2 Munker

2. KOMPONEN DARAH DAN BONE MARROW

2.1. Situs Hematopoiesis

Selama beberapa minggu pertama kehidupan embrionik, pembentukan sel darah terjadi di kantung
kuning telur. Kemudian, sampai bulan keenam atau ketujuh dari perkembangan janin, hati dan limpa
adalah organ hematopoietik utama. Pada saat kelahiran, lebih dari 90% dari semua sel darah baru
terbentuk di sumsum tulang. Di sini, sel-sel nenek moyang ditemukan, dalam berbagai tahap
perkembangan, terletak di relung anatomis di sumsum tulang dari mana mereka kemudian dilepaskan ke
dalam sinus sumsum, sirkulasi sumsum, dan selanjutnya ke dalam sirkulasi sistemik.

Selama masa bayi dan masa kanak-kanak, sumsum semua tulang berkontribusi pada hematopoiesis.
Selama kehidupan dewasa, sumsum hematopoietik terbatas pada tulang-tulang tertentu (misalnya, tulang
panggul, kolom vertebral, ujung proksimal tulang paha, tengkorak, tulang rusuk, dan tulang dada). Bahkan
di daerah ini, sebagian dari rongga sumsum terdiri dari lemak. Selama periode stres hematopoietik
(misalnya, pada anemia hemolitik berat dan pada beberapa kelainan mieloproliferatif), sumsum lemak serta
limpa dan hati dapat melanjutkan produksi sel darah. Situasi ini disebut hematopoiesis ekstramedular.

2.2. Sel Stromal

Pertumbuhan dan diferensiasi sel hematopoietik di sumsum tulang diatur oleh matriks ekstraseluler dan
lingkungan mikro yang disediakan oleh sel stroma. Sel-sel ini, termasuk makrofag, fibroblas dalam
berbagai tahap diferensiasi, sel endotel, sel lemak, dan sel retikulum, memelihara sel-sel induk
hematopoietik dan sel progenitor dengan menghasilkan faktor pertumbuhan seperti granulocyte /
macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), koloni granulosit -stimulating factor (G-CSF), interleukin
(IL) -6, atau faktor sel induk. Sitokin lain yang disekresikan oleh sel-sel stromal mengatur molekul-molekul
adhesi yang ada pada sel-sel hematopoietik, yang memungkinkan mereka untuk tetap berada di dalam
sumsum tulang atau bermigrasi ke area di mana masing-masing jenis sel diperlukan.

2.3. Sel Batang Hematopoietik

Semua sel hematopoietik dari organisme berasal dari sel induk berpotensi majemuk yang mampu
melakukan pembaharuan diri dan diferensiasi menjadi semua garis keturunan hematopoietik. Sebagai Gambar
1.l menunjukkan, satu sel punca menyediakan sel progenitor untuk myelo- dan monopoiesis, erythropoiesis,
megakaryopoiesis, dan lymphopoiesis. Jenis sel lain seperti sel stroma atau sel dendritik juga berasal dari sel
induk hematopoietik yang berpotensi majemuk. Diperkirakan satu sel punca memunculkan setidaknya 10 sel 6
sel hematopoietik matang. Dalam kondisi normal, sel-sel induk menyediakan sel-sel hematopoietik untuk
seluruh rentang hidup. Setiap hari, organisme dewasa yang sehat menghasilkan lebih dari 10 12 sel
hematopoietik. Banyak kelainan darah
 3
,
Lihat

teks

.)
4 Munker

(misalnya, leukemia, anemia aplastik, atau sindrom myelodysplastic) adalah kelainan sel punca.

Sel induk sangat jarang, mewakili kurang dari 0,01% dari semua sel berinti di sumsum tulang normal.
Berdasarkan percobaan pada hewan, morfologi sel batang dianggap mirip dengan sel limfoid kecil. Dalam
beberapa tahun terakhir, ekspresi penanda sel induk manusia telah dipelajari. Sel induk manusia
mengekspresikan protein permukaan CD34 dan c-kit dan negatif untuk CD38 dan penanda spesifik garis
keturunan. Dalam sistem hewan, sel punca dapat diuji sebagai unit pembentuk koloni limpa (CFU) pada
inang yang diradiasi. Hanya nenek moyang yang lebih terdiferensiasi dari sel hematopoietik manusia yang
dapat diuji kemampuannya untuk membentuk koloni dalam agar lembut atau metilselulosa. Salah satu sel
progenitor paling awal dalam sistem tersebut adalah CFU GEMM, yang mengandung granulosit, monosit, sel
eritroid, dan progenitor trombosit. Dari leluhur yang berpotensi majemuk ini, leluhur yang lebih khusus
terbentuk ( Lihat Gambar 1.1 ). Dalam kondisi normal, sebagian besar sel induk tidak aktif (fase G0 dari
siklus sel). Sel induk hanya membelah untuk mempertahankan keadaan stabil hematopoiesis atau untuk
memenuhi permintaan tubuh akan sel-sel progenitor (model stokastik hematopoiesis). Sel anak kemudian
berdiferensiasi menjadi sel progenitor yang ditentukan (misalnya, sel limfohematopoietik) atau kembali ke
dormansi dengan memasukkan kembali kumpulan sel induk. Sel induk dapat diperkaya dan
ditransplantasikan (sel induk atau transplantasi sumsum tulang). Donor sel punca tidak mengalami
kehilangan sel punca yang terdeteksi.

