan BPD digabungkan: 6 bulan, 0,12 (95% CI, 0,07-0,17); 12 bulan,
0,30 (95% CI, 0,22-0,39); 24 bulan, 0,39 (95% CI, 0,32-0,47); dan 36 bulan atau lebih, 0,51 (95% CI, 0,41-0,61)
Gambar 3. Prognosis Meta-analitis Episode Psikotik Singkat Selama Waktu Tindak Lanjut

ATPD menunjukkan gangguan psikotik akut dan transien; BIPS, gejala psikotik
intermiten singkat; BLIPS, gejala psikotik intermiten terbatas yang singkat; BPD,
gangguan psikotik singkat; dan FES, skizofrenia episode pertama yang terjadi.

a
P <0,05 dibandingkan dengan BLIPS, BIPS, ATPD, dan BPD.

b
P <0,001 dibandingkan dengan BLIPS, BIPS, ATPD, dan BPD.

Perbandingan Dengan Skizofrenia Remitted

Kami menemukan risiko kekambuhan psikotik yang lebih tinggi secara signifikan
pada kelompok FES dibandingkan dengan 4 kelompok lainnya pada 24 (P <0,02)
dan 36 atau lebih (P <0,001) bulan (Gambar 3 dan Tabel 2). Analisis
subkelompok (eFigure 1A-C dalam Suplemen) mengidentifikasi efek modulasi
pengobatan antipsikotik dalam jangka pendek (yaitu, 6 dan 12 bulan) tetapi tidak
menemukan efek untuk kriteria remisi dan desain penelitian.

Meta-regresi, Bias Publikasi, dan Analisis Sensitivitas

Meta-regresi yang menginvestigasi tahun publikasi, usia rata-rata, proporsi wanita,

paparan antipsikotik dari awal untuk tindak lanjut, kriteria diagnostik yang
digunakan untuk menilai episode psikotik singkat pada masa tindak lanjut, dan
penilaian kualitas dilaporkan dalam Tabel 4 di Suplemen.. Pada ambang yang
tidak dikoreksi untuk beberapa perbandingan, ada efek yang signifikan untuk jenis
kelamin (12 [ P = 0,03] dan 24 [ P = 0,02] bulan) dan paparan antipsikotik (6 [ P
= 0,02], 12 [ P =. 002], dan 24 [ P =.004] bulan). Analisis sensitivitas (eResults

dalam Suplemen) mengkonfirmasi kuatnya temuan. Tidak ada bukti bias publikasi
seperti yang ditunjukkan oleh inspeksi visual plot corong (Gambar 2A-C dalam
Suplemen) dan oleh uji Egger untuk efek studi kecil (P > 0,05 di semua titik
waktu).

Analisis Tambahan

Tidak ada perbedaan meta-analitik dalam risiko pengembangan skizofrenia pada

24 bulan yang diamati antara kelompok ATPD, BPD, BLIPS, dan BIPS (Gambar
3A dan B dalam Suplemen). Tidak ada perbedaan meta-analitis dalam risiko
pengembangan psikosis afektif yang terdeteksi antara kelompok ATPD, BPD,
BLIPS, BIPS, dan FES (Gambar 4 dalam Suplemen).

DISKUSI

Meskipun singkat, intensitas dan polimorfisme episode psikotik singkat

menghadirkan tantangan klinis. Untuk mengatasi tantangan ini, kami melaporkan
apa yang kami yakini sebagai tinjauan meta-analitik pertama dari prognosis dari
kumpulan data besar yang terdiri dari 82 studi dengan 11.133 pasien dengan

ATPD, BPD, BLIPS, dan BIPS episode pertama yang diampuni. dalam remisi

FES. Berlawanan dengan hipotesis utama kami, tidak ada perbedaan prognostik

antara pasien dengan ATPD, BPD, BLIPS, atau BIPS pada semua titik waktu .
Sejalan dengan hipotesis sekunder kami, risiko kekambuhan psikotik dalam
jangka panjang (24 dan ≥36 bulan) secara signifikan lebih tinggi pada kelompok
FES dibandingkan dengan 4 kelompok lainnya.

