Am J Physiol Endocrinol Metab 318: E736 – E741, 2020.

Pertama kali diterbitkan 31 Maret

2020; doi: 10.1152 / ajpendo.00124.2020.

PERSPEKTIF

Pandemi COVID-19, coronavirus, dan diabetes mellitus

Ranganath Muniyappa dan Sriram Gubbi

Bagian Endokrin Klinis, Diabetes, Endokrinologi, dan Cabang Obesitas, Institut Nasional Diabetes dan Penyakit Pencernaan dan Ginjal, Institut
Kesehatan Nasional, Bethesda, Maryland

Diserahkan 31 Maret 2020; diterima dalam bentuk akhir 31 Maret 2020

Muniyappa R, Gubbi S. Pandemi COVID-19, coronavirus, dan diabetes mellitus. Am DM, masing-masing. Selama beberapa bulan, sebagian besar populasi AS akan
J Physiol Endocrinol Metab 318: E736 – E741, terinfeksi oleh SARS-CoV-2 (12). Meskipun jumlah yang signifikan akan tetap
2020. Pertama kali diterbitkan 31 Maret 2020; doi: 10.1152 / ajpendo.00124.
tanpa gejala dan dapat menularkan virus, proporsi yang diperkirakan dari
2020. — Pandemi penyakit coronavirus (COVID-19), penyakit yang disebabkan oleh sindrom
individu bergejala yang membutuhkan rawat inap meningkat dengan
pernafasan akut coronavirus 2 (SARS-CoV-2), menyebabkan morbiditas dan mortalitas yang
bertambahnya usia (12). Pada individu yang lebih tua dari 60 tahun, proporsi itu
substansial. Usia yang lebih tua dan adanya diabetes mellitus, hipertensi, dan obesitas
berkisar dari 17 hingga 27%. Lebih lanjut, pada kelompok yang lebih tua ini,
secara signifikan meningkatkan risiko rawat inap dan kematian pada pasien COVID-19.
persentase pasien rawat inap yang membutuhkan perawatan di unit perawatan
Dalam Perspektif ini, diinformasikan oleh studi tentang SARS-CoV-2, sindrom pernapasan
intensif (ICU) adalah 27-71% dengan tingkat fatalitas infeksi (IFR) berkisar
Timur Tengah (MERS-CoV), dan literatur terkini tentang SARS-CoV-2, kami membahas
antara 2,2 hingga 9,3% (12). Meskipun perkiraan ini bersifat awal dan
mekanisme potensial dimana diabetes memodulasi interaksi host-virus dan respon imun
tubuh. Kami berharap untuk menyoroti kesenjangan dalam pengetahuan yang membutuhkan
kemungkinan akan berubah, mengingat prevalensi DM, hipertensi, dan obesitas
penelitian lebih lanjut terkait dengan COVID-19 pada pasien dengan diabetes. diabetes parah di Amerika Serikat dan peningkatan risiko yang substansial untuk
mellitus; virus corona; COVID-19 COVID-19 dan komplikasinya pada pasien dengan kondisi ini, kemungkinan
pandemi berpotensi menyebabkan kematian dan morbiditas yang signifikan.
Spesialis dan penyedia layanan kesehatan akan menyediakan perawatan klinis
untuk banyak pasien dengan COVID-19 dalam pengaturan rawat inap, rawat
jalan, dan kesehatan. Peningkatan kesadaran akan fitur klinis, patofisiologi, dan
mekanisme potensial yang meningkatkan risiko diperlukan untuk memberikan
PENGANTAR perawatan yang lebih baik dan memacu penyelidikan baru, baik dasar dan klinis,
untuk lebih memahami COVID-19 pada pasien dengan diabetes.
Coronaviruses (CoV) adalah virus yang diselimuti dengan genome RNA
berantai positif yang diketahui menyebabkan infeksi pernapasan pada manusia (7,
38). Secara umum, pada sebagian besar individu yang tidak kompeten, infeksi CoV
pada manusia menyebabkan infeksi saluran pernapasan atas ringan. Namun, dua
CoV yang sangat patogen telah mengakibatkan wabah sindrom pernafasan akut
Gambaran klinis dan perjalanan alami COVID-19. Usia rata-rata pasien
yang parah (SARS) pada tahun 2003 di provinsi Guangdong, Cina dan sindrom
yang terinfeksi SARS-CoV-2 adalah dalam kisaran 47-56 tahun, pria terdiri
pernapasan Timur Tengah (MERS) di negara-negara Timur Tengah satu dekade
lebih dari separuh kasus, masa inkubasi rata-rata adalah 5,2 hari, dan 98%
kemudian. SARS-CoV dan MERS-CoV masing-masing diidentifikasi menyebabkan
dari mereka yang mengalami gejala akan melakukannya. dalam 11.5 hari
SARS dan MERS (11, 51, 55). Pada bulan Desember 2019, virus corona baru,
(5,
SARS-CoV-2, diidentifikasi sebagai patogen penyebab penyakit coronavirus
16, 19, 22, 42). Manifestasi klinis COVID-19 bervariasi dan termasuk status
(COVID-19) di Wuhan, Cina (11, 51, 55). Pada 11 Maret
karier asimptomatik, penyakit pernapasan akut (ISPA), dan pneumonia (16,
42). Prevalensi kasus tanpa gejala adalah signifikan (20-86% dari semua
infeksi) dan didefinisikan sebagai individu dengan tes asam nukleat virus
2020, COVID-19 dinyatakan sebagai pandemi oleh Organisasi Kesehatan
positif, tetapi tanpa gejala COVID-19 (3, 4, 23, 29, 57). Tingkat penularan dan
Dunia. Pada tanggal 27 Maret 2020, ada total 103.942 kasus yang dikonfirmasi
viral load pernafasan pada pembawa asimptomatik mirip dengan pasien
dengan 1689 kematian di Amerika Serikat (19a). Secara global, 27.324
bergejala (23, 57), sebagian menjelaskan penyebaran cepat SARS-CoV-2.
kematian telah dilaporkan di antara 595.800 kasus yang dikonfirmasi (19a).
Selain diagnosis COVID-19 yang dikonfirmasi laboratorium, pasien dengan
ISPA bermanifestasi dengan demam, kelelahan, pernapasan (batuk, dispnea)
Penderita diabetes mellitus (DM), hipertensi, dan obesitas berat
atau gejala gastrointestinal (mual, diare, muntah), dan tidak ada kelainan
(BMI) 40 kg / m 2) lebih mungkin terinfeksi
signifikan pada pencitraan dada (16, 42) . Pasien dengan pneumonia memiliki
dan berisiko lebih tinggi untuk mengalami komplikasi dan kematian akibat
gejala pernapasan dan temuan positif dalam pencitraan dada. Pneumonia
COVID-19 (3a, 16, 30, 48, 50, 52, 56). Menariknya, ada peningkatan risiko serupa
berat dapat muncul sebagai sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), yang
untuk SARS dan MERS pada individu dengan DM. Di Amerika Serikat, 34,2 juta
menyebabkan hipoksia berat, gagal napas, kegagalan multiorgan, syok, dan
atau 10,5% dari total populasi memiliki DM (3a). Di antara mereka yang berusia 65
kematian (16, 37, 42).
tahun atau lebih, populasi berisiko tinggi untuk meninggal akibat COVID-19,