Ada beberapa tingkat sel punca dan leluhur secara hierarkis. Secara umum, faktor pertumbuhan
hematopoietik tidak bekerja pada sel induk sejati, tetapi mendukung kelangsungan hidup dan
diferensiasi sel yang berkomitmen. Meskipun sitokin "kerja awal" seperti faktor sel induk, FLT3-ligan,
G-CSF, atau IL-6 mengatur sel-sel progenitor paling awal, sitokin "kerja lambat" seperti erythropoietin
untuk erythropoiesis atau thrombopoietin untuk megakaryopoiesis mendukung pertumbuhan dan
diferensiasi sel-sel nenek moyang yang sudah berkomitmen untuk garis keturunan masing-masing.
Banyak sitokin lain memainkan peran positif atau negatif dalam diferensiasi sel hematopoietik. Daftar
sitokin yang dikenal diberikan pada Bab 2.

Ekspresi gen dalam sel induk awal adalah kompleks dan melibatkan koekspresi
beberapa faktor transkripsi. Misalnya, kombinasi C / EBP α
dan Pu 1 mengarahkan ekspresi reseptor untuk G-CSF, yang sangat penting untuk myelopoiesis awal.
Pu 1 mengikat dan mengatur promotor beberapa gen reseptor faktor pertumbuhan myeloid. Keluarga
Notch reseptor transmembran dijelaskan di Drosophila sebagai penekan ligand dari diferensiasi sel.
Reseptor serupa baru-baru ini ditemukan pada sel induk manusia, menunjukkan bahwa mereka juga
mungkin terlibat dalam mempertahankan keadaan yang tidak terdiferensiasi.

Pentingnya telomer hadir dalam sel induk manusia dan aktivitas telomerase dalam sel
ini saat ini menarik. Telomer adalah struc khusus
Bab 1 / Biologi Dasar Hemopoiesis 5

pada akhir kromosom yang berubah dengan pembelahan sel. Pemendekan telomer dikaitkan dengan
penuaan sel. Telomerase adalah enzim yang mampu memperpanjang panjang telomer. Sekarang telah
ditemukan bahwa sel punca dewasa memiliki telomer lebih pendek daripada sel punca janin dan bahwa
panjang telomer lebih pendek setelah transplantasi. Aktivitas telomerase umumnya rendah dalam
sel-sel induk (yang sesuai dengan keadaan diam mereka), tetapi dapat diregulasi pada saat masuk ke
dalam siklus sel. Implikasi dari temuan ini belum jelas, tetapi mereka mungkin menunjukkan bahwa
tidak semua sel punca abadi.

3. ERYTHROPOIESIS
Sel darah merah adalah sel khusus yang mengirimkan oksigen ke jaringan dan menghilangkan
karbon dioksida dari tubuh manusia. Erythropoiesis, "pembuatan sel merah," melibatkan banyak
gen dan produk gen berbeda yang mengarah pada produksi sel matang. Erythropoiesis dimulai
pada tingkat sel punca multipoten, yang kemudian mengalami komitmen dan diferensiasi. Di
bawah ini adalah tahapan diferensiasi eritroid:

1. Sel induk.
2. BFU-E (unit pembentuk meledak, eritroid; progenitor eritroid imatur).
3. CFU-E (unit pembentuk koloni, eritroid; progenitor eritroid yang lebih matang).
4. Proerythroblast, erythroblast, normoblast (prekursor sel darah merah yang dapat dikenali secara morfologis, mereka masih

memiliki nukleus, berkembang biak dengan pembelahan sel, dan semakin menurun dalam ukuran seiring dengan

meningkatnya kadar hemoglobin).

5. Retikulosit; sel darah merah matang (eritrosit).

Sisa-sisa RNA ribosom dapat divisualisasikan dalam retikulosit; tidak ada nukleus dalam sel
merah yang matang. Sebagian besar prekursor sel darah merah berinti terbatas pada sumsum tulang.

Satu proerythroblast menimbulkan 12–16 sel darah merah dewasa dalam 5-10 hari.
Diferensiasi erythropoietic dimodulasi oleh beberapa sitokin (faktor sel induk, IL-3, GM-CSF, dan
erythropoietin). Erythropoietin adalah sitokin utama yang menyesuaikan produksi sel darah
merah dengan kebutuhan organisme. Baik proliferasi dan diferensiasi CFU-E dan BFU-E yang
terlambat dipercepat sebagai respons terhadap erythropoietin. Menanggapi kadar hemoglobin
yang rendah dalam darah dan hipoksia jaringan, produksi erythropoietin oleh ginjal meningkat.
Ketika kadar erythropoietin serum meningkat, laju dan kecepatan erythropoiesis meningkat.
Erythropoietin berikatan dengan reseptor spesifik pada prekursor sel darah merah, akibatnya
mengaktifkan Janus 2 kinase (JAK2) dengan fosforilasi tirosin. Ini pada gilirannya mengaktifkan
jalur STAT dan transduksi sinyal Ras. Sejumlah faktor transkripsi terlibat dalam aktivasi gen
spesifik eritroid termasuk GATA1, GATA2, NFE2, SCL, EKLF, dan

myb Selama eritropoiesis awal, penurunan regulasi SCL gen mendahului

6 Munker

downregulation dari GATA 2 dan GATA 1 gen. Di sumsum tulang, eritropoiesis terjadi di lokasi
anatomi yang berbeda yang disebut pulau eritroblastik, di mana makrofag pusat dikelilingi oleh
cincin eritroblas yang sedang berkembang. Mediator penting dari kontak sel-sel di pulau-pulau
eritroid termasuk integrin, superfamili imunoglobulin (Ig), dan cadherin. Dalam keadaan hipoksia
jaringan kronis (misalnya, pada anemia hemolitik) proporsi sumsum tulang yang dikhususkan
untuk erythropoiesis meluas dan terkadang mengubah sebagian besar sumsum lemak menjadi
sumsum hematopoietik aktif.