Studi baru ini telah memberikan bukti meta-analitis yang kuat dari 11.133 pasien
dengan episode psikotik singkat episode pertama berbeda dengan studi tunggal, di
mana ukuran sampel episode psikotik singkat relatif kecil. Temuan utama kami
dari tidak ada perbedaan prognostik meta-analitis dalam risiko kekambuhan
psikotik antara ATPD dan BPD sejalan dengan data asli yang menunjukkan
kesesuaian yang baik antara kedua konstruk, lebih lanjut mendukung klaim bahwa
tidak ada alasan "klinis, praktis, teoritis untuk pisahkan mereka. Penelitian
sebelumnya pada 42 pasien dengan ATPD menemukan bahwa 62% juga
memenuhi kriteria BPD. Penelitian lanjutan pada 343 pasien dengan rawat inap
psikiatris pertama mereka menunjukkan bahwa diagnosis adalah ATPD pada 29%
dan BPD pada 25%, untuk skor κ keseluruhan 0,71. Studi lain dilakukan pada 500
pasien dan 403 pasien dengan episode psikotik singkat pertama dikonfirmasi
serupa 2-tahun dan 10 tahun konsistensi prospektif di seluruh ATPD dan BPD.
Meskipun konsistensi ini, beberapa perbedaan penting antara DSM-5 dan ICD-10
tetap (Tabel 1). Sebagai contoh, fitur skizofreniform dikodekan dalam ATPD
(gangguan psikotik mirip skizofrenia subtipe akut), meskipun mereka dikodekan
sebagai gangguan skizofreniform independen di DSM-5. Beberapa kontroversi ini
akan ditangani oleh revisi diagnostik yang direncanakan dalam manual ICD
berikutnya (ICD-11), di mana hanya gangguan psikotik subtipe polimorfik tanpa
gejala skizofrenia (F23.0) akan dipertahankan sebagai ATPD (eDiskusi 1 dalam

Suplemen).

Tidak adanya perbedaan prognostik meta- analitik antara BLIPS dan BIPS
mempertanyakan durasi 7 hari BLIPS yang ketat. Ambang psikosis lebih tinggi di
BIPS daripada di konstruksi BLIPS (gejala psikotik dapat berlangsung selama> 7
hari hingga 3 bulan); pada saat yang sama, ambang psikosis lebih rendah di BIPS
daripada di BLIPS karena gejala BIPS seharusnya tidak memiliki fitur urgensi
(“Urgensi adalah gejala psikotik positif apa pun yang benar-benar tidak teratur
atau berbahaya tidak peduli berapa lama”). 2 perbedaan ini dapat mengimbangi
satu sama lain dan karenanya menjelaskan risiko yang dapat diperbandingkan dari
kekambuhan psikotik dari waktu ke waktu, lebih lanjut menunjukkan perlunya
beberapa standardisasi psikometrik di kedua definisi yang bersaing.

Selain itu, meta-analisis kami menunjukkan bahwa BLIPS dan BIPS secara
prognostik tumpang tindih dengan ATPD dan BPD (Tabel 2), yang menantang
validitas BLIPS dan BIPS sebagai negara berisiko tinggi untuk onset psikosis dan
penggunaan sewenang-wenang. ambang keparahan psikosis di bidang ini untuk

membedakan antara negara berisiko tinggi dan gangguan psikotik jujur. Tumpang
tindih ini dikonfirmasi oleh analisis tambahan kami yang menunjukkan risiko
serupa dari episode psikotik singkat yang berkembang menjadi skizofrenia pada
BLIPS dan BIPS (21%) dan pada ATPD dan BPD (15%) dalam 24 bulan (gambar
3B dalam Suplemen). Kecepatan pengembangan menjadi kekambuhan psikotik
juga serupa, dengan waktu rata-rata untuk diagnosis kurang dari 2 tahun untuk
BLIPS dan BIPS dan ATPD. Meskipun para pendiri konsep BIPS mengakui
bahwa "pasien yang pengalaman psikotik sepenuhnya memiliki durasi yang cukup
singkat untuk memenuhi kriteria DSM untuk gangguan psikotik singkat berpotensi
memenuhi kriteria prodromal," meta-analisis kami adalah bukti meyakinkan
pertama yang mendukung gagasan ini. Tumpang tindih prognostik kami lebih
jauh dikuatkan dengan bukti konvergen yang menunjukkan bahwa BLIPS dan
BIPS menghadirkan diagnostik khas, psikopatologis, prognostik, dan kebutuhan
terapeutik bila dibandingkan dengan kelompok berisiko tinggi lainnya. Tingkat
risiko BLIPS dan BIPS sebanding dengan ATPD dan BPD (temuan saat ini) dan
secara signifikan lebih tinggi daripada gejala psikosis yang dilemahkan dan risiko
genetik dan sindrom deteriorasi. Oleh karena itu, campuran BLIPS dan BIPS dan
gejala psikotik yang dilemahkan tampaknya tidak dapat dibenarkan sebagai
kelompok homogen yang mengungkapkan tingkat risiko kesatuan untuk
timbulnya psikosis. Selain itu, karena terindikasi strategi pencegahan targetkan
orang yang berisiko tinggi yang tidak memenuhi kriteria diagnostik untuk suatu
kelainan (Yaitu, dengan gejala psikosis yang dilemahkan), itu menjadi masalah
bahwa BLIPS dan BIPS berada di luar kerangka ini yang memenuhi syarat
sebagai pencegahan kekambuhan psikotik. (Diskusi 2 dalam Suplemen).