26,8% memiliki DM (3a). Hipertensi dan obesitas berat ditemukan pada

68,4% dan 15,5% orang yang didiagnosis
Patofisiologi infeksi SARS-CoV-2. Urutan genetik SARS-CoV-2
menunjukkan lebih dari 80% identitas bersama untuk SARS-CoV dan
Korespondensi: R. Muniyappa (email: muniyapr@mail.nih.gov ). 50% untuk MERS-CoV, dan keduanya

E736 0193-1849 / 20 Hak cipta © 2020 the American Physiological Society http://www.ajpendo.org

Diunduh dari journals.physiology.org/journal/ajpendo (202.067.032.025) pada 27 Juli 2020.

 DIABET DAN PANDEMIK COVID-19
SARS-CoV dan MERS-CoV berasal dari kelelawar dan menginfeksi manusia dan hewan liar (1,
7, 26, 38). Entri CoV seluler adalah proses kompleks yang melibatkan pengikatan reseptor dan
proteolisis yang mengarah ke fusi sel virus. CoV terdiri dari empat protein struktural: protein
spike (S), membran (M), nukleokapsid (N), dan amplop (E). Protein S memediasi pengikatan
reseptor pada membran sel inang melalui reseptor-binding do-main (RBD) dalam domain S1
dan fusi membran melalui subunit S2 (18, 40). Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2)
adalah reseptor seluler untuk SARS-CoV dan SARS-CoV-2, berbeda dengan MERS-CoV,
yang menggunakan dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) sebagai reseptor selulernya (24, 33) (Gbr.
1). Interaksi ini dengan demikian menentukan tropisme inang dan akhirnya membersihkan
virus. ACE2 dinyatakan dalam sistem pernapasan atas, sel epitel alveolar tipe I dan II di
paru-paru, jantung, sel endotel, epitel tubular ginjal, enterosit, dan pankreas (10, 24, 25, 54).
Setelah mengikat ACE2, protease serin proksimal seperti TMPRSS2 dilibatkan dalam protein S
priming dan pembelahan lonjakan (Gbr. 1). Protease seperti Furin kemudian melepaskan spike
fusion peptide, dan virus seluler masuk melalui jalur endosom (18, 40). PH rendah dan adanya
protease seperti karakteristik cathepsin-L dari lingkungan mikro endosom mendukung
pengiriman gen SARS-CoV-2 ke dalam sitosol di mana replikasi virus lebih lanjut mengarah
pada pembentukan virion dewasa dan penyebaran selanjutnya. Setelah mengikat ACE2,
protease serin proksimal seperti TMPRSS2 dilibatkan dalam priming protein S dan pembelahan
lonjakan (Gbr. 1). Protease seperti Furin kemudian melepaskan spike fusion peptide, dan virus
seluler masuk melalui jalur endosom (18, 40). PH rendah dan adanya protease seperti
karakteristik cathepsin-L dari lingkungan mikro endosom mendukung pengiriman gen
SARS-CoV-2 ke dalam sitosol di mana replikasi virus lebih lanjut mengarah pada pembentukan
virion dewasa dan penyebaran selanjutnya. Setelah mengikat ACE2, protease serin proksimal
seperti TMPRSS2 dilibatkan dalam priming protein S dan pembelahan lonjakan (Gbr. 1).
Protease seperti Furin kemudian melepaskan spike fusion peptide, dan virus seluler masuk
melalui jalur endosom (18, 40). PH rendah dan adanya protease seperti karakteristik cathepsin-L dari lingkungan mikro endosom mendukung pengiriman gen SARS-CoV-2 ke dalam sitosol di mana replikasi virus leb
Sel yang terinfeksi mengalami apoptosis atau nekrosis dan memicu
respons inflamasi yang ditandai dengan aktivasi sitokin atau kemokin
proinflamasi, yang mengarah pada rekrutmen sel inflamasi. CD4 Sel T
helper (Th1) mengatur presentasi antigen dan kekebalan terhadap
patogen intraseluler seperti CoV melalui interferon gamma (IFN- )
produksi. Sel Th17 menginduksi rekrutmen neutrofil dan makrofag
dengan memproduksi interleukin-17 (IL-17), IL-21, dan IL-22 (9).
SARS-CoV-2 menginfeksi sirkulasi sel imun dan meningkatkan apoptosis
limfosit (sel T CD3, CD4, dan CD8), yang mengarah ke limfositopenia.
Memang, tingkat limfositopenia dikaitkan dengan tingkat keparahan
SARS-
SARS-CoV-2
Sel inang
ANG I ANG II
Protein
lonjakan Partikel virus
Sel ACE2 TMPRSS2 ACE
inang
Furin
Vesikel endositik
AJP-Endocrinol Metab • doi: 10.1152 / ajpendo.00124.2020 • www.ajpendo.org
Diunduh dari journals.physiology.org/journal/ajpendo (202.067.032.025) pada 27 Juli 2020.
E737
Infeksi CoV-2 (16, 45, 50, 52). Fungsi sel T yang lebih rendah mengurangi
hambatan pada sistem imun bawaan yang menyebabkan sekresi sitokin
peradangan dalam jumlah yang tinggi dalam apa yang dikenal sebagai “badai
sitokin” (31). Faktanya, tingkat sitokin / kemokin yang beredar [IL-6, tumor
necrosis factor- (TNF)]
dan kemokin [CXC-chemokine ligand 10 (CXCL10) dan CC-chemokine ligand 2
(CCL2)] yang terlibat dalam sindrom badai sitokin meningkat dan mungkin berperan
dalam peradangan hiperimulasi yang digerakkan oleh SARS-CoV-2 yang mengarah
pada kegagalan multiorgan (15, 28, 41).
Mekanisme potensial yang meningkatkan risiko COVID-19 pada diabetes. Sekarang
diketahui dengan baik bahwa usia yang lebih tua dan adanya DM, hipertensi, dan
obesitas berat (IMT) 40
kg / m 2) meningkatkan morbiditas dan mortalitas pada pasien dengan COVID-19
(3a, 16, 30, 48, 50, 52, 56). Mengingat tingginya prevalensi penyakit kardiovaskular
(CVD), obesitas, dan hipertensi pada pasien DM, tidak diketahui apakah DM
berkontribusi secara independen terhadap peningkatan risiko ini. Namun, kadar
glukosa plasma dan DM adalah prediktor independen untuk mortalitas dan
morbiditas pada pasien dengan SARS (49). Mekanisme potensial yang dapat
meningkatkan kerentanan untuk COVID-19 pada pasien dengan DM meliputi: 1) pengikatan
seluler yang efisien dan masuknya virus yang efisien, 2) penurunan pembersihan
virus, 3)
fungsi sel T berkurang, 4) peningkatan kerentanan terhadap
peradangan dan sindrom badai sitokin, dan 5) kehadiran CVD (Gbr. 2).
Ekspresi ACE2 yang diperbesar dalam sel AT2 alveolar, miokardium,
ginjal, dan pankreas dapat mendukung peningkatan pengikatan seluler
SARS-CoV-2 (25, 27, 58). Peningkatan ekspresi ACE2 telah ditunjukkan
pada paru-paru, ginjal, jantung, dan pankreas pada model tikus pengerat DM
(35, 46). Administrasi insulin melemahkan ekspresi ACE2 (35, 46),
sementara agen hipoglikemik seperti agonis peptida-1 glukagon (GLP-1)
(lira-glutide) dan thiazolidinediones (TZD; pioglitazone), antihi- pertensives
seperti inhibitor ACE , dan statin meningkatkan ACE2 (14, 36, 39, 44, 53).
Sampai saat ini, apakah DM terkait dengan tingkat ekspresi ACE2 di
paru-paru pada manusia tidak diketahui. Menggunakan Mendelian
fenome-lebar
Gambar. 1. Selular dari sindrom pernafasan akut parah coronavirus 2
(SARS-CoV-2). Langkah awal dalam entri seluler virus adalah pengikatan
protein spike SARS-CoV-2 ke permukaan sel angiotensin converting
enzyme 2 (ACE2). Protease seluler seperti TMPRSS2 dan furin terlibat
dalam priming protein S, yang melibatkan pembelahan pada domain S1 /
S2. Ini memungkinkan penggabungan virus ke permukaan sel. Virion
ANG 1-7
dimasukkan ke dalam endosom, di mana SARS-CoV-2-S dibelah dan
mungkin diaktifkan oleh sistein protease cathepsin L. yang tergantung-pH.
Begitu berada di dalam sel, SARS-CoV-2 menggunakan mesin seluler
endogen untuk mereplikasi dirinya sendiri. ACE mengkatalisis konversi
angiotensin (Ang) I ke octapeptide AngII, sedangkan ACE2 mengubah
AngII menjadi Ang 1–7. AngII melalui aktivasi reseptor tipe 1a Ang II
menginduksi vasokonstriksi dan proliferasi, sedangkan Ang 1–7 merangsang
vasodilatasi dan menekan pertumbuhan sel.
E738 DIABET DAN PANDEMIK COVID-19

Masuknya SARS-CoV-2 ke
saluran pernapasan
Infeksi pada pernapasan Nekrosis epitel pernapasan, Radang paru-paru
epitel produksi mukosa, dan
peningkatan kapiler
permeabilitas

ARDS, peradangan
sistemik, dan
disfungsi
multiorgan
Peningkatan ACE2
SARS-CoV-2 ekspresi
Disfungsi jantung Cidera ginjal akut

Badai sitokin
aktivitas
Sel dendritik Sel Th1

makrofag

dari sel NK Gangguan

CD 8+ T CD 4+ T Sel Th17
limfosit limfosit

Rekrutmen Gangguan IFN produksi Antigen terganggu Respon imun yang

neutrofil presentasi tidak teratur
terganggu

Gambar. 2. Mekanisme diduga berkontribusi terhadap peningkatan kerentanan untuk penyakit coronavirus (COVID-19) pada pasien dengan diabetes mellitus (DM). Setelah penggunaan
aerosolisasi sindrom pernafasan akut parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2), invasi epitel pernapasan dan sel target lainnya oleh SARS-CoV-2 melibatkan pengikatan pada permukaan sel
angiotensin converting enzyme 2 (ACE2). Peningkatan ekspresi ACE2 dapat mendukung pengikatan sel yang lebih efisien dan masuk ke dalam sel. Perekrutan awal dan fungsi neutrofil dan
makrofag terganggu pada DM. Keterlambatan inisiasi imunitas adaptif dan disregulasi respon sitokin pada DM dapat menyebabkan inisiasi badai sitokin.

