CRITICAL APPRAISAL

Gut Microbiota and the Use of Probiotics in Constipation in

Children and Adolescents: a Systematic Review

Disusun Oleh:
Carrisa Meyllia Kosasih

406182047

Pembimbing:

dr. Emilda, Sp. A

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN ANAK

RSUD CIAWI PERIODE 17 SEPTEMBER 2019- 26 JANUARI 2020
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS TARUMANAGARA
Objektif
Untuk melakukan ususuan sistematis data literatur tentang mikrobiota usus dan
kemanjuran probiotik untuk pengobatan konstipasi pada anak-anak dan remaja.

Sumber data:
Penelitian ini dilakukan di PubMed, Scientific Electronic Library Online
(SciELO) dan database Sastra Ilmu Kesehatan Amerika Latin dan Karibia
(LILACS) dalam bahasa Inggris, Portugis dan Spanyol. Semua artikel asli yang
menyebutkan evaluasi mikrobiota usus atau penggunaan probiotik pada anak-anak
dengan konstipasi pada judul dan abstraknya dipilih.

Sintesis data:
Sebanyak 559 artikel ditemukan, 47 di antaranya dipilih untuk dibaca. Dari
totalnya, 12 artikel dimasukkan; mereka mempelajari anak-anak dan remaja yang
dibagi menjadi dua kategori: evaluasi mikrobiota usus (n = 4) dan evaluasi
penggunaan probiotik dalam terapi konstipasi (n = 8). Keempat makalah yang
menganalisis mikrobiota usus menggunakan metodologi laboratorium yang
berbeda. Tidak ditemukan pola khas mikrobiota usus. Mengenai pengobatan,
delapan uji klinis dengan metodologi heterogen ditemukan. Lima belas jenis
probiotik dievaluasi dan hanya satu yang dianalisis dalam lebih dari satu artikel.
Efek menguntungkan dari probiotik telah dibuktikan dalam beberapa manifestasi
konstipasi (frekuensi buang air besar atau konsistensi usus atau sakit perut atau
nyeri selama buang air besar atau perut kembung). Dalam satu uji klinis, diperoleh
kontrol lengkap konstipasi tanpa menggunakan obat pencahar.

Kesimpulan:
Tidak ada pola spesifik kelainan mikrobiota usus dalam konstipasi. Meskipun
probiotik berpengaruh positif pada karakteristik tertentu dari habitat usus, masih
belum ada bukti untuk merekomendasikannya dalam pengobatan konstipasi di
pediatri.