Salah satu opsi yang mungkin adalah dengan menjatuhkan BLIPS dan BIPS dari
rubrik risiko tinggi klinis. Penghapusan ini akan mencerminkan pendekatan
mengecualikan BLIPS dan BIPS dalam kategori DSM-5 baru-baru ini dari
sindrom psikosis yang dilemahkan. Namun, hanya mengadopsi subkelompok
gejala psikosis yang dilemahkan akan mencegah penelitian pada individu dengan
BLIPS dan BIPS, yang memiliki risiko psikosis sangat tinggi. Lebih lanjut,
pengecualian BLIPS dan BIPS dapat menyebabkan penurunan risiko transisi lebih
lanjut yang signifikan. Strategi inovatif yang menggabungkan sampel berisiko
tinggi homogen dengan gejala psikotik yang dilemahkan saja dan defisit
perkembangan saraf dapat menghasilkan pengayaan risiko yang signifikan secara
klinis (risiko psikosis 28 tahun sebesar 28%). Pilihan yang lebih kompleks adalah
menerima anggapan bahwa BLIPS dan BIPS mewakili kelompok yang berbeda
dan terpisah dengan risiko lebih tinggi terjadinya kembali psikotik daripada
kelompok psikotik yang dilemahkan. yang secara prognostik tumpang tindih
dengan ATPD dan BPD, dengan harapan menyelaraskan 4 konstruksi yang
bersaing. Tumpang tindih ini akan lebih sesuai dengan gagasan berbagai tingkat

risiko yang diklaim oleh model stadium klinis. Namun, itu juga akan
membutuhkan mendefinisikan ulang ambang psikotik untuk digunakan dalam
model pementasan klinis ini. Misalnya, durasi gejala psikotik dari 1 hari hingga 1
bulan dapat digunakan untuk membatasi episode psikotik singkat dari gejala
psikotik yang dilemahkan dan dari gangguan psikotik yang menetap.
Berkompromi pada durasi 1 bulan untuk gangguan psikotik singkat juga akan
menyelaraskan BLIPS dan BIPS dengan ATPD di ICD-11 dan BPD di DSM-5.
Pendekatan lintas-diagnostik seperti itu akan sesuai dengan DSM-5 — yang
menggunakan level, jumlah, dan durasi tanda dan gejala psikotik untuk membatasi
gangguan psikotik satu sama lain. —Sama-sama dengan Dimensi Gejala Psikosis

Gejala Klinis yang Diperingkat skala. ATPD dan BPD sering mewakili hingga 6%

dari semua psikosis episode pertama, dengan insidensi sekitar 4 per 100.000 per

tahun. Oleh karena itu, model konseptual yang meliputi 2 tahap klinis yang
berbeda dari gejala psikotik yang dilemahkan dan episode psikotik singkat dapat
secara signifikan meningkatkan kemampuan klinis untuk memprediksi
perkembangan selanjutnya dari gangguan psikotik yang menetap (yaitu, bertahan
lebih dari 1 bulan). Memang, akun awal telah menyarankan bahwa ketidakstabilan
diagnostik dan melaporkan bahwa perubahan ATPD dan BPD terbukti pada
sekitar setengah dari pasien. Mengingat kurangnya data untuk memandu
rekomendasi pengobatan berbasis bukti dan manajemen klinis BPD, model
gabungan juga dapat memfasilitasi penelitian di masa depan dan pengembangan
pedoman yang dirancang untuk mencegah gangguan psikotik yang berkelanjutan.