3.1. Hemoglobin
Hemoglobin adalah molekul yang bertanggung jawab untuk transportasi oksigen. Di bawah
kondisi fisiologis, ada tiga jenis hemoglobin:

• Hemoglobin A ( α 2 β 2): hemoglobin dewasa utama (96-98%).

• Hemoglobin F ( α 2 γ 2): dominan selama perkembangan janin, 60-80% saat lahir,
0,5-0,8% selama kehidupan dewasa.

• Hemoglobin A2 ( α 2 δ 2): biasanya 1,5–3%.

Molekul hemoglobin memiliki berat molekul 64.500 dan terdiri dari empat rantai polipeptida,
masing-masing membawa kelompok heme. Sintesis heme dimulai dengan asam amino glisin. Kemudian,
porphobilinogen, uroporphyrinogen, coproporphyrinogen, dan protoporphyrin dibentuk sebagai langkah
perantara. Besi (Fe 2+) dipasok dari transferin serum dan bergabung dengan protoporphyrin untuk
membentuk heme. Satu molekul heme kemudian berikatan dengan satu rantai globin untuk membentuk
molekul hemoglobin yang secara kuat mengikat oksigen.

Pelepasan oksigen dari sel darah merah ke dalam jaringan diatur secara ketat. Dalam kondisi
normal, darah arteri memasuki jaringan dengan tekanan oksigen 90 mmHg dan saturasi hemoglobin
mendekati 97%. Darah vena yang kembali dari jaringan terdeoksigenasi. Ketegangan oksigen
sekitar 40 mmHg, saturasi hemoglobin adalah 70-80%. Kurva disosiasi oksihemoglobin
menggambarkan hubungan antara saturasi oksigen atau kandungan hemoglobin dan tekanan
oksigen pada kesetimbangan. Kurva disosiasi oksigen memiliki bentuk sigmoid ( Lihat

Gambar 1.2 ). Dalam kondisi normal, hanya bagian atas kurva ini yang digunakan. Afinitas
hemoglobin untuk oksigen dan deoksigenasi dalam jaringan dipengaruhi oleh suhu, oleh CO 2 konsentrasi,
dan dengan tingkat 2,3-difosogliserat dalam sel darah merah. Dalam kasus jaringan atau asidosis
sistemik, kurva disosiasi oksigen bergeser ke kanan dan lebih banyak oksigen dilepaskan. Efek yang
sama dihasilkan dari penyerapan karbon dioksida, yang meningkatkan tekanan oksigen karbon
dioksida. Ini memfasilitasi pengeluaran oksigen. Ketika suhu tubuh meningkat, afinitas hemoglobin
untuk oksigen menurun, sehingga memudahkan pelepasan oksigen.
Bab 1 / Biologi Dasar Hemopoiesis 7

Gambar 1.2. Kurva disosiasi oksigen hemoglobin.

Pasokan oksigen ke jaringan perifer dipengaruhi oleh tiga mekanisme:

1. Aliran darah, yang dikendalikan oleh volume detak jantung dan penyempitan atau dilatasi
pembuluh perifer.
2. Kapasitas transportasi oksigen, yang tergantung pada jumlah sel darah merah dan konsentrasi
hemoglobin.
3. Afinitas oksigen dari hemoglobin.

Pada pasien anemia, volume stroke jantung meningkat, jantung berdetak lebih cepat (takikardia), dan,
di samping itu, konsentrasi 2,3-difosfogliserat dalam sel darah merah dapat meningkat untuk memfasilitasi
pemisahan oksigen dalam jaringan. Mekanisme kompensasi yang memakan waktu beberapa hari atau
minggu adalah peningkatan sintesis sel darah merah.

3.2. Metabolisme Besi

Dengan diet Barat yang normal, 10–15 mg zat besi dicerna setiap hari. Dalam keadaan normal,
hanya 5-10% dari zat besi ini diserap sebagai Fe 2+ di duodenum atau, pada tingkat lebih rendah, di
jejunum. Pada defisiensi besi berat, proporsi besi yang diserap dapat meningkat hingga 30%. Zat besi
hilang dari tubuh melalui keringat, urin, dan feses. Resorpsi besi ditingkatkan di bawah kondisi asam
normal dan mengurangi mukosa gastrointestinal. Sel-sel mukosa duodenum juga mampu menyerap besi
heme makanan yang kemudian berdisosiasi. Resorpsi besi dapat meningkat beberapa kali lipat sesuai
dengan permintaan tubuh (misalnya, selama kehamilan, setelah kehilangan darah akut, atau pada
wanita yang sedang menstruasi). Penyerapan zat besi berlangsung di bawah pengaruh protein HFE
(termutasi dalam hemochromatosis herediter). Dalam kondisi normal, protein HFE berikatan dengan
transferrin
8 Munker

reseptor pada permukaan membran sel. Kedua protein (terikat pada besi dan transferrin) kemudian diimpor
ke dalam sel. Kelebihan zat besi dapat ditumpahkan dari vili mukosa usus, tetapi jika pasokan zat besi terus
melebihi kebutuhan zat besi, kelebihan zat besi akan berkembang. Bentuk yang paling umum adalah
hemochromatosis kelainan genetik, tetapi kelebihan zat besi juga dapat terjadi pada pasien dengan kelainan
darah yang bergantung pada transfusi. Pada pasien tersebut, zat besi disimpan di hati, pankreas, otot
jantung, dan organ lainnya.