studi pengacakan, Rao et al. (34) mengeksplorasi penyakit atau sifat-sifat yang
mungkin terkait dengan peningkatan ekspresi ACE2 di paru-paru. Menariknya,
mereka menemukan bahwa DM dikaitkan dengan peningkatan ekspresi ACE2
paru. Kadar furin yang bersirkulasi, suatu protease seluler yang terlibat dalam
memfasilitasi pemasukan virus dengan membelah domain S1 dan S2 dari protein
lonjakan, meningkat pada pasien dengan DM (13). Studi-studi ini mendukung
hipotesis bahwa pasien dengan DM rentan terhadap infeksi SARS-CoV-2.
Memang, sebuah studi baru-baru ini melaporkan bahwa pembersihan
SARS-CoV-2 ditunda pada pasien dengan DM, sebuah temuan yang perlu
dikonfirmasi dalam studi yang lebih besar (6) (Gambar 2).
ACE mengkatalisasi konversi prohormon, angio- tensin (Ang) I menjadi
octapeptide, AngII), sedangkan ACE2 mengubah AngII menjadi Ang 1–7. AngII,
melalui aktivasi reseptor tipe 1a Ang II menginduksi vasokonstriksi dan
proliferasi, sedangkan Ang 1–7 merangsang vasodilatasi dan menekan
pertumbuhan sel (Gbr. 1). Peningkatan rasio aktivitas ACE / ACE2 paru
seperti yang diamati pada pasien dengan ARDS (43) mendukung generasi
AngII. Setelah terikat dengan ACE2, SARS-CoV menurunkan regulasi
seluler ACE2, dan tindakan AngII yang tidak berkontribusi berkontribusi
terhadap cedera paru akut (20). Mengikat ACE2 saja tidak menyebabkan
cedera paru yang parah seperti yang diamati dengan CoV lain (NL63) (7,
38). Apakah SARS-CoV-2 menyebabkan downregulasi ACE2 paru tidak
diketahui. Namun demikian, terdapat potensi efek salutary, jika tidak bersifat
terapi, blok reseptor Ang II.
ers, ACE inhibitor, TZD, agonis GLP-1, dan statin dalam pengaturan
ekspresi ACE2 yang rendah. Kurangnya bukti risiko atau manfaat lebih
lanjut, American College of Cardiology, American Heart Association,
dan American Society of Hipertensi telah merekomendasikan bahwa
pasien harus melanjutkan pengobatan dengan terapi antihipertensi
biasa (8).
DM menghambat kemotaksis neutrofil, fagositosis, dan pembunuhan
mikroba intraseluler. Gangguan pada imunitas adaptif yang ditandai dengan
keterlambatan awal dalam aktivasi imunitas yang diperantarai sel Th1 dan
respons hiperinflasi lambat sering diamati pada pasien dengan diabetes
(17). Dalam sebuah penelitian yang elegan, Kulcsar et al. (21) meneliti efek
DM pada tikus model manusiawi dari infeksi MERS-CoV pada diet tinggi
lemak. Setelah infeksi MERS-CoV, penyakit ini lebih parah dan
berkepanjangan pada tikus jantan diabetik dan ditandai oleh perubahan
jumlah CD4 dan tanggapan sitokin abnormal (seperti peningkatan IL17a).
Konsisten dengan temuan ini, pada pasien dengan COVID-19, jumlah
perifer sel CD4 dan CD8 rendah, tetapi dengan proporsi yang lebih tinggi
dari Th17 CD4 yang sangat proinflamasi. Sel T, serta kadar sitokin yang
meningkat (16, 45, 47, 50, 52). Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa
pasien dengan DM mungkin menumpulkan respon IFN anti-viral, dan
aktivasi yang tertunda dari Th1 / Th17 dapat berkontribusi pada respon
inflamasi yang ditekankan (Gbr. 2).