Untuk memberikan tolok ukur klinis, kami menggunakan kelompok pembanding

pasien dengan FES yang dikirim sebagai hasil sekunder. Kami menunjukkan
bahwa episode psikotik singkat memiliki hasil jangka panjang yang lebih baik
daripada FES yang dikirim setelah 24 bulan. Risiko lebih rendah dari
kekambuhan psikotik luar biasa pada 36 bulan atau lebih, ketika sebagian besar
pasien dengan FES yang sebelumnya pernah mengalami remisi telah
mengembangkan episode psikotik lain dibandingkan dengan hanya setengah dari
mereka dengan episode psikotik singkat awal (didefinisikan sebagai ATPD, BPD,
BLIPS, dan BIPS). Analisis tambahan yang menunjukkan tidak ada perbedaan
yang signifikan pada 6 dan 12 bulan dapat menyarankan efek perlindungan yang
mungkin dari obat antipsikotik pada kekambuhan psikotik (Gambar 1A dalam
Suplemen), meskipun tidak ada efek untuk jenis penghentian antipsikotik (gambar
1B di Suplemen) atau kriteria yang digunakan untuk mendefinisikan remisi
(eFigure 1C dalam Suplemen). Namun demikian, temuan ini harus ditafsirkan
secara hati-hati karena penelitian ini tidak terutama dirancang untuk menguji efek
pengobatan antipsikotik pada pencegahan kekambuhan psikotik. Secara
keseluruhan, pengurangan risiko kekambuhan psikotik di antara episode psikotik
singkat ini sejalan dengan klaim sebelumnya (pada tahun 1997) dan kemudian
temuan yang menunjukkan hasil yang lebih menguntungkan secara keseluruhan
dalam domain disabilitas sosial, gangguan psikologis, dan fungsi umum
dibandingkan dengan pasien dalam spektrum skizofrenia. Karena temuan kami
kuat dan tidak terpengaruh oleh bias publikasi, mereka dapat berfungsi sebagai
validator prediktif yang andal untuk penggambaran episode psikotik singkat dari
skizofrenia episode pertama yang dikirim (eDiscussion 3 dalam Suplemen). Data
dari penelitian ini juga dapat berguna untuk penunjukan masa depan dari program
intervensi awal dan untuk pengembangan pedoman pengobatan spesifik atau
layanan klinis yang menangani kebutuhan spesifik pasien ini. Misalnya, perkiraan
risiko kami pada titik waktu yang berbeda berguna secara klinis, memungkinkan
para profesional kesehatan untuk memberi tahu pasien dan perawat tentang risiko
yang mungkin terjadi pada waktu tertentu setelah episode indeks mereka
(eDiskusi 4 dalam Suplemen).

Ada beberapa keterbatasan dalam penelitian ini. Bukti ketidakhadiran bukanlah

tidak adanya bukti. Namun, meta-analisis kami mencakup kumpulan data besar

hingga 11.333 pasien ketika beberapa temuan signifikan secara statistik diperoleh.

Selain itu, kami tidak menyelidiki hasil selain pengulangan psikotik. Ada
beberapa bukti bahwa sebagian besar pasien dengan ATPD dapat menunjukkan
episode afektif nonpsikotik selama masa tindak lanjut. Selain itu, kami tidak

memasukkan psikosis afektif sebagai kelompok pembanding tambahan. Sebagai

contoh, hubungan antara episode psikotik singkat dan gangguan afektif bipolar
telah dipertanyakan. Namun, pencarian literatur pilot tidak mengungkap data yang

cukup untuk meta-analisis kuantitatif dari 2 poin di atas. Akhirnya, proporsi

aktual dari tumpang tindih diagnostik dasar antara BLIPS dan BIPS versus ATPD
dan BPD tetap tidak diketahui.

KESIMPULAN

Kami menemukan bukti meta-analitis untuk prognosis jangka panjang yang lebih
baik dari episode psikotik singkat dibandingkan dengan skizofrenia episode
pertama yang diampuni tetapi tidak ada perbedaan prognostik antara ATPD, BPD,
BLIPS, dan BIPS. Mencapai konsensus diagnostik di seluruh konstruksi
diagnostik yang bersaing akan sangat membantu upaya di masa depan untuk
mengidentifikasi cara yang paling efektif untuk mencegah kekambuhan psikotik
setelah episode psikotik singkat awal.