Zat besi adalah komponen penting dari hemoglobin. Sebagian besar zat besi yang dibutuhkan untuk
eritropoiesis tidak berasal dari zat besi, tetapi dibebaskan dari sel darah merah tua yang difagositosis oleh
makrofag dalam sistem retikuloendotelial. Besi memasuki plasma sebagai Fe 3+, di mana ia berikatan dengan
transferrin dan dapat digunakan lagi dalam erythropoiesis. Sekitar 30% dari total besi tubuh disimpan dalam
sistem retikuloendotelial baik sebagai transferin, ferritin, atau hemosiderin. Itu β- globulin transferrin
disintesis di hati dan dapat mengikat dua atom zat besi secara terbalik. Biasanya, transferrin hanya
sepertiga jenuh. Sel-sel nenek moyang dari eritropoiesis memiliki reseptor transferin spesifik, sehingga
memungkinkan transfer besi ke dalam sel-sel eritroid yang sedang berkembang ini.

3.3. Sel Darah Merah

Eritrosit normal memiliki diameter sekitar 8 μ m dan bentuk cakram bikonkaf yang memberikan
sel merah pertukaran permukaan-untuk-gas maksimum serta deformabilitas optimal. Lapisan lipid
bipolar dari membran sel merah distabilkan pada sisi dalam oleh perlekatan protein struktural aktin
dan spektrin. Cacat protein ini menyebabkan anemia hemolitik. Lapisan luar ditutupi dengan
mucopolysaccharides yang membentuk bagian dari struktur antigen golongan darah. Itu N- asam
asetilneuramin yang ditemukan dalam glikoprotein ini menghasilkan muatan negatif dari
permukaan sel.

Karena sel-sel merah telah kehilangan nukleusnya, mereka tidak lagi mampu mensintesis protein,
termasuk enzim. Sel merah tetap hidup dan berfungsi selama rata-rata 120 d. Energi yang diperlukan
untuk metabolisme sel darah merah dipasok oleh jalur Embden-Meyerhof, yang menghasilkan adenosin
trifosfat dengan memetabolisme glukosa menjadi laktat. Proses anerob ini juga menghasilkan
pembentukan nikotinamid-adenin dinukleotida, yang penting untuk pengurangan methemoglobin
menjadi hemoglobin yang aktif secara fungsional.

Hemoglobin terbagi menjadi globin dan heme dalam sistem retikuloendotelial. Kedua
komponen dapat didaur ulang. Rantai globin dimetabolisme menjadi asam amino akibatnya
digunakan untuk sintesis protein baru, dan besi digunakan untuk sintesis heme lebih lanjut. Sisa
protoporphyrin dimetabolisme menjadi bilirubin. Bilirubin terkonjugasi di hati dan diekskresikan
melalui sekresi empedu ke usus. Bakteri usus memetabolisme bilirubin menjadi stercobilinogen
dan
Bab 1 / Biologi Dasar Hemopoiesis 9

stercobilin, yang diekskresikan melalui feses. Bagian dari produk degradasi hemoglobin ini diserap kembali
dan diekskresikan melalui urin sebagai urobilin dan urobiliogen.

4. MYELOPOIESIS

Di bawah pengaruh sitokin seperti G-CSF, sel progenitor myeloid, CFU-G, terbentuk. Sel ini kemudian
berdiferensiasi menjadi prekursor myeloid yang dapat dikenali secara morfologis: myeloblast,
promyelocytes, myelocytes, dan metamyelocytes. Biasanya sel-sel ini tidak muncul dalam darah tepi.
Myeloblast adalah sel yang agak besar (12-20) μ berdiameter m) dan memiliki nukleus besar dengan
kromatin halus dan beberapa nukleolus. Tidak ada butiran sitoplasma. Sumsum normal mengandung
hingga 5% dari myeloblast. Pembelahan sel myeloblast menghasilkan pembentukan promyelocytes,
prekursor neutrofilik yang sedikit lebih besar dengan butiran di sitoplasma mereka. Sel-sel ini pada
gilirannya menimbulkan pembelahan sel untuk myelocytes, yang memiliki butiran yang lebih kecil (granula
sekunder atau spesifik). Pada tahap ini, diferensiasi mielosit menjadi seri neutrofil, eosinofil, dan basofil
dapat dikenali. Pembelahan sel lebih lanjut menghasilkan metamyelocytes. Sel-sel ini tidak lagi dapat
membelah dan memiliki nukleus yang agak terindentasi dan banyak butiran dalam sitoplasma mereka.

Antara neutrofil dewasa dan metamyelocyte, yang disebut "juvenile," "stab," atau "band" bentuk
diamati di mana nukleus belum sepenuhnya tersegmentasi. Sel-sel tersebut terjadi secara normal
dalam darah perifer (kurang dari 8% dari neutrofil yang bersirkulasi) dan meningkat di bawah tekanan
hematopoietik, seperti selama infeksi.