Kata kunci: Konstipasi; Probiotik; Mikrobiota; Anak; Remaja

PENGANTAR
Konstipasi adalah keadaan klinis umum pada anak-anak dan remaja, dengan lebih
dari 90% kasus yang diklasifikasikan sebagai gangguan pencernaan fungsional. 1, 2
Prevalensi konstipasi bervariasi tergantung pada kriteria diagnostik yang
digunakan, dan dianggap sebagai masalah kesehatan masyarakat. 3 Kriteria Roma
saat ini diadopsi untuk membakukan diagnosis konstipasi pada populasi anak-
anak.4,5
Perilaku sering menahan buang air besar berpegnaruh besar pada patofisiologi
konstipasi fungsional, karena adanya gangguan dengan pergerakan usus.
Perawatan yang disarankan termasuk kombinasi intervensi diet (asupan serat dan
cairan yang memadai), edukasi, demistifikasi dan, jika perlu, pelatihan toilet dan
penyelesaian buku harian pergerakan usus. Di hadapan fecaloma, disecaction fecal
dan penggunaan obat pencahar oral untuk pengobatan jangka panjang
diindikasikan. Efektivitas dan keamanan prosedur ini telah ditetapkan dengan
baik.1,5,6
Namun, untuk sebagian kecil pasien, pengobatan konvensional tidak memberikan
peningkatan yang signifikan, yang mengarah pada minat dalam strategi terapi
lainnya. Ada juga banyak kekhawatiran dari anggota keluarga tentang penggunaan
obat pencahar berkepanjangan.1.7
Dikatakan bahwa stasis usus yang berkepanjangan di usus besar pasien dengan
konstipasi berdampak pada mikrobiota usus, yang dapat mempengaruhi berbagai
fungsi usus, termasuk motilitas.8,9 Pada orang dewasa dengan konstipasi,
mikrobiota usus ditemukan berbeda dari orang yang sehat. Namun hasilnya
bervariasi.10,11,12 Sebuah penelitian yang dilakukan di Irlandia pada tahun 2005
menunjukkan penurunan jumlah Bifidobacterium dan Lactobacillus. Pada tahun
2015, uji klinis yang dilakukan di Korea juga menemukan penurunan
Bifidobacterium spp., dan melaporkan penurunan jumlah spesies Bacteroides, jika
dibandingkan dengan kelompok kontrol.11
Sebaliknya, pada tahun 2016, diamati pada mukosa kolon dan usus wanita dengan
konstipasi usus, bahwa profil mikrobiota usus tidak dikaitkan dengan peningkatan
waktu transit kolon, ketika faktor perancu seperti usia, indeks massa tubuh dan
diet dipertimbangkan. Di sisi lain, Faecalibacterium, Lactococcus dan Roseburi,
yang merupakan genus dari phylum Firmicutes, berkorelasi dengan penurunan
transit kolon.12
Kelainan yang diamati dalam mikrobiota usus pada pasien dengan konstipasi telah
meningkatkan penggunaan probiotik untuk dukungan tambahan dalam
pengobatan mereka. 11,13 Selain itu, probiotik mungkin lebih diterima oleh
keluarga daripada obat pencahar yang digunakan secara tradisional. Dengan
demikian, ususuan sistematis data literatur tentang mikrobiota usus dan
kemanjuran menggunakan probiotik untuk pengobatan konstipasi pada anak-anak
dan remaja dilakukan.
METODE
Artikel ini dilakukan sesuai dengan kriteria PRISMA untuk ususuan sistematis
dan meta-analisis.14 PubMed, Perpustakaan Ilmiah Elektronik Online (SciELO),
dan database Sastra Ilmu Kesehatan Amerika Latin dan Karibia (LILACS)
digunakan untuk mencari literatur. Sebuah penelitian dilakukan pada artikel dalam
bahasa Inggris, Portugis dan Spanyol yang menganalisis profil mikrobiota dan
penggunaan probiotik dalam pengobatan konstipasi pada anak-anak dan remaja.
Di PubMed, periode dari Januari 1966 hingga 31 Desember 2017 dievaluasi.
Untuk tujuan ini, pencarian luas dilakukan dengan menggunakan istilah dan
operator berikut: (mikrobioma gastrointestinal ATAU mikrobioma ATAU
mikrobiota ATAU ekosistem) ATAU (probiotik ATAU bifidobacterium ATAU
lactobacillus) DAN konstipasi. Dalam database LILACS dan SciELO, tidak ada
periode penelitian yang ditetapkan. Rekor tertua di masing-masing hingga yang
terakhir dari Desember 2017 dipertimbangkan. Syarat dan batasan berikut ini
digunakan: (mikrobioma gastrointestinal ATAU mikrobioma gastrointestinal
ATAU mikrobiom $ ATAU mikrobiota ATAU ekosistem ATAU ekosistema
ATAU ekosistemos) ATAU (probiotik $ ATAU bifidobacterium ATAU
lactobacillus) DAN (konstipasi ATAU konstipasição ATAU estreñimiento).
Referensi ke artikel dan ulasan sistematis lain yang relevan juga dikonsultasikan.
Setelah membaca judul dan abstrak, kami memilih semua artikel asli yang
termasuk anak-anak dan remaja. Untuk mengevaluasi mikrobiota usus dalam
konstipasi, artikel yang membandingkan anak-anak dan remaja dengan konstipasi
dan kelompok kontrol dipertimbangkan. Kriteria inklusi untuk artikel yang
mengevaluasi penggunaan probiotik dalam pengobatan konstipasi adalah:
mengevaluasi anak-anak atau remaja berusia ≤19 tahun; termasuk intervensi
dengan segala jenis probiotik, terlepas dari strain, dosis dan presentasi. Penelitian
tidak terbatas pada evaluasi eksklusif uji coba terkontrol secara acak. Ususuan
sistematis ini tidak termasuk artikel ulasan, editorial, atau komentar.
HASIL
Pada awal penelitian tentang mikrobiota, probiotik, dan konstipasi, 559 artikel
ditemukan, 47 di antaranya dipilih untuk dibaca. Dari jumlah tersebut, 12 artikel
yang mempelajari anak-anak dan remaja dan dimasukkan dalam ulasan
ini.8,9,13,15,16,17,18,19,20,21,22,23,23 Menurut konten mereka, artikel dibagi menjadi dua
kategori: evaluasi hubungan antara mikrobiota usus dan konstipasi; dan
penggunaan probiotik dalam pengobatan konstipasi fungsional. Gambar 1
menunjukkan diagram alur penelitian.

