Desain: Dalam uji coba acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo ini, remaja dan

dewasa dengan keseleo pergelangan kaki akut (N = 385) menggunakan 4 g gel

yang mengandung 1% diklofenak / 3% mentol (n = 117), diklofenak 1% n ¼ 112),
3% mentol (n ¼ 77), atau plasebo (n ¼ 75) empat kali sehari. Hasil utama adalah
area di bawah kurva intensitas nyeri (PI) pada gerakan [0 (tanpa rasa sakit) hingga
10 (nyeri ekstrem)] dari 24 hingga 72 jam pasca aplikasi (AUC1-3 hari). Hasil
sekunder termasuk penghilang rasa sakit (PR); PI; waktu untuk memulai PR, PR
yang berarti, pendinginan, dan pemulihan lengkap; Perbedaan PI; jumlah selisih
PI; total PR; pengurangan pembengkakan pergelangan kaki; dan penilaian global
pasien terhadap perawatan.

Hasil: Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik pada AUC1-3 antara
1% diklofenak / 3%mentol dan plasebo, diklofenak, atau gel mentol dan tidak ada
keuntungan bermakna diklofenak 1% /3% mentol untuk hasil sekunder. Ada
kejadian yang lebih tinggi dari peristiwa aplikasi kulit dan situs dengan 1%
diklofenak / 3% mentol dibandingkan dengan plasebo atau 1%
diklofenak.Kesimpulan: Tidak ada perbaikan signifikan yang diamati dengan 1%
diklofenak / 3% mentol gel topical dibandingkan dengan plasebo, 1% diklofenak,
atau 3% mentol gel dalam mengobati rasa sakit dari keseleo pergelangan kaki.
ClinicalTrials.Gov Identifier: NCT02100670

pengantar

Keseleo pergelangan kaki adalah cedera muskuloskeletal yang umum, terutama di

antara individu yang aktif secara fisik.13 Bentuk keseleo pergelangan kaki yang
paling umum melibatkan defisiensi plantar dan inversi, yang mengakibatkan
kerusakan pada ligamen pergelangan kaki yang menstabilkan lateral, termasuk
ligamentum talo fibulular anterior, kalsanao fibular. ligamen, dan ligamentum talo
fi bular posterior. 3,4 Bergantung pada keparahan keseleo, ligamen ini dapat
diregangkan, sebagian robek, atau benar-benar pecah.4 Pada keseleo yang parah,
struktur tambahan, termasuk tendon, saraf, otot, dan lainnya ligamen, bisa juga
cedera.3 Cedera ini dapat menyebabkan nyeri, pembengkakan, kehilangan fungsi,
dan berkurangnya rentang gerak

Perawatan standar untuk keseleo pergelangan kaki termasuk istirahat, es,

kompresi, dan ketinggian (dikenal sebagai protokol RICE); bantalan berat dini
dengan dukungan (tergantung pada keparahan); terapi manual; dan rehabilitasi
fungsional.3,4 Obat antiinflamasi nonsteroid oral dan topikal (NSAID) dapat
digunakan sebagai terapi suportif untuk mengurangi nyeri, pembengkakan, dan
kecacatan serta meningkatkan fungsi pada pasien dengan keseleo pergelangan
kaki.5,6

NSAID topikal bekerja secara lokal untuk memberikan penghilang rasa sakit
jangka pendek (PR) sementara berpotensi mengurangi efek samping sistemik
(misalnya, efek gastrointestinal) yang dapat terjadi dengan NSAID yang diberikan
secara oral.7,8 Gel diklofenak topikal digunakan untuk mengobati rasa sakit yang
terkait dengan osteoartritis dan gangguan muskuloskeletal lainnya, termasuk
kondisi ligamen, tendon, otot, dan persendian yang ditandai dengan nyeri dan
peradangan.

Mentol topikal menstimulasi thermoreseptor, menghasilkan sensasi pendinginan

atau kehangatan, dan memiliki efek anestesi. 9,10 Menthol, yang bersifat lipofilik
dan menyebabkan local

vasodilatasi, telah terbukti meningkatkan penetrasi kulit ketika ditambahkan ke

analgesik topikal seperti tetracaine atau diklofenak; mentol juga dapat
meningkatkan efek analgesik dari agen-agen ini, seperti yang sebelumnya
ditunjukkan dengan tetracaine.