Jumlah normal granulosit neutrofilik dalam darah perifer adalah sekitar 2500-7500 / μ Granulosit
Neutrofilik memiliki nukleus padat yang terbelah menjadi dua hingga lima lobus dan sitoplasma
pucat. Sitoplasma mengandung banyak butiran merah muda biru atau abu-abu. Dua jenis butiran
dapat dibedakan secara morfologis: butiran primer atau azurofilik, yang muncul pada tahap
promyelocyte, dan butiran sekunder, yang muncul kemudian. Butiran primer mengandung
myeloperoxidase, asam fosfatase, dan asam hidrolase, sedangkan lisozim, laktoferin, dan
kolagenase ditemukan dalam butiran sekunder. Semua butiran berasal dari lisosom.

Menurut penelitian sitokinetik, waktu yang dibutuhkan untuk pembelahan dan pematangan
myeloblast ke granulosit dewasa adalah 6-12 hari. Diperkirakan 1,5 × 10 9 granulosit / kg diproduksi
setiap hari di organisme yang sehat. Sebagian besar sel-sel ini tinggal di berbagai tahap pematangan
di sumsum tulang, dari mana mereka dapat dimobilisasi dalam kasus stres hematopoietik. Setelah
keluar dari sumsum tulang, granulosit bersirkulasi selama tidak lebih dari 12 jam dalam darah. Sekitar
setengah dari granulosit hadir dalam aliran darah ditemukan di kolam sirkulasi, sedangkan setengah
lainnya disimpan di kolam marginasi yang terpasang
10 Munker

ke dinding pembuluh darah. Setelah granulosit bergerak dari sirkulasi ke jaringan, mereka bertahan hidup
selama sekitar 5 hari sebelum mati saat melawan infeksi atau akibat penuaan.

Fungsi utama granulosit (neutrofil) adalah penyerapan dan pembunuhan bakteri patogen. Langkah pertama
melibatkan proses kemotaxis, dimana granulosit tertarik ke patogen. Chemotaxis dimulai oleh faktor-faktor kemotaksis
yang dilepaskan dari jaringan yang rusak atau komponen pelengkap. Langkah selanjutnya adalah fagositosis atau
konsumsi bakteri, jamur, atau partikel lain oleh granulosit. Pengenalan dan pengambilan partikel asing menjadi lebih
mudah jika partikel tersebut diopsonisasi, yang dilakukan dengan melapisinya dengan antibodi atau komplemen.
Partikel yang dilapisi kemudian mengikat reseptor Fc atau C3b pada granulosit. Opsonisasi juga terlibat dalam
fagositosis bakteri atau patogen lain oleh monosit. Selama fagositosis, vesikel terbentuk di dalam sel fagosit yang
menjadi tempat enzim dilepaskan. Enzim ini, termasuk kolagenase, aminopeptidase, dan lisozim, berasal dari granul
sekunder granulosit. Langkah terakhir dalam proses fagosit adalah pembunuhan dan pencernaan patogen. Ini dicapai
dengan jalur yang bergantung pada oksigen dan independen. Dalam reaksi yang bergantung pada oksigen, radikal
superoksida, hidrogen peroksida, dan OH dihasilkan dari oksigen dan NADPH. Spesies oksigen reaktif beracun tidak
hanya untuk bakteri, tetapi juga untuk jaringan di sekitarnya, menyebabkan kerusakan yang diamati selama infeksi dan
peradangan. Dalam reaksi yang bergantung pada oksigen, radikal superoksida, hidrogen peroksida, dan OH dihasilkan
dari oksigen dan NADPH. Spesies oksigen reaktif beracun tidak hanya untuk bakteri, tetapi juga untuk jaringan di
sekitarnya, menyebabkan kerusakan yang diamati selama infeksi dan peradangan. Dalam reaksi yang bergantung pada
oksigen, radikal superoksida, hidrogen peroksida, dan OH dihasilkan dari oksigen dan NADPH. Spesies oksigen reaktif
beracun tidak hanya untuk bakteri, tetapi juga untuk jaringan di sekitarnya, menyebabkan kerusakan yang diamati
selama infeksi dan peradangan.

4.1. Eosinofil
Eosinofil, yang merupakan 1-4% dari leukosit darah perifer, mirip dengan neutrofil tetapi
dengan butiran kemerahan yang agak lebih bernoda. Secara absolut, jumlah eosinofil hingga
400 / μ Sel-sel L. eosinofilik pertama-tama dapat dikenali pada tahap myelocyte. Eosinofil
berperan dalam reaksi alergi, respons terhadap parasit, dan pertahanan terhadap tumor
tertentu.

4.2. Basofil
Basofil terlihat lebih jarang daripada eosinofil; dalam kondisi normal, kurang dari 100
sel / μ L ditemukan dalam darah tepi. Basofil memiliki reseptor untuk irnmunoglobulin (Ig) E
dan, dalam sitoplasma, butiran gelap yang khas menutupi inti. Degranulasi hasil basofil
dari pengikatan IgE dan reaksi alergi atau anafilaksis berhubungan dengan pelepasan
histamin dan heparin.