Gambar 1. Diagram Alur Penelitian

Dengan demikian, empat artikel mengevaluasi perubahan mikrobiota usus dalam

konstipasi pada anak-anak dan remaja.8,9,13,15 Studi-studi ini dilakukan di Italia,
Amerika Serikat, Holland, dan Brasil. Metode yang digunakan untuk menganalisis
mikrobiota usus berbeda di setiap studi. Ringkasan informasi dalam artikel ini
disajikan pada Tabel 1.
Tabel 1 Karakteristik penelitian 

Zoppi et al.8, menggunakan teknik kultur konvensional, membandingkan 28 anak-

anak yang mengalami konstipasi dengan 14 kontrol, dan mengamati peningkatan
yang signifikan secara statistik dalam keluarga Clostridium dan Bifidobacterium.
Dalam studi yang dilakukan oleh Zhu et al., 9 menggunakan pyrosequencing gen
16S rRNA, mikrobiota usus dari delapan anak dengan konstipasi dan obesitas
dibandingkan dengan 14 kontrol obesitas. Para penulis mengamati bahwa jumlah
Bacteroidetes lebih rendah dalam konstipasi (terutama spesies dari genus
Prevotella), sementara beberapa keluarga dan genus filum Firmicutes berada
dalam jumlah yang lebih besar.
Meij et al.13 menggunakan teknik yang disebut IS-pro untuk PCR multipleks
(reaksi berantai polimerase), dan mengamati jumlah bifidobacteria
(Bifidobacterium longum, B. fragilis dan B. ovatus) yang lebih besar pada
individu dengan konstipasi. Analisis mikrobiota usus dapat membedakan antara
76 pasien dengan konstipasi dan 61 kontrol sehat dengan akurasi 82%.
Dalam studi yang dilakukan oleh Moraes et al., 15 menggunakan PCR real-time
untuk mencari Lactobacillus dan Bifidobacterium, konsentrasi yang lebih rendah
dari Lactobacillus ditemukan per miligram usus pada anak-anak dengan
konstipasi.
Penggunaan probiotik dalam pengobatan konstipasi fungsional telah dievaluasi
dalam delapan artikel, 16,17,18,19,20,21,22,23 yang dilakukan di Italia, Polandia, Belanda,
Taiwan, Brasil, dan Iran. Fitur utama dari studi ini ditunjukkan pada Tabel 2.

Tabel 2 Karakteristik kelompok placebo pada penelitian 

Strain probiotik yang digunakan untuk intervensi sebagian besar berasal dari
genus Bifidobacterium dan Lactobacillus: B. lactis DN-173010,20B. longum,
22L. reuteri DSM 17938,16L. casei rhamnosus Lcr35,19,21LGG ATCC
531032,18B. breve M-16 V®, infantis M-63®, e longum BB536®17 dan
Protexin® (L. casei PXN 37, L. rhamnosus PXN 54, S. termofil PXN 66, B. breve
PXN 66, B. breve PXN 25, L. acidophilus PXN 35, B. infantis PXN 27, e L.
bulgaricus PXN 39) .23

Dari artikel ini, hanya satu yang menemukan frekuensi keberhasilan terapi
probiotik yang lebih tinggi dalam pengobatan konstipasi dengan signifikansi
statistik, menggunakan strain Lactobacillus casei rhamnosus Lcr35.21 Frekuensi
buang air besar yang lebih tinggi, 16,21,23 konsistensi usus lebih baik, 21,23 berkurang
sakit perut, 21 mengurangi nyeri selama buang air besar dan pengurangan perut
kembung diamati.20 Hasil utama ditunjukkan pada Tabel 3.