AJP-Endocrinol Metab • doi: 10.1152 / ajpendo.00124.2020 • www.ajpendo.org

Diunduh dari journals.physiology.org/journal/ajpendo (202.067.032.025) pada 27 Juli 2020.
 DIABET DAN PANDEMIK COVID-19
Kesimpulan
Ada kekurangan data di Amerika Serikat mengenai komorbiditas dan hasil dan
mekanisme COVID-19 yang memodulasi patogenesis virus. Kelompok ras tertentu
seperti Afrika Amerika, Hispanik, Asia, dan Amerika Asli sangat rentan
mengembangkan DM, dan perbedaan dalam perawatan kesehatan membuat
kelompok-kelompok ini lebih rentan. Identifikasi parameter klinis dan biokimia
menggunakan pendekatan multi-omics yang memprediksi keparahan COVID-19 di
DM menggunakan set data besar sangat dibutuhkan. Studi pada tikus ACE2 (hACE2)
yang dimanusiakan dan primata non-manusia bertujuan untuk memahami bagaimana
hiperglikemia, hiperinsulinemia, dan agen hipoglikemik mempengaruhi patogenesis
COVID-19 dan bagaimana DM mempengaruhi kemanjuran vaksin dan agen
investigasi antivirus yang saat ini dalam uji coba dibenarkan. Akhirnya, kita perlu
mengembangkan cara baru untuk memberikan perawatan kepada pasien kami
dengan DM menggunakan telehealth, pemantauan pasien jarak jauh, dan teknologi
yang dapat dikenakan. Ketika pandemi global menyebar dan dengan cepat menyebar
ke seluruh Amerika Serikat, langkah-langkah isolasi sosial akan memungkinkan
transisi, tetapi ada kebutuhan mendesak untuk investigasi dasar dan klinis untuk
menjawab banyak pertanyaan penting dan tidak terjawab.
UCAPAN TERIMA KASIH
Para penulis mengakui dan berterima kasih kepada penyedia perawatan kesehatan yang merawat pasien dengan
COVID-19.
HIBAH
Pekerjaan ini didukung sebagian oleh Program Penelitian Intramural dari Institut Nasional
Diabetes dan Penyakit Pencernaan dan Ginjal (NIDDK), Bethesda, MD.
PENGUNGKAPAN
Tidak ada konflik kepentingan, keuangan atau lainnya, dinyatakan oleh penulis.
KONTRIBUSI PENULIS
Angka persiapan RM dan SG; Naskah draft RM dan SG; RM
dan naskah SG yang diedit dan direvisi; Naskah akhir versi RM dan SG yang disetujui.
REFERENSI
1. Andersen KG, Rambaut A, Lipkin WI, Holmes EC, Garry RF. Itu
asal proksimal SARS-CoV-2. Nat Med. doi: 10.1038 / s41591-0200820-9 .
3. Bai Y, Yao L, Wei T, Tian F, Jin DY, Chen L, Wang M. Diduga
transmisi pembawa asimptomatik dari COVID-19. JAMA. Dalam pers. doi: 10. 1001 /
jama.2020.2565 .
3a. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. Statistik Diabetes Nasional-
tics Report, 2020. Atlanta, GA: Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, Departemen
Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan AS, 2020.
4. Chang D, Xu H, Rebaza A, Sharma L, Dela Cruz CS. Melindungi
pekerja layanan kesehatan dari infeksi coronavirus subklinis. Lancet Respir Med 8: e13, 2020.
doi: 10.1016 / S2213-2600 (20) 30066-7 .
5. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, Qiu Y, Wang J, Liu
Y, Wei Y, Xia J, Yu T, Zhang X, Zhang L. Karakteristik epidemiologis dan klinis dari 99
kasus 2019 novel coronavirus pneumonia di Wuhan, Cina: sebuah studi deskriptif. Lanset
395: 507–513, 2020. doi: 10. 1016 / S0140-6736 (20) 30211-7 .
6. Chen X, Hu W, Ling J, Mo P, Zhang Y, Jiang Q, Ma Z, Cao Q, Deng L,
Lagu S, Zheng R, Gao S, Ke H, Gui X, Lundkvist Å, Li J, Lindahl JF, Xiong Y. Hipertensi
dan diabetes menunda pembersihan virus pada pasien COVID-19 (Preprint). medRxiv: 2020.2003.2022.20040774,
C, Pe nninger JM. Peran penting angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) dalam cedera paru
2020. doi: 10.1101 /
2020.03.22.20040774 .
7. Cui J, Li F, Shi ZL. Asal dan evolusi coronavirus patogen.
Nat Rev Microbiol 17: 181–192, 2019. doi: 10.1038 / s41579-018-0118-9 .
8. Danser AHJ, Epstein M, Batlle D. Pemblokir sistem renin-angiotensin
dan pandemi COVID-19: saat ini tidak ada bukti untuk ditinggalkan
AJP-Endocrinol Metab • doi: 10.1152 / ajpendo.00124.2020 • www.ajpendo.org
Diunduh dari journals.physiology.org/journal/ajpendo (202.067.032.025) pada 27 Juli 2020.
E739
blocker sistem renin-angiotensin. Hipertensi 120: A12015082, 2020. doi: 10.1161 /
HYPERTENSIONAHA.120.15082 .
9. de Wit E, van Doremalen N, Falzarano D, Munster VJ. SARS dan
MERS: wawasan terbaru tentang coronavirus yang muncul. Nat Rev Microbiol
14: 523–534, 2016. doi: 10.1038 / nrmicro.2016.81 .
10. Diao B, Wang C, Wang R, Feng Z, Tan Y, Wang H, Wang C, Liu L, Liu
Y, Liu Y, Wang G, Yuan Z, Ren L, Wu Y, Chen Y. Ginjal manusia adalah target untuk infeksi
coronavirus 2 (SARSCoV-2) infeksi saluran pernapasan akut yang parah (Pracetak). medRxiv: 2020.2003.2004.2003