4.3. Sel mast

Sama halnya dengan basofil, sel mast berasal dari progenitor CD34 + sumsum tulang, memiliki
reseptor untuk IgE, dan menyimpan histamin. Sel mast biasanya bermigrasi ke dan matang dalam
jaringan ikat. Sel mast berpartisipasi dalam reaksi alergi dan imunologis.
Bab 1 / Biologi Dasar Hemopoiesis 11

4.4. Monosit
Seperti telah disebutkan, monosit berasal dari sel progenitor myeloid (CFU-GM), yang
mereplikasi dan berdiferensiasi menjadi monosit dan, kemudian, makrofag di bawah pengaruh
faktor pertumbuhan tertentu. Setelah komitmen terhadap garis keturunan monosit telah dibuat, sel
melewati tahap monoblas dan promonosit yang berbeda sebelum berkembang menjadi monosit
matang. Monosit yang beredar membentuk 2-6% dari semua leukosit (dalam jumlah absolut
200-800 / μ L). Monosit lebih besar dari sebagian besar sel darah lainnya (diameter 15-20 pm).
Sitoplasma berlimpah dan bernoda biru, dengan banyak vakuola halus. Butiran halus sering hadir.
Nukleus besar dan sering diindentasi dengan kromatin rumpun. Monosit dan makrofag ( Lihat "Makrofag")
dapat fagositosis patogen, antigen hadir, dan mengeluarkan banyak sitokin.

4.5. Makrofag
Setelah beberapa jam transit dalam darah, monosit bermigrasi ke jaringan yang berbeda, di
mana mereka berdiferensiasi menjadi makrofag. Makrofag lebih besar dari monosit, dan memiliki
nukleus oval, nukleolus yang menonjol, sitoplasma biru, dan vesikula fagositik. Berbagai jenis
makrofag (misalnya, sel Kupfer di hati, makrofag alveolar di paru-paru, osteoklas di tulang,
makrofag di sumsum tulang, makrofag peritoneum) dikenal sebagai komponen sistem
retikulo-endotelial. Makrofag berumur panjang (rentang hidup setidaknya 10 hari atau lebih lama)
dan mengeluarkan banyak sitokin, enzim, dan inhibitor enzim. Sitokin utama yang disekresikan
oleh makrofag adalah tumor necrosis factor (TNF) - α, IL-1 α, dan IL-1 β ( monokines). Makrofag giat
berfagositosis dan membunuh bakteri dan patogen lainnya. Selain itu, makrofag memiliki fungsi
imunologis (presentasi antigen) dan dapat membunuh sel tumor. Fungsi penting makrofag adalah
untuk menghilangkan puing-puing (fungsi pemulung) dan untuk mengatur proliferasi sel stroma.

4.6. Sel Dendritik

Keberadaan dan fungsi sel dendritik (DC in Gambar 1.1 ) baru saja
telah diakui. Sel dendritik hadir di banyak jaringan, termasuk di kulit (di mana mereka dikenal sebagai
sel Langerhans), di saluran udara, di jaringan limfoid, di organ padat, dan di dalam darah dan sumsum
tulang. Secara morfologis, mereka muncul sebagai sel mononuklear besar dengan proses bintang.
Fungsi utama sel dendritik adalah untuk menghadirkan antigen. Sebagian besar jenis sel dendritik
berasal dari sel progenitor hematopoietik. Beberapa, seperti sel dendritik folikuler, berasal dari sel
limfoid atau stroma. Metode untuk membudidayakan dan memperluas sel dendritik manusia baru-baru
ini telah dikembangkan. Sel dendritik dapat tumbuh dari sel progenitor sumsum tulang CD34 + atau
dari monosit darah CD14 +. Sitokin GM-CSF dan IL4 dibutuhkan pada awal kultur dan pematangan sel
selanjutnya
12 Munker

dicapai di bawah pengaruh faktor turunan monosit. Sel dendritik dewasa memiliki profil
penanda karakteristik: mereka sangat mengekspresikan antigen leukosit manusia kelas II
(HLA) serta molekul co-stimulator dan adhesi. In vivo, sel dendritik menangkap dan
memproses antigen, bermigrasi ke organ limfoid, dan mengeluarkan banyak sitokin untuk
memulai respons imun. Sel dendritik menstimulasi limfosit B dan T yang diam. Mereka
adalah stimulator respons sel-T yang sangat kuat: sejumlah kecil sel dendritik dan kadar
antigen yang rendah menginduksi kekebalan sel-T yang kuat. Dalam keadaan tertentu,
sel dendritik juga dapat mentoleransi organisme terhadap antigen sendiri, sehingga
mencegah reaksi autoimun.

5. MEGAKARYOPOIESIS

Trombosit adalah fragmen sel kecil (ukuran rata-rata 3-4) μ m) yang penting untuk
hemostasis dan koagulasi. Jumlah trombosit normal adalah antara 150.000 dan
450.000 / μ L. Trombosit berasal dari megakaryocytes, yang merupakan sel yang sangat besar dengan
nukleus multilobulasi yang besar. Kandungan DNA rata-rata megakaryocytes setidaknya delapan kali
lipat dari sel somatik lainnya. Satu megakaryocyte dapat menghasilkan setidaknya beberapa ribu
trombosit. Pembentukan dan pelepasan trombosit berhubungan dengan struktur yang terbentuk
sebelumnya dalam sitoplasma megakaryocytes, yang disebut "sistem membran demarkasi."
Megakaryocytes berasal dari progenitor megakaryocyte (CFU-Mega, Lihat Gambar 1.1 ), yang pada
gilirannya berasal dari sel induk hematopoietik. Megakaryocytes terutama ditemukan di sumsum tulang
tetapi dapat transit ke banyak organ, termasuk paru-paru, di mana bagian dari pelepasan trombosit
terjadi. Pematangan megakaryocytes dan produksi trombosit terjadi di bawah pengaruh trombopoietin
(TPO; untuk rincian Lihat Bab 2). TPO bertindak, bersama dengan sitokin tertentu lainnya seperti IL-6 dan
IL-11, pada nenek moyang megakaryocyte awal serta megakaryocytes dewasa. Dalam kondisi fisiologis,
kadar TPO serum rendah pada jumlah trombosit normal atau tinggi dan tinggi pada individu dengan
jumlah trombosit rendah. Rincian tentang fisiologi trombosit dijelaskan pada Bab 19.

