Adaptasi Liposom Untuk Pemberian Obat Oral

Abstrak
 Struktur liposom menyerupai membran sel alami dan telah lama diselidiki
sebagai pembawa obat sebab kapasitas menjebak obat,
biokompatibilitas, dan keamanan yang sangat baik
 Meskipun terdapat keberhasilan liposom dalam menghantarkan obat
parenteral, pengiriman liposom oral terbatas akibat adanya berbagai
hambatan seperti ketidakstabilan dalam saluran pencernaan, kesulitan
dalam melintasi biomembran, dan masalah produksi massal.
 Dengan mengatur komposisi lipid bilayer dan menambahkan polimer
atau ligan, stabilitas serta permeabilitas liposom untuk pemberian obat
oral dapat ditingkatkan.
 Ulasan ini memberikan gambaran mengenai tantangan dan
pendekatan saat ini dari penghantaran obat oral oleh liposom.

1. Pengantar
 Sejak ditemukannya liposom oleh Bangham dan Horne pada tahun
19641, potensi liposom sebagai sistem penghantaran obat telah diselidiki
secara luas melalui berbagai rute administrasi obat seperti rute
parenteral, oral, paru, nasal, okular dan transdermal2-4.
 Pada tahun 1974, AmBisomes, merupakan produk liposom amfoterisin B
injeksi pertama yang dilisensikan3,4.
 Walaupun demikian, liposom parenteral ini memiliki satu kelemahan
yaitu obat selalu dieliminasi dari sirkulasi sistemik dengan sangat cepat
dan berakhir pada organ/jaringan sistem retikulo-endotelial (RES)
misalnya hati, limpa, dan paru-paru.
 Eliminasi terjadi melalui proses opsonisasi oleh plasma (opsonin) untuk
kemudian dikeluarkan dari sirkulasi sistemik.
 Dengan melakukan pegilasi yaitu proses pelapisan dengan polietilen
glikol (PEG) rantai panjang, liposom dapat dikamuflase dengan lapisan
hidrofilik untuk menghindari pembersihan oleh sistem RES sehingga
dapat bersirkulasi lama di dalam tubuh9-16.
 Keberhasilan pemasaran Doxil, yaitu doxorubicin berupa liposom pegilasi,
memainkan peranan penting dalam pengembangan liposom parenteral
17.

 Liposom merupakan sistem berupa vesikel lipid bilayers konsentris yang

tertutup serta bersifat self assembling dan pada umumnya terdiri dari
fosfolipid juga kolesterol 1,4,5.
 Menurut ukuran dan struktur lipid bilayer dari vesikel, liposom
diklasifikasikan menjadi

1. large unilamellar vesicles (LUV)

2. small unilamellar vesicles (SUV)
3. multilamellar vesicles (MLV)
4. multivesicular vesicles (MVV) 4,5.
 Keempatnya berfungsi sebagai sistem pengantaran untuk berbagai rute
termasuk rute oral, kecuali MVV yang digunakan untuk penghantaran
obat rute parenteral saja.
 Fase aqueous pada lapisan dalam liposom mampu memuat molekul obat
hidrofilik yang terlindungi dengan baik oleh lapisan lipid bilayer yang
mampu memuat molekul obat hidrofobik (Gbr. 1).

Gambar 1 Pola dan strategi pemuatan obat untuk memodifikasi permukaan

liposom. A, modifikasi komposisi liposom; B, lapisan polimer; C, pengisian
permukaan; D, modifikasi dengan ligan. (C DAN D APA GA
KEBALIK???)
 Keuntungan dari liposom adalah sifat biokompatibilitas dan
keamanannya sebab kemiripannya dengan struktur biomembran tubuh
manusia. Selain itu, permukaan liposom mudah dimodifikasi dengan
konjugasi polimer atau ligan untuk memberikan sifat khusus pada vesikel
(Gbr. 1).

 Penghantaran obat oral dengan liposom juga memiliki sejarah yang

panjang dan dapat ditelusuri hingga akhir 1970-an25-27.
 Aplikasi pertama penghantaran obat oral dengan liposom ialah untuk
insulin, hal ini menekankan adanya tantangan yang kontinyu dalam
bidang penghantaran obat oral.
 Dibalik keinginan ini, efikasi liposom oral tidak dapat diprediksi.
 Sebagai contoh, hanya 54% dari tikus normal dan 67% kelinci diabetes
yang memberikan respon pengobatan liposom insulin oral29.
 Hasil yang negatif menambah kekecewaan dari penggunaan liposom
sebagai sistem penghantaran obat oral30,31, dan tampaknya ada
periode stagnan pada 1980-an lalu upaya untuk menggunakan liposom
sebagai sistem pengahantaran obat oral muncul kembali dalam beberapa
tahun terakhir 32-39, berkat modifikasi teknologi modern stabilitas dan
permeasi liposom dapat ditingkatkan