Tabel 3 Hasil penelitian 

DISKUSI
Mikrobiota anak-anak dengan konstipasi
Meskipun perkembangan yang pesat dalam hal pengetahuan dan literatur ilmiah
tentang mikrobiota usus dan probiotik, ususuan sistematis ini telah menunjukkan
bahwa informasi sangat terbatas mengenai profil mikrobiota usus pada anak-anak
dan remaja dengan konstipasi. Tidak ada ususuan sistematis tentang topik ini yang
ditemukan.
Seperti dapat dilihat dari Tabel 1, empat artikel yang mengevaluasi mikrobiota
usus pada anak-anak dengan konstipasi menggunakan metode analisis yang
berbeda. Dengan demikian, sulit untuk membandingkan perbedaan yang
ditemukan dalam mikrobiota usus pada masing-masing penelitian
Jelas bahwa hasil yang diperoleh pada mikrobiota usus anak-anak dan remaja
dengan konstipasi berbeda. Metodologi berbeda yang digunakan untuk analisis
mikrobiota usus dari individu yang diteliti dan spesies bakteri yang berbeda
dievaluasi membuat mustahil untuk menentukan pola spesifik kelainan mikrobiota
usus pada pasien dengan konstipasi.
Mengenai penelitian yang dilakukan di Amerika Serikat, harus dicatat bahwa
pasien yang mengalami dan tidak mengalami konstipasi dievaluasi, namun,
semuanya mengalami obesitas. Perlu dicatat bahwa obesitas saja dikaitkan dengan
perubahan mikrobiota usus.13,25,26
Aspek lain yang menghambat komparabilitas hasil yang diperoleh adalah
variabilitas antar individu yang tinggi dari mikrobiota usus dan heterogenitas
klinis dari populasi yang diteliti. 13,27 Faktor lain adalah usia pasien yang diteliti,
mengingat bahwa anak-anak di bawah usia tiga berada dalam fase implantasi
mikrobiota, yang dapat mengganggu hasil
Oleh karena itu, penelitian lebih lanjut dengan seri yang lebih besar dan lebih
homogen, lebih disukai menggunakan teknik biologi molekuler modern,
diperlukan untuk menetapkan profil mikrobiota usus anak-anak dan remaja
dengan konstipasi, lebih akurat.
Penggunaan probiotik untuk pengobatan konstipasi pada anak-anak dan
remaja
Menurut literatur, ada beberapa mekanisme yang berpotensi menjelaskan tindakan
probiotik dalam pengobatan konstipasi fungsional: modifikasi mikrobiota usus,
mengingat perubahan yang telah ditunjukkan pada individu dengan konstipasi;
peningkatan produksi asam lemak laktat dan rantai pendek, mengurangi pH
luminal, yang dapat meningkatkan peristaltik kolon dan mengurangi waktu transit
usus.8, 29, 30, 31 Mempertimbangkan hal ini, ada minat yang semakin besar dalam
menggunakan probiotik dalam pengobatan konstipasi.
Definisi keberhasilan terapi adalah kriteria penting ketika mengevaluasi
efektivitas intervensi terapi. Pada anak-anak dan remaja dengan konstipasi,
penting untuk mengevaluasi tidak hanya frekuensi buang air besar tetapi juga
konsistensi usus sebagai parameter untuk keberhasilan terapi.32 Seperti dijelaskan
dalam Tabel 3, di antara uji klinis yang termasuk dalam ususuan sistematis ini,
hanya satu yang memasukkan konsistensi usus sebagai bagian dari definisi
keberhasilan terapi.17 Dalam beberapa artikel, keberhasilan terapi tidak
didefinisikan dan variabel yang berbeda dievaluasi secara terpisah.16,22,23
Seperti dapat dilihat dari Tabel 2, tiga studi melakukan intervensi dengan
probiotik terkait pencahar: polietilen glikol dan laktulosa. Namun, obat-obatan ini,
dengan sendirinya, intervensi terapi yang efektif untuk pengobatan konstipasi dan
hubungan dengan probiotik dapat menjadi penting untuk dicatat, karena peran
terapi probiotik dapat ditutup-tutupi. Lebih lanjut, sulit untuk membandingkan
studi yang berkaitan dengan durasi konstipasi dan penggunaan obat pencahar,
yang dapat mengganggu keberhasilan pengobatan dengan probiotik. Jadi, dalam
studi masa depan, jenis desain ini harus dihindari.
Di antara uji klinis di mana probiotik tanpa obat pencahar digunakan, hanya satu
studi menemukan keberhasilan terapi yang lebih besar dari probiotik bila
dibandingkan dengan plasebo. 21 Dalam artikel ini, diamati lebih lanjut bahwa
efek probiotik L. casei rhamnosus Lcr35 serupa. dengan magnesium oksida yang
diberikan pada kelompok ketiga dari uji klinis (Tabel 3).
Pada Tabel 3, kita juga dapat melihat bahwa efek menguntungkan dari probiotik