6. JARINGAN LYMPHATIC DAN TANGGAPAN IMUN

6.1. Pengembangan dan Organ Sistem Limfoid

Sel induk hematopoietik umum atau pluripotent berdiferensiasi pada tahap awal
menjadi limfoid dan sel progenitor myeloid. Dari sel-sel induk limfoid ini, dua kelas utama
limfosit, sel B dan sel T, berkembang. Limfosit mengisi organ-organ limfatik utama, tetapi
juga dapat ditemukan beredar di darah perifer. Dua jenis organ limfoid dapat dibedakan:
Bab 1 / Biologi Dasar Hemopoiesis 13

organ limfoid sentral (sumsum tulang, timus) dan organ limfoid perifer (kelenjar getah bening,
amandel, limpa, jaringan limfoid yang berhubungan dengan mukosa). Organ limfoid sentral
adalah tempat asli pematangan limfopoiesis dan limfoid, sedangkan organ limfoid perifer
berspesialisasi dalam menjebak antigen dan memulai respons imun adaptif. Dalam darah
perifer, 80-85% dari sel limfoid milik garis turunan sel-T, sedangkan di jaringan limfoid perifer
sebagian besar sel limfoid milik garis turunan sel-B.

6.2. B-Limfosit
Tugas utama limfosit B adalah produksi antibodi (imunitas humoral). Langkah pertama diferensiasi
sel-B terjadi di sumsum tulang, di mana progenitor limfoid berdiferensiasi menjadi sel-sel pro-B dan
pra-B. Penanda permukaan yang diekspresikan sangat awal pada sel-B ontogeni adalah CD19. Tahap
awal pengembangan sel-B tergantung pada interaksi antara molekul permukaan sel dan produk sel
stromal yang disekresikan dengan mitra reseptor-ligand pada progenitor limfoid. Banyak sitokin dan
faktor pertumbuhan (mis. TNF, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, interferon [IFN] - γ) mengarahkan
pertumbuhan dan diferensiasi sel-B. Dalam darah tepi, di mana mereka membentuk 4-6% dari semua
sel mononuklear, sel-B mengandung penanda permukaan tambahan (misalnya, CD20, CD22).
Kekhususan imunitas sel-B dicapai melalui reseptor permukaan untuk antigen (dalam kebanyakan
kasus IgD atau IgM). Setelah meninggalkan sumsum tulang dan bersirkulasi dalam darah, sel B yang
matang bermigrasi ke folikel organ limfoid sekunder (misalnya, limpa, kelenjar getah bening, dan
jaringan lain). Setelah kontak dengan antigen, sel B berdiferensiasi menjadi sel plasma yang
mensekresi antibodi atau menjadi sel B-memori. Sel-sel B-memori berumur panjang dan sebagian
besar berada di kelenjar getah bening. Tanpa stimulasi antigen, sel-B memiliki rentang hidup yang
pendek.

Folikel limfoid menyediakan lingkungan yang diperlukan bagi sel-B untuk

mempertahankan keberadaannya sebagai sel spesifik antigen resirkulasi yang matang.
Repertoar antigen spesifik sel-B dihasilkan oleh penataan ulang sekuens segmen gen Ig.
Program pengembangan ini melibatkan perubahan dalam ekspresi protein seluler lainnya
dan diarahkan oleh faktor transkripsi. Jika rantai Ig utuh dihasilkan, maka jenis penataan
ulang ini dihentikan, dan langkah selanjutnya dalam kaskade penataan ulang dapat
dimulai. Jika penyusunan ulang berturut-turut gagal menghasilkan rantai berat (reseptor
sel-B) terlebih dahulu dan kemudian rantai ringan, yang dapat dirangkai menjadi molekul
imunoglobulin lengkap, sel-B berhenti berhenti berkembang lebih lanjut dan masuk ke
apoptosis (kematian sel terprogram) ).

Respons antibodi yang efisien dan pertahanan kekebalan hanya dapat dicapai melalui
kerja sama dengan T-limfosit. Namun, sebelum sel-T dapat mengenali antigen dan
menginduksi proliferasi sel-B dan diferensiasinya
14 Munker

sel plasma atau sel memori, kriteria tertentu harus dipenuhi. Pertama, sel penyaji antigen harus
memproses antigen (yang mungkin terikat pada reseptor sel B). Selanjutnya, antigen yang
diproses harus dikaitkan dengan molekul kompleks histokompatibilitas utama.