2020. doi:
10.1101 / 2020.03.04.20031120 .
11. Drosten C, Günther S, Preiser W, van der Werf S, Brodt HR, Becker
S, Rabenau H, Panning M, Kolesnikova L, Fouchier RA, Berger A, Burguière
AM, Cinatl J, Eickmann M, Escriou N, Grywna K, Kramme S, Manuguerra JC,
Müller S, Rickerts V, Stürmer M, Vieth
S, Klenk HD, Osterhaus AD, Schmitz H, Doerr HW. Identifikasi coronavirus baru
pada pasien dengan sindrom pernapasan akut. N Engl J Med 348: 1967–1976, 2003.
doi: 10.1056 / NEJMoa030747 .
12. Ferguson N, Laydon D, Nedjati Gilani G, Imai N, Ainslie K, Baguelin
M, Bhatia S, Boonyasiri A, Cucunuba Perez Z, Cuomo-Dannenburg
G, Dighe A, Dorigatti I, Fu H, Gaythorpe K, Green W, Hamlet A, Hinsley W, Okell L,
Van Elsland S, Thompson H, Verity R, Volz E, Wang H, Wang Y, Walker P, Walters C ,
Winskill P, Whittaker C, Donnelly C, Riley S, Ghani A; Imperial College of London,
Tim Tanggapan COVID-19. Dampak intervensi non-farmasi (NPI) untuk mengurangi
kematian COVID-19 dan permintaan perawatan kesehatan. doi: 10.25561 / 77482 .
13. Fernandez C, Rysä J, Almgren P, Nilsson J, Engström G, Orho-
Melander M, Ruskoaho H, Melander O. Tingkat plasma proprotein convertase furin
dan kejadian diabetes dan mortalitas. J Intern Med
284: 377–387, 2018. doi: 10.1111 / joim.12783 .
14. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, Averill DB, Brosnihan KB,
Tallant EA, Diz DI, Gallagher PE. Efek penghambatan enzim pengonversi angiotensin
dan penghambat reseptor angiotensin II pada enzim pengubah angiotensin 2 jantung. Sirkulasi
111: 2605–2610, 2005. doi: 10. 1161 / CIRCULATIONAHA.104.510461 .
15. Gao Y, Li T, Han M, Li X, Wu D, Xu Y, Zhu Y, Liu Y, Wang X, Wang
L. Utilitas diagnostik penentuan data laboratorium klinis untuk pasien dengan COVID-19
yang parah. J Med Virol ( Dalam pers). doi: 10.1002 / jmv. 25770 .
16. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, Liu L, Shan H,
Lei CL, Hui DSC, Du B, Li LJ, Zeng G, Yuen KY, Chen RC, Tang
CL, Wang T, Chen PY, Xiang J, Li SY, Wang JL, Liang ZJ, Peng YX, Wei L, Liu Y,
Hu YH, Peng P, Wang JM, Liu JY, Chen Z, Li G, Zheng ZJ, Qiu SQ, Luo J, Ye CJ,
Zhu SY, Zhong NS, Kelompok Ahli Perawatan Medis China untuk Covid-19. Karakteristik
klinis penyakit coronavirus 2019 di Cina. N Engl J Med ( Dalam pers). doi: 10.1056 /
NEJMoa2002032 .
17. Hodgson K, Morris J, T Bridson, Pemerintah B, Rush C, Ketheesan N.
Mekanisme imunologis berkontribusi pada beban ganda diabetes dan infeksi bakteri
intraseluler. Imunologi 144: 171–185, 2015. doi: 10.1111 / imm.12394 .
18. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T,
Erichsen S, Schiergens TS, Herrler G, Wu NH, Nitsche A, Müller MA, Drosten C,
Pöhlmann S. Entri sel SARS-CoV-2 tergantung pada ACE2 dan TMPRSS2 dan diblokir oleh
protease inhibitor yang terbukti secara klinis. Sel
(Dalam pers). doi: 10.1016 / j.cell.2020.02.052 .
19. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu
J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao
H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Gambaran klinis
pasien yang terinfeksi coronavirus novel 2019 di Wuhan, Cina. Lanset 395: 497-506,
2020. doi: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30183-5 .
19a. Pusat Sumber Daya Johns Hopkins Coronavirus. Virus corona (COVID-19
Kasus Global oleh Pusat Ilmu dan Teknik Sistem (CSSE).
https://coronavirus.jhu.edu/map.html.
20. Kuba K, Imai Y, Rao S, Gao H, Guo F, Guan B, Huan Y, Yang P,
Zhang Y, Deng W, Bao L, Zhang B, Liu G, Wang Z, Chappell M, Liu
Y, Zheng D, Leibbrandt A, Wada T, Slutsky AS, Liu D, Qin C, Jiang
yang diinduksi oleh SARS coronavirus. Nat Med 11: 875–879,
2005. doi: 10.1038 / nm1267 .
21 Kulcsar KA, Coleman CM, Beck SE, Frieman MB. Diabetes komorbid
menyebabkan disregulasi imun dan peningkatan keparahan penyakit setelah infeksi
MERS-CoV. Insight JCI 4: 4, 2019. doi: 10.1172 / jci.insight. 131774 .
E740 DIABET DAN PANDEMIK COVID-19
22. Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, Jones FK, Zheng Q, Meredith HR,
Azman AS, Reich NG, Lessler J. Masa Inkubasi Penyakit Coronavirus 2019
(COVID-19) Dari Kasus yang Dikonfirmasi secara Publik: Estimasi dan Aplikasi. Ann
Intern Med ( Dalam pers). doi: 10.7326 / M200504 . 41. Wan S, Yi Q, Fan S, Lv J, Zhang X, Guo L, Lang C, Xiao Q, Xiao K,
23. Li R, Pei S, Chen B, Lagu Y, Zhang T, Yang W, Shaman J. Besar
infeksi tanpa dokumen memfasilitasi penyebaran cepat coronavirus baru (SARS-CoV2). Sains
( Dalam pers). doi: 10.1126 / science.abb3221 .