tertentu ditemukan dalam beberapa manifestasi klinis konstipasi, yang
menghasilkan peningkatan frekuensi buang air besar, 16,21,23 meningkatkan
konsistensi usus, 21,22,23 mengurangi nyeri perut, mengurangi rasa sakit akibat
buang air besar dan mengurangi perut kembung. 20
Dalam studi intervensi ini menggunakan probiotik, komposisi mikrobiota usus
sebelum dan sesudah pemberian probiotik tidak dievaluasi. Dengan demikian,
efek klinis yang diamati pada motilitas dan karakteristik kebiasaan usus yang
dikaitkan dengan penggunaan probiotik tidak dapat dikaitkan dengan perubahan
spesifik dalam komposisi mikrobiota usus.
Mengenai kualitas metodologis dari uji klinis yang dianalisis, perlu dicatat bahwa
satu-satunya uji klinis crossover acak tidak menyebutkan periode pembersihan
antara persimpangan intervensi. Dengan demikian, pada tahap kedua penelitian,
mungkin ada efek residu probiotik. Penting juga untuk melaporkan bahwa
beberapa penelitian tidak memiliki ukuran sampel yang memadai, karena mereka
terdiri dari sampel kenyamanan dengan sejumlah kecil peserta, yang membuat
perbandingan dan keandalan data yang diperoleh menjadi sulit.
Dengan demikian, ditemukan bahwa studi intervensi dengan probiotik yang
termasuk dalam ususuan sistematis ini heterogen berkaitan dengan populasi yang
diteliti, strain probiotik yang digunakan, dosis yang digunakan untuk pengobatan,
durasi penelitian, tindak lanjut, definisi, dan parameter yang digunakan untuk
mengevaluasi efek intervensi pada kontrol konstipasi pada anak-anak dan remaja.
Oleh karena itu, data yang diperoleh tidak memungkinkan untuk rekomendasi
spesifik yang dibuat mengenai penggunaan probiotik dalam pengobatan konstipasi
fungsional.
Dalam literatur, lima artikel ususuan sistematis ditemukan, 30,33,34,35,36 Dua memiliki
meta-analisis, 30,34 yang membahas penggunaan probiotik dalam pengobatan
konstipasi fungsional pada anak-anak dan remaja. Sebuah artikel yang diterbitkan
pada 2010 mencakup dua uji klinis pada anak-anak 18,21 dan tiga uji coba orang
dewasa, dan menyimpulkan bahwa hanya L. rhamnosus Lcr35 yang menunjukkan
efek yang menguntungkan untuk pengobatan konstipasi pada anak-anak. Ususuan
sistematis dan meta-analisis yang diterbitkan pada 2014 mengevaluasi
penggunaan probiotik untuk gangguan pencernaan fungsional pediatrik. Probiotik
LGG, L. reuteri DSM 17 938 dan VSL # 3® telah dilaporkan memiliki efek yang
lebih baik daripada plasebo dalam pengobatan nyeri perut fungsional dan sindrom
iritasi usus. Namun, tidak ada bukti yang ditemukan yang menunjukkan
kemanjuran probiotik dalam pengobatan konstipasi fungsional. Sebuah ususuan
sistematis yang diterbitkan pada 2016 tentang penggunaan prebiotik, probiotik,
dan simbiotik untuk pengobatan konstipasi fungsional pada anak-anak
menyimpulkan bahwa masih ada cukup bukti untuk mendukung rekomendasi
probiotik dalam perawatan ini. Pada saat yang sama ketika artikel ini sedang
diselesaikan, dua ulasan sistematis diterbitkan membahas tema ini. Pada 2017,
ususuan meta-analisis sistematis menyoroti efektivitas probiotik untuk
meningkatkan frekuensi pergerakan usus pada anak-anak Asia, dan menyoroti
heterogenitas penelitian.30 Ulasan sistematis lain, yang diterbitkan pada tahun
yang sama, termasuk penelitian yang diterbitkan hingga Februari 2017, dan
mengevaluasi tujuh uji klinis.16,18,19,20,21,22,23 Tercatat bahwa beberapa strain
probiotik memiliki beberapa efek pada frekuensi buang air besar, tetapi tidak ada
efek pada frekuensi inkontinensia fekal dan nyeri perut.36
Mengingat heterogenitas uji klinis yang dilakukan dengan anak-anak dan remaja,
ada kebutuhan untuk membakukan kriteria dan definisi yang digunakan untuk
membandingkan efek dari intervensi terapi yang berbeda, sebagaimana disebutkan
dalam literatur.37,38 Oleh karena itu, terlepas dari analisis yang dilakukan, ada tidak
cukup bukti untuk mendukung rekomendasi probiotik untuk pengobatan
konstipasi pada anak-anak dan remaja. Pendekatan dan pengobatan yang ideal
untuk disimpaksi usus adalah penggunaan obat oral dan pendidikan anggota
keluarga dan pasien39