 Dengan penambahan lapisan polimer40-43 dan pengaturan komposisi

liposom 44-47, stabilitas liposom dalam saluran pencernaan (GIT) dan
penyerapan zat aktif pada membran trans-epitel telah meningkat secara
signifikan.
 Perlu dicatat bahwa penghantaran biomakromolekul oral, terutama
protein dan peptida, menjadi topik hangat dalam diskusi penelitian48,49.
 Selain meningkatkan bioavailabilitas rute pe-oral, profil farmakokinetik
dan farmakodinamik juga dapat ditingkatkan 50,51.
 Dalam ulasan ini, Keadaan saat ini terkait tantangan dan strategi yang
diambil untuk mengadaptasi liposom sebagai sistem penghantaran obat
oral akan dirangkum.
2. Tantangan menghadapi liposom sebagai sistem
pengiriman obat oral
2.1. Ketidakstabilan
Liposom konvensional rentan terhadap efek buruk asam lambung,
garam empedu dan lipase pankreatik dalam saluran cerna, yang mengarah
pada penurunan konsentrasi liposom utuh dan kebocoran muatan. Ketika
diinkubasi dengan cairan usus buatan selama 120 menit, sebagian besar
liposom menunjukkan bentuk yang tidak teratur dan merusak membran.
Garam empedu dapat mengganggu lapisan lipid bilayer liposom berupa lipid
yang memiliki suhu fase transisi yang lebih rendah seperti
phosphatidylcholine (PC) dan dimyristoyl phosphatidyl choline (DMPC).
Cairan pankreas, yang mengandung enzim lipolitik seperti lipase, fosfolipase
A2 dan ester kolesterol, menghidrolisis fosfolipid liposom sehingga
mengganggu strukturnya. Liposom tampaknya bukan sistem pembawa yang
ideal untuk biomakromolekul labil sebab ketidakstabilannya dan degradasi
instan dari muatan yang bocor ketika struktur liposom terganggu. Namun,
sebaliknya untuk obat hidrofobik, sisa-sisa liposom dapat membentuk misel
campuran di mana obat yang dienkapsulasi akan dipindahkan ke vesikel
baru dan ditranspor menuju epitel usus untuk diabsorbsi.
2.2. Permeabilitas yang buruk
 Liposom konvensional memiliki permeabilitas buruk pada seluruh
bagian epitel usus karena ukuran partikel yang relatif besar dan adanya
berbagai penghalang epitel. Terdapat dua hal yang diusulkan untuk
meningkatkan pengiriman obat oral oleh liposom. Pertama melalui
pelepasan obat di lumen gastrointestinal atau melalui transformasi vesikel
menjadi misel campuran sehingga terjadi permeasi molekul obat melewati
epitel usus. Seperti disebutkan di atas, pendekatan ini tampaknya tidak bisa
diterapkan untuk biomakromolekul labil seperti Insulin.
Peningkatan absorbsi biomakromolekul tampaknya dapat dilakukan
melalui jalur kedua yaitu pengambilan liposom utuh oleh sel M yang berada
di follicle-associate epithelia (FAE) dari Peyer's patches. Namun, absorbsi
yang dimediasi sel M memiliki batas penyerapan sebab sel M hanya mewakili
5% dari FAE manusia dan 1% dari total sel epitel usus. Di sisi lain, sekresi
yang cepat dan pelepasan mukus gastrointestinal secara signifikan
membatasi absorbsi liposom oral dimana melalui interaksi hidrofobik
memungkinkan obat terperangkap dalam lapisan mukus. Sejauh ini tidak ada
bukti yang mengkonfirmasi transpor liposom secara utuh di seluruh enterosit
usus.
2.3. Tantangan formulasi

Meskipun beberapa formulasi liposom seperti Doxil telah berhasil

dipasarkan, produksi dari liposom bukan tanpa tantangan. Faktanya,
produksi massal liposom sebagian besar tidak memuaskan karena variasi
antar batch. Meskipun dapat memenuhi permintaan untuk produk parenteral,
ukuran batch terbesar sejauh ini tidak cukup besar untuk penggunaan oral,
yang membutuhkan dosis yang lebih tinggi. Sebab ketidakstabilan liposom
dalam dispersi air, dibutuhkan formulasi liposom menjadi bentuk sediaan
padat. Secara tradisional, freeze-drying digunakan untuk menghasilkan
formulasi liposom padat dengan kapasitas rekonstitusi yang baik. Namun,
metode ini kurang efisien dan menghabiskan banyak waktu dan uang,
sehingga dibutuhkan teknologi yang lebih efisien.
3. Kemajuan terbaru modulasi liposom pemberian
obat oral
3.1. Stabilisasi
Mengingat stabilitas liposom yang buruk baik selama produksi, penyimpanan
maupun saat transit di saluran GI, serangkaian pendekatan seperti
pengaturan komposisi lipid, pelapisan permukaan dan penebalan interior
dieksplorasi untuk menstabilkan liposom.