Apakah menggabungkan NSAID topikal dengan mentol topikal akan

meningkatkan PR masih belum diketahui. Penelitian ini dilakukan untuk
mengevaluasi efikasi dan keamanan kombinasi 1% diklofenak / 3% mentol gel
dalam mengobati keseleo pergelangan kaki pada remaja dan dewasa.

Bahan dan metode

Desain dan prosedur studi

Percobaan acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo ini melibatkan pasien dengan
keseleo pergelangan kaki di 16 pusat di Jerman dari 13 November 2013 hingga 22
Maret 2015 (ClinicalTrials.gov Identi fi er: NCT02100670). Pasien yang
memenuhi syarat secara acak ditugaskan untuk menerima 4 g topikal 1%
diklofenak / 3% mentol gel, 1% diklofenak / 0,09% mentol gel, 3% mentol gel,
atau plasebo gel dengan 0,09% mentol empat kali sehari pada 4 hingga Interval 6
jam baik sampai selesai sakit dan bengkak atau selama 10 hari, mana yang terjadi
pertama kali. Diklofenak dalam reptil gel mentol 1% diklofenak / 0,09%
membenci kontrol aktif; jumlah mentol adalah subterapeutik dan ditambahkan
untuk wewangiannya untuk menjaga simpatisan dan pasien menyilaukan ke tugas
pengobatan KASIH. Para pasien menerima pelatihan di aplikasi gel yang benar
dan bertanda strip aplikator untuk memfasilitasi pemberian dosis yang benar, dan
penerapan dosis pertama adalah supervised. Con strip strip aplikator yang ditandai
menyimpan dua lingkaran dengan tanda X di tanda pusat masing-masing; para
pasien diinstruksikan

memeras tabung untuk mengeluarkan gel ke tengah setiap lingkaran sampai gel
mengisi penuh lingkaran, yang memberikan dosis sekitar 4 g.

Nomor pengacakan ditugaskan untuk pasien yang memenuhi syarat dalam urutan
numerik, dengan pasien dan staf kunci tidak mengetahui alokasi pengobatan.
Jadwal pengacakan disediakan oleh Departemen Biostatistik GlaxoSmithKline
Consumer Healthcare menggunakan proses pengacakan internal mereka, yang
memastikan penyembunyian pengidentifikasi kode perawatan. Metode
pengacakan blok digunakan untuk mengacak pasien menjadi empat kelompok
perlakuan dengan rasio 3: 3: 2: 2. Pengacakan dikelompokkan berdasarkan lokasi
dan kelompok umur (pasien Stratum 1: 16-17 tahun; Stratum 2: 18- 65 tahun
pasien).

Para pasien tetap di lokasi klinik untuk 1 jam setelah dosis pertama. Mereka
selesai dan mencatat aplikasi perawatan selanjutnya dan penilaian menggunakan
buku harian kertas kartu di rumah. Para pasien kemudian kembali klinik pada hari
ke 3 dan 7 untuk tindak lanjut dan pada hari ke 10 untuk evaluasi akhir. Mereka
mencatat intensitas nyeri (PI) pada awal dan kemudian direkam PI dan PR pada
10 dan 30 menit; pada 1, 4, 6, 12, 18, dan 24 jam setelahnya dosis pertama; dan
kemudian dua kali sehari pada hari 2 sampai 10. PI dicatat saat istirahat dan hidup

gerakan (berjalan 5 langkah di permukaan datar) menggunakan skala penilaian

numerik 11 poin (NRS) dengan skor 0 (tanpa rasa sakit) hingga 10 (rasa sakit
yang luar biasa). Skor PR (PRS) adalah direkam menggunakan skala kategori 5
poin 0 ¼ tanpa PR, 1 PR PR kecil atau jelas, 2 ¼ PR yang berarti, 3 ¼ banyak PR,
dan 4 ¼ PR lengkap. Para pasien juga memberi peringkat (ya / tidak) apakah
mereka memiliki sensasi pendinginan tion pada 10 dan 30 menit setelah setiap
dosis aplikasi dan pada 1, 4, dan 6 jam.