Hal tersebut tidak mungkin untuk menentukan pola spesifik kelainan mikrobiota
usus konstipasi pada anak-anak dan remaja.
Efek menguntungkan yang tidak teratur dari probiotik dibuktikan dalam beberapa
manifestasi klinis konstipasi pada populasi ini. Namun, uji klinis masih langka
dan heterogen, dan hasilnya kontroversial.
Sampai saat ini, tidak ada bukti ilmiah untuk mendukung suplementasi probiotik
untuk pengobatan konstipasi fungsional pada anak-anak dan remaja.
Dengan demikian, penelitian lebih lanjut dengan metodologi yang mapan dan
homogen diperlukan untuk menentukan hubungan sebab akibat antara perubahan
dan konstipasi placebo serta pada efektivitas penggunaan probiotik untuk
mengobati anak-anak dan remaja.
 PICO
(P) Patients
Pemilihan artikel ini dilakukan sesuai dengan kriteria PRISMA di PubMed,
Perpustakaan Ilmiah Elektronik Online (SciELO), dan database Sastra Ilmu
Kesehatan Amerika Latin dan Karibia (LILACS) mengenai pemberian probiotik
pada anak dan remaja dengan kriteria inklusi anak-anak atau remaja berusia ≤19
tahun, mendapat terapi probiotik dengan segala jenis probiotik, terlepas dari
strain, dosis dan presentasi
(A) Intervention
Pemberian probiotik
(C) Comparison
Kelompok yang diberikan probiotik dengan kelompok placebo
(O) Outcome(s)
Frekuensi buang air besar yang lebih tinggi, konsistensi usus lebih baik,
berkurangnya rasa sakit perut, berkurangnya rasa nyeri selama buang air besar dan
berkurangnya perut kembung pada kelompok dengan pemberian probiotik jika
dibandingkan dengan kelompok placebo

VALIDASI INTERNAL

A. VALIDITAS: APAKAH HASIL META-ANALISIS INI SAHIH?

Apakah ini merupakan review sistematik atau meta-analisis yang YA

diharapkan dapat menjawab pertanyaan klinis kita?

Apakah dalam metodologi disebutkan :

 Bagaimana cara memperoleh artikel yang relevan? YA
 Cara untuk menilai validitas masing-masing artikel? TIDAK
Apakah ada kemungkinan hasil penelitian yang penting tidak TIDAK
disertakan dalam meta-analisis ini?
Apakah secara umum hasil masing-masing penelitian konsisten? TIDAK

B. IMPORTANCE: APAKAH HASIL META-ANALISIS INI SECARA KLINIS

PENTING?
Apakah hasil keseluruhan secara klinis penting sehingga akan TIDAK
kita terapkan pada pasien kita?

Bila terdapat analisis terhadap sub-group, apakah kita percaya YA

hasil sub-group tersebut penting?

Apakah hasil-hasil yang secara klinis penting secara statistika TIDAK

bermakna?

C. APPLICABILITY: APAKAH HASIL PENELITIAN DAPAT DITERAPKAN PADA

PASIEN KITA?

Apakah karakteristik pasien kita mirip dengan pasien yang ada YA

dalam meta-analisis?

Apakah tersedia obat, keahlian, fasilitas, biaya yang diperlukan? YA

Apakah pasien dan keluarga dapat menerima pemberian obat / YA

pengobatan atas dasar nilai-nilai social, budaya, agama?