6.3. T-Limfosit
Limfosit T juga berasal dari sel-sel induk yang terletak di sumsum tulang. Namun, sebelum
menjadi sel fungsional, sel prekursor bermigrasi ke timus di mana mereka berkembang biak,
berdiferensiasi menjadi sel dewasa, dan akhirnya dilepaskan ke dalam darah. Pada saat yang
sama sel-T autoreaktif dihilangkan. Tahap awal perkembangan sel-T adalah prothymocyte. Sel-T
yang belum matang mengekspresikan penanda permukaan CD4 dan CD8 terutama terletak di
korteks timus. Selama maturasi, prekursor sel-T kehilangan CD4 atau CD8 dan bermigrasi ke
medula. Sebagian besar timosit dihilangkan selama proses ini. Selama diferensiasi, reseptor
permukaan antigen-spesifik terbentuk. Reseptor antigen ini mengenali antigen bakteri pada sel
penyaji antigen atau antigen baru pada sel tumor, sel yang ditransplantasikan, atau sel yang
terinfeksi virus. Secara bersama-sama, limfosit-T mengkhususkan diri pada imunitas yang
diperantarai sel. Mereka tidak bereaksi dengan antigen utuh tetapi dengan fragmen antigen yang
disajikan dalam hubungan dengan molekul kompleks histokompatibilitas utama. Ada dua kelas
utama limfosit T yang beredar dalam darah tepi: sel CD4-positif (sel helper) dan sel positif CD8
(penekan atau limfosit T sitotoksik), dijelaskan sebagai berikut.

• Limfosit T-positif CD4 mengenali antigen asing yang berasosiasi dengan molekul HLA kelas II
dan, sebagian besar, memiliki fungsi helper atau inducer. Sel CD4-positif mengeluarkan
limfokin setelah presentasi antigen oleh makrofag telah terjadi. Sitokin ini mengaktifkan
makrofag tetapi juga dapat merangsang proliferasi sel-B dan menginduksi produksi antibodi
oleh sel plasma. Sekresi IL-2 juga berkontribusi pada pengembangan limfosit T sitotoksik.

• Limfosit T-positif CD8 bereaksi dengan antigen asing dalam hubungannya dengan molekul
kelas I dan merupakan efektor khusus atau sel pembunuh imunitas yang diperantarai sel.
Limfosit positif CD8 juga memiliki fungsi penekan dan mengontrol proliferasi subset sel T
lainnya serta fungsi sel B.

6.4. Sel Pembunuh Alami

Sel-sel pembunuh alami (NK) milik garis keturunan limfoid, meskipun beberapa memiliki tanda
garis keturunan monosit / myeloid. Secara morfologis, sel NK ditandai sebagai limfosit granular besar.
Sel-sel NK ditentukan oleh kemampuan mereka untuk membunuh beberapa sel-sel tumor dengan
mekanisme independen-antigen (kekebalan alami). Fungsi fisiologis sel NK masih diperdebatkan dan
termasuk
Bab 1 / Biologi Dasar Hemopoiesis 15

pengangkatan sel tumor tertentu atau sel yang terinfeksi virus. Sel-sel NK dapat diperluas dan
dikultur di hadapan IL-2. Sel-sel NK yang diperluas seperti itu (sel-sel pembunuh yang diaktifkan
limfokin) telah digunakan dalam pengobatan eksperimental tumor. Baru-baru ini, keluarga reseptor
penghambat pada sel pembunuh alami dijelaskan. Molekul-molekul ini spesifik untuk beberapa
anggota kompleks histokompatibilitas utama dan menghambat aktivasi sel NK.

7. KOMPONEN PLASMA

Plasma darah mengandung semua protein dan faktor yang diperlukan untuk integritas
organisme. Beberapa faktor ini terlibat dalam koagulasi, dan yang lainnya berfungsi sebagai
transportasi protein, hormon, atau imunoglobulin. Sebagian besar protein plasma disintesis dan
disekresikan di hati. Dengan cara elektroforesis, protein utama serum atau plasma dapat
diselesaikan menjadi lima pita, yang ditunjuk albumin, α aku, α 2, β, dan γ pecahan. Protein khusus dapat
dianalisis lebih lanjut dengan antisera (immunoelectrophoresis).

Protein utama plasma atau serum adalah albumin. Albumin mempertahankan tekanan osmotik
koloid serum manusia dan merupakan protein transportasi untuk banyak hormon, ion, vitamin, dan
faktor lainnya.
Berikutnya dalam urutan mobilitas elektroforesis adalah α- l-globulin. Di antara mereka adalah
asam α- l-glikoprotein, α- l-lipoprotein, dan α- l-antitripsin.
Itu β- Fraksi 2-globulin mengandung β- 2-makroglobulin, β- 2-haptoglobulin (penting sebagai
pengikat hemoglobin bebas), ceruloplasmin, β- 2-lipoprotein, dan transkobalamin serta banyak
protein lainnya.
Itu γ- fraksi globulin mengandung transferrin (protein pengikat besi) dan banyak protein lainnya.

Itu γ- fraksi globulin mengandung sebagian besar, tetapi tidak semua, imunoglobulin normal
(misalnya, IgG, IgA, IgM, IgD, dan IgE). Kekurangan global dari fraksi imunoglobulin normal dapat
dikenali dari rendah atau tidak ada γ fraksi dalam elektroforesis serum.

8. PROSEDUR DIAGNOSTIK DALAM HEMATOLOGI

8.1. Aspirasi Sumsum Tulang

Karena sumsum tulang adalah situs utama hematopoiesis dan juga banyak gangguan
hematologis, aspirasi sumsum tulang sangat penting untuk evaluasi situasi klinis. Leukemia,
trombositopenia autoimun, sindrom myelodysplastic, dan sebagian besar gangguan limfoproliferatif
terutama tidak dapat didiagnosis tanpa aspirasi sumsum tulang. Gangguan hematologi lainnya,
seperti anemia defisiensi besi yang jelas atau anemia pernisiosa yang disebabkan oleh vitamin B 12

defisiensi, tidak perlu dilakukan aspirasi sumsum tulang secara rutin.