24. Li W, Moore MJ, Vasilieva N, Sui J, Wong SK, Berne MA,
Somasundaran M, Sullivan JL, Luzuriaga K, Greenough TC, Choe
H, Farzan M. Angiotensin-converting enzyme 2 adalah reseptor fungsional untuk
coronavirus SARS. Alam 426: 450–454, 2003. doi: 10. 1038 / nature02145 .
25. Liu F, Long X, Zou W, Fang M, Wu W, Li W, Zhang B, Zhang W,
Chen X, Zhang Z. Ekspresi ACE2 yang tinggi pada pankreas dapat menyebabkan kerusakan
pankreas setelah infeksi SARS-CoV-2 (Preprint). medRxiv:
2020.2002.2028.20029181, 2020. doi: 10.1101 / 2020.02.28.20029181 .
26. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, Wang W, Song H, Huang
B, Zhu N, Bi Y, Ma X, Zhan F, Wang L, Hu T, Zhou H, Hu Z, Zhou
W, Zhao L, Chen J, Meng Y, Wang J, Lin Y, Yuan J, Xie Z, Ma J, Liu WJ, Wang D,
Xu W, Holmes EC, Gao GF, Wu G, Chen W, Shi W, Tan W. Karakterisasi dan
epidemiologi genomik virus corona 2019 novel: implikasi untuk asal virus dan
pengikatan reseptor. Lanset
395: 565–574, 2020. doi: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30251-8 .
27. Lukassen S, Chua RL, Trefzer T, Kahn NC, Schneider MA, Muley T,
Musim Dingin H, Meister M, Veith C, Boots AW, Hennig BP, Kreuter M, Conrad C, Eils
R. Reseptor SARS-CoV-2 ACE2 dan TMPRSS2 sebagian besar diekspresikan dalam tipe sel
sekretori transien dalam cabang bronkial subsegmental (Preprint). bioRxiv: 2020.2003.2013.991455,
2020. doi:
10.1101 / 2020.03.13.991455 .
28. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson
JJ; HLH Across Speciality Collaboration, Inggris. COVID-19: pertimbangkan sindrom badai
sitokin dan penekanan kekebalan. Lanset 395: 1033–
1034, 2020. doi: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30628-0 .
29. Mizumoto K, Kagaya K, Zarebski A, Chowell G. Memperkirakan
proporsi asimptomatik dari penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) kasus di atas kapal
pesiar Diamond Princess, Yokohama, Jepang, 2020. Survei Euro 25: 25, 2020. doi: 10.2807
/ 1560-7917.ES.2020.25.10.2000180 .
30. Onder G, Rezza G, Brusaferro S. Tingkat fatalitas kasus dan karakteristik
pasien yang sekarat terkait COVID-19 di Italia. JAMA ( Dalam pers). doi: 10. 1001 /
jama.2020.4683 .
31. Palm NW, Medzhitov R. Tidak begitu cepat: penindasan bawaan bawaan
kekebalan. Nat Med 13: 1142–1144, 2007. doi: 10.1038 / nm1007-1142b .
33. Raj VS, Mou H, SL Smits, Dekkers DH, Müller MA, Dijkman R,
Muth D, Demmers JA, Zaki A, RA Fouchier, Thiel V, Drosten C, Rottier PJ, Osterhaus
AD, Bosch BJ, Haagmans BL. Dipeptidyl peptidase 4 adalah reseptor fungsional untuk
coronavirusEMC manusia yang muncul. Alam 495: 251–254, 2013. doi: 10.1038 /
nature12005 .
34. Rao S, Lau A, So HC. Menjelajahi penyakit / sifat dan protein darah
terkait kausal dengan ekspresi ACE2, reseptor diduga 2019nCov: A analisis
pengacakan Mendelian (Preprint). medRxiv:
2020.2003.2004.20031237, 2020. doi: 10.1101 / 2020.03.04.20031237 .
35. Roca-Ho H, Riera M, Palau V, Pascual J, Soler MJ. Karakterisasi
Ekspresi ACE dan ACE2 dalam Organ yang Berbeda pada Mouse NOD.
Int J Mol Sci 18: 563, 2017. doi: 10.3390 / ijms18030563 .
36. Romaní-Pérez M, Outeiriño-Iglesias V, Moya CM, P Santisteban,
González-Matías LC, Vigo E, Mallo F. Aktivasi reseptor GLP-1 oleh liraglutide
52. Zhang JJ, Dong X, Cao YY, Yuan YD, Yang YB, Yan YQ, Akdis CA,
meningkatkan ekspresi ACE2, membalikkan hipertrofi ventrikel kanan, dan
meningkatkan produksi SP-A dan SP-B di paru-paru tikus diabetes tipe 1. Endokrinologi 156:
3559–3569, 2015. doi: 10.1210 / id.2014-1685 .
53. Zhang W, Xu YZ, Liu B, Wu R, Yang YY, Xiao XQ, Zhang X.
37. Salehi S, Abedi A, Balakrishnan S, Gholamrezanezhad A. Virus corona
penyakit 2019 (COVID-19): tinjauan sistematis dari temuan pencitraan pada 919 pasien. Am J
Roentgenol ( Dalam pers). doi: 10.2214 / AJR.20.23034 .
38. Su S, Wong G, Shi W, Liu J, ACK Lai, Zhou J, Liu W, Bi Y, Gao GF.
Epidemiologi, Rekombinasi Genetik, dan Patogenesis Coronavirus. Tren Mikrobiol 24:
490-502, 2016. doi: 10.1016 / j.tim.2016.03. 003 .
39. Tikoo K, Patel G, Kumar S, Karpe PA, Sanghavi M, Malek V,
Srinivasan K. Regulasi spesifik jaringan ACE2 pada model kelinci aterosklerosis
oleh atorvastatin: peran modifikasi histone epigenetik.
Biochem Pharmacol 93: 343–351, 2015. doi: 10.1016 / j.bcp.2014.11.013 .
AJP-Endocrinol Metab • doi: 10.1152 / ajpendo.00124.2020 • www.ajpendo.org
Diunduh dari journals.physiology.org/journal/ajpendo (202.067.032.025) pada 27 Juli 2020.
40. Dinding AC, Taman YJ, Tortorici MA, Dinding A, McGuire AT, Veesler D.