Penyelidik (atau yang ditunjuk) menilai pembengkakan pergelangan kaki dengan

mengukur perimeter menggunakan metode 'angka delapan' 14 di baseline dan
pada hari 3, 7, dan 10. Di akhir pengobatan, peneliti menilai fungsi pergelangan
kaki pasien, dan pasien menyelesaikan kuesioner mengenai penilaian global
mereka terhadap respons terhadap pengobatan pada skala kategorik 5 poin (0 ¼
buruk, 1 ¼ adil, 2 ¼ baik, 3 ¼ sangat baik, dan 4 ¼ sangat baik). Para pasien
dihubungi melalui telepon 6 (1) hari setelah perawatan untuk mengumpulkan data
keamanan tambahan.

Paracetamol dibagikan untuk digunakan sebagai obat penyelamat (1000 mg setiap

6 jam sesuai kebutuhan berdasarkan pendapat pasien, tidak melebihi 4 g / hari;
pasien didorong untuk menunggu setidaknya 2 jam setelah menerapkan obat studi
topikal sebelum menggunakan penyelamatan obat). Penggunaan analgesik lainnya
dilarang selama penelitian, dengan pengecualian aspirin (81 mg / hari atau 325 mg
/ hari) untuk profilaksis jantung.

Penelitian ini disetujui oleh pihak independen dewan peninjau kelembagaan pusat
dan daerah dan dilakukan sesuai dengan persyaratan yang ditentukan dalam
Deklarasi dari Helsinki. Semua pasien diberikan tulisan Penjelasan dan
persetujuan.
Populasi penelitian

Para pasien berusia 16 hingga 65 tahun dan memiliki keseleo akut derajat I atau II
unilateral dari pergelangan kaki lateral atau medial yang telah terjadi dalam waktu
24 jam presentasi ke salah satu lokasi klinik berdasarkan laporan diri pasien.
Pendaftaran terbatas pada mereka yang cedera terjadi dalam 24 jam setelah
presentasi karena PI dari keseleo pergelangan kaki sebagian besar menurun
setelah 1 atau 2 hari. Dengan demikian, potensi terbesar untuk manfaat
pengobatan dan kesempatan untuk mengamati efek pengobatan akan diantisipasi
dalam 24 jam pertama setelah cedera. Para pasien direkrut dengan menempatkan
iklan di rumah sakit yang dekat dengan pusat studi dan di fasilitas olahraga / klub,
serta dengan memberikan informasi tentang penelitian secara langsung kepada
pelatih untuk mendorong rujukan. Selain itu, beberapa penyelidik hadir selama
acara olahraga malam atau akhir pekan (mis., sepak bola), tempat mereka
merekrut pemain langsung yang mengalami keseleo pergelangan kaki.

Kriteria inklusi adalah skor PI pergelangan kaki 5 pada NRS 11 poin, saat istirahat
atau selama gerakan, dan edema perimalleolar (perbedaan perimeter submalleolar
dari 20 mm antara pergelangan kaki yang terluka dan yang tidak terluka
sebagaimana dinilai menggunakan metode ‘‘ gambar of dari delapan ’). Semua
pasien dituntut untuk memiliki kesehatan fisik dan mental yang baik dan mampu
serta mau mematuhi prosedur dan pembatasan penelitian, dan pasien wanita yang
berpotensi mengandung anak diharuskan menggunakan metode kontrasepsi yang
andal. Fraktur dikesampingkan berdasarkan aturan pergelangan kaki Ottawa.15
Pasien kemudian dicatat memiliki keseleo atau fraktur grade III dikeluarkan dari
penelitian dan dirujuk untuk perawatan segera.