Struktur, fungsi, dan antigenisitas glikoprotein lonjakan SARS-CoV-2. Sel ( Dalam pers).
doi: 10.1016 / j.cell.2020.02.058 .
Yi Z, Qiang M, Xiang J, Zhang B, dan Chen Y. Karakteristik subset limfosit dan sitokin
dalam darah tepi dari 123 pasien yang dirawat di rumah sakit dengan 2019 novel
coronavirus pneumonia (NCP) (Preprint).
medRxiv: 2020.2002.2010.20021832, 2020. doi: 10.1101 / 2020.02.10. 20021832 .
42. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, Wang B, Xiang H,
Cheng Z, Xiong Y, Zhao Y, Li Y, Wang X, Peng Z. Karakteristik klinis dari 138 pasien yang
dirawat di rumah sakit dengan 2019 pneumonia yang terinfeksi coronavirus baru di Wuhan, Cina. JAMA
323: 1061, 2020. doi: 10.1001 / jama.
2020.1585 .
43. Wösten-van Asperen RM, Bos AP, Bem RA, Dierdorp BS, Dekker T,
van Goor H, Kamilic J, van der Loos CM, van den Berg E, Bruijn M, van Woensel JB,
Lutter R. Ketidakseimbangan antara enzim angiotensinconverting paru dan aktivitas enzim
pengonversi angiotensin 2 pada sindrom gangguan pernapasan akut. Pediatr Crit Care Med 14:
e438 – e441,
2013. doi: 10.1097 / PCC.0b013e3182a55735 .
44. Wösten-van Asperen RM, Lutter R, Specht PA, Moll GN, van
Woensel JB, van der Loos CM, van Goor H, Kamilic J, Florquin S, Bos AP. Sindrom
gangguan pernapasan akut menyebabkan penurunan rasio aktivitas ACE / ACE2 dan
dicegah oleh angiotensin- (1-7) atau antagonis reseptor angiotensin II. J Pathol 225:
618–627, 2011. doi: 10.1002 / path.2987 .
45. Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S, Huang H, Zhang L, Zhou
X, Du C, Zhang Y, Song J, Wang S, Chao Y, Yang Z, Xu J, Zhou X, Chen D, XiongW, Xu L,
Zhou F, Jiang J, Bai C, Zheng J, Song Y. Faktor risiko yang terkait dengan sindrom
gangguan pernapasan akut dan kematian pada pasien dengan penyakit coronavirus 2019
pneumonia di Wuhan, Cina. JAMA Intern Med ( Dalam pers). doi: 10.1001 /
jamainternmed.2020.0994 .
46. Wysocki J, Ye M, Soler MJ, Gurley SB, Xiao HD, KE Bernstein,
Coffman TM, Chen S, Batlle D. Aktivitas ACE dan ACE2 pada tikus diabetes. Diabetes 55:
2132–2139, 2006. doi: 10.2337 / db06-0033 .
47. Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, Liu S, Zhao P, Liu
H, Zhu L, Tai Y, Bai C, Gao T, Song J, Xia P, Dong J, Zhao J, Wang FS. Temuan
patologis COVID-19 terkait dengan sindrom gangguan pernapasan akut. Lancet Respir
Med 8: 420–422, 2020. doi: 10.1016 / S2213-2600 (20) 30076-X .
48. Yang J, Zheng Y, Gou X, Pu K, Chen Z, Guo Q, Ji R, Wang H, Wang
Y, Zhou Y. Prevalensi komorbiditas dalam infeksi novel coronavirus (COVID-19) Wuhan:
tinjauan sistematis dan meta-analisis. Int J Infect Dis S1201-9712 ​(20) 30136-3, 2020. doi: 10.1016
/ j.ijid.2020.03.017 .
49. Yang JK, Feng Y, Yuan SAYA, Yuan SY, Fu HJ, Wu OLEH, Sun GZ, Yang
GR, Zhang XL, Wang L, Xu X, Xu XP, Chan JC. Kadar glukosa plasma dan diabetes adalah
prediktor independen untuk mortalitas dan morbiditas pada pasien dengan SARS. Diabet Med 23:
623–628, 2006. doi: 10.1111 / j.1464-
5491.2006.01861.x .
50. Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Xia J, Liu H, Wu Y, Zhang L, Yu Z, Fang
M, Yu T, Wang Y, Pan S, Zou X, Yuan S, Shang Y. Kursus klinis dan hasil dari pasien
sakit kritis dengan pneumonia SARS-CoV-2 di Wuhan, Cina: studi observasional terpusat,
retrospektif, tunggal. Lancet Respir Med ( Dalam pers). doi: 10.1016 / S2213-2600 (20)
30079-5 .
51. Zaki AM, van Boheemen S, Bestebroer TM, Osterhaus AD, Fouchier
RA. Isolasi virus corona baru dari seorang pria dengan pneumonia di Arab Saudi. N
Engl J Med 367: 1814–1820, 2012. doi: 10.1056 / NEJMoa1211721 .
Gao YD. Karakteristik klinis dari 140 pasien yang terinfeksi SARSCoV-2 di Wuhan,
Cina. Alergi ( Dalam pers). doi: 10.1111 / all.14238 .
Pioglitazone meningkatkan ekspresi enzim pengonversi angiotensin 2 pada jaringan yang sensitif
insulin pada tikus dengan steatohepatitis non-alkohol yang diinduksi oleh diet tinggi lemak. Jurnal
IlmiahWorld 2014: 603409, 2014. doi: 10.1155 / 2014/603409 .
54. Zheng YY, Ma YT, Zhang JY, Xie X. COVID-19 dan cardiovas-
sistem cular. Nat Rev Cardiol, 2020. doi: 10.1038 / s41569-020-0360-5 .
55. Zhong NS, Zheng BJ, Li YM, Poon LLM, Xie ZH, Chan KH, Li
PH, Tan SY, Chang Q, Xie JP, Liu XQ, Xu J, Li DX, Yuen KY, Peiris JSM, Guan Y. Epidemiologi
dan penyebab sindrom pernapasan akut (SARS) parah di Guangdong, Republik Rakyat
Tiongkok, pada bulan Februari, 2003. Lanset 362: 1353–1358, 2003. doi: 10.1016 /
S01406736 (03) 14630-2 .
 DIABET DAN PANDEMIK COVID-19 E741

56. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, Xiang J, Wang Y, Lagu B,
Gu X, Guan L, Wei Y, Li H, Wu X, Xu J, Tu S, Zhang Y, Chen H, Cao
B. Kursus klinis dan faktor risiko kematian pasien rawat inap dewasa dengan COVID-19 di
Wuhan, Cina: studi kohort retrospektif. Lanset 395: 1054-1062, 2020. doi: 10.1016 /
S0140-6736 (20) 30566-3 .
57. Zou L, Ruan F, Huang M, Liang L, Huang H, Hong Z, Yu J, Kang
M, Lagu Y, Xia J, Guo Q, Lagu T, He J, Yen HL, Peiris M, Wu J.
Viral load SARS-CoV-2 pada spesimen pernapasan atas pasien yang terinfeksi. N
Engl J Med 382: 1177–1179, 2020. doi: 10.1056 / NEJMc2001737 .
58. Zou X, Chen K, Zou J, Han P, Hao J, Han Z. Data RNA-seq sel tunggal
analisis pada ekspresi reseptor ACE2 mengungkapkan potensi risiko berbagai organ manusia
yang rentan terhadap infeksi 2019-nCoV. Front Med ( Dalam pers). doi: 10.1007 /
s11684-020-0754-0 .

AJP-Endocrinol Metab • doi: 10.1152 / ajpendo.00124.2020 • www.ajpendo.org

Diunduh dari journals.physiology.org/journal/ajpendo (202.067.032.025) pada 27 Juli 2020.