Kriteria eksklusi meliputi kehamilan atau menyusui, gangguan nyeri akut atau
kronis, dan cedera saat ini pada kedua pergelangan kaki atau ke kedua liga medial
dan lateral dari pergelangan kaki yang sama. Individu yang diskrining dianggap
tidak memenuhi syarat jika mereka memiliki salah satu dari yang berikut di
pergelangan kaki terkilir: cedera atau operasi sebelumnya dalam 30 hari terakhir,
rasa sakit atau ketidakstabilan karena keseleo atau trauma sebelumnya, atau
hiperlaksi ligamen akibat penyakit jaringan ikat. Pasien juga dikeluarkan jika
mereka sudah menggunakan obat penghilang rasa sakit, pijat, atau terapi fisik
untuk mengobati keseleo pergelangan kaki saat ini (icing diizinkan) atau memiliki
kondisi saat ini atau masa lalu atau penggunaan obat yang akan mencegah
penggunaan yang aman dari perawatan studi atau mengganggu validitas penilaian
studi.
Hasil studi

Hasil utama adalah area di bawah kurva (AUC) PI pada gerakan sebagaimana
diukur pada NRS 11 poin (dijelaskan di atas) dari 24 hingga 72 jam setelah
aplikasi pengobatan awal [yaitu, hari 1-3 ( AUC1–3)].

AUC1-3 dihitung berdasarkan metode trapesium sebagai jumlah AUCs PI untuk

interval waktu 24-36, 36-48, 48-

60, dan 60–72 jam. Hasil sekunder adalah PRS yang dilaporkan pasien, waktu
untuk onset PR, waktu untuk PR bermakna, waktu untuk timbulnya sensasi
pendinginan, waktu untuk menyelesaikan pemulihan, perbedaan PI (PID) pada
pergerakan dan sisanya, jumlah PI perbedaan (SPID), PR total (TOTPAR),
pengurangan pembengkakan pergelangan kaki, dan penilaian global pasien
terhadap respons mereka terhadap pengobatan.

AUC1-3 dihitung berdasarkan metode trapesium sebagai jumlah AUCs PI untuk

interval waktu 24-36, 36-48, 48- 60, dan 60–72 jam. Hasil sekunder adalah PRS
yang dilaporkan pasien, waktu untuk onset PR, waktu untuk PR bermakna, waktu
untuk timbulnya sensasi pendinginan, waktu untuk menyelesaikan pemulihan,
perbedaan PI (PID) pada pergerakan dan sisanya, jumlah PI perbedaan (SPID),
PR total (TOTPAR), pengurangan pembengkakan pergelangan kaki, dan penilaian
global pasien terhadap respons mereka terhadap pengobatan.

Waktu untuk timbulnya PR dicatat sebagai titik waktu di mana pasien pertama
kali melaporkan PRS dari 1, mewakili '' sedikit '' atau '' PR 'jelas', PR dikonfirmasi
oleh pencapaian selanjutnya dari '' bermakna '' PR. Waktu untuk PR yang berarti
didefinisikan sebagai rekaman pertama dari PRS dari 2. Waktu untuk onset
pendinginan didefinisikan sebagai titik waktu di mana pasien pertama kali
mengalami 'efek pendinginan sebagai peningkatan PR' ' pada kuesioner buku
harian. Waktu untuk menyelesaikan pemulihan adalah hari pertama di mana
pasien melaporkan pemulihan total nyeri pergelangan kaki dan pembengkakan.
PID pada pergerakan dihitung sebagai PIDt ¼ PIbaseline PItime t, di mana PI
adalah PI pada pergerakan yang diukur menggunakan peringkat NRS pada
baseline dan waktu t. PID saat istirahat dihitung dengan menggunakan skor NRS
saat istirahat. SPID dihitung sebagai SPIDt ¼ (PIDt [timet - timet-1]), di mana
PIDt ¼ PID pada waktu t, waktu ¼ waktu t dalam jam, dan waktu-1 ¼ pada titik
waktu sebelumnya t; SPID dilaporkan selama 24-72 jam (1-3 hari) dan 0–168 (0-7
hari). TOTPAR dihitung sebagai jumlah dari produk PRS dengan interval waktu
dari satu titik waktu ke titik lainnya: TOTPARt ¼

(PRSt [timet ––]], di mana PRSt ¼ PRS pada waktu t, waktu ¼ waktu t dalam
jam, dan waktu – 1 ¼ waktu pada titik waktu sebelumnya. Itu TOTPAR
dilaporkan selama 24-72 jam (1-3) hari) dan 0–168 (0–7 hari). Pengobatan
perbedaan dihitung untuk pengurangan pembengkakan pergelangan kaki, diukur
sebagai perubahan