Dhont et al.

Respiratory Research (2020) 21:198

https://doi.org/10.1186/s12931-020-01462-5

REVIEW Open Access

Patofisiologi ‘happy’ Hipoksemia pada COVID-

19
Sebastiaan Dhont1*, Eric Derom1,2, Eva Van Braeckel1,2, Pieter Depuydt1,3 and Bart N. Lambrecht1,2,4
Abstract
Pandemi penyakit baru coronavirus 2019 (COVID-19) merupakan sebuah krisis global yang
menantang sistem perawatan dan kesehatan di seluruh dunia. Banyak pasien datang dengan
keluhan yang sangat berbeda dengan yang lain yaitu hipoksemia berat namun tanpa tanda-
tanda gangguan pernapasan yang proporsional (yaitu ‘happy’ Hipoksemia) dan cepat
memburuk. Presentasi klinis khusus pada pasien COVID-19 ini kontras dengan pengalaman
dokter yang biasa merawat pasien kritis gagal pernapasan dalam memastikan untuk
memberikan rujukan tepat waktu ke unit perawatan intensif, menjadi sebuah tantangan baru.
Pemahaman menyeluruh tentang penentu patofisiologis dari penggerak pernapasan dan
hipoksemia dapat menunjang pemahaman yang lebih lengkap tentang presentasi dan
manajemen klinis pasien. Saturasi oksigen yang terjaga meskipun tekanan parsial oksigen
rendah dalam sampel darah arteri terjadi, karena pergeseran ke kiri dari kurva disosiasi
oksihemoglobin yang disebabkan oleh hiperventilasi yang dipicu oleh hipoksemia serta
kemungkinan interaksi virus langsung dengan hemoglobin. Ketidakcocokan ventilasi-perfusi,
mulai dari shunt hingga ventilasi ruang mati alveolar, merupakan ciri utama dan menawarkan
berbagai target terapeutik.
Kata kunci: COVID-19, SARS-CoV-2, Kegagalan Pernafasan, Hipoksemia, Dispnea, Pertukaran gas
Untuk dicermati
Ulasan ini menjelaskan kelainan patofisiologis pada COVID-19 yang mungkin menjelaskan
ketidaksesuaian tingkat keparahan hipoksemia dan ketidaknyamanan pernapasan yang relatif
ringan yang dilaporkan oleh pasien.

* korespondensi: Sebastiaan.dhont@hotmail.com
1 Departemen Ilmu Penyakit Dalam dan Pediatri, Universitas Ghent, Corneel
Heymanslaan 10, 9000 Ghent, Belgia
Daftar lengkap informasi penulis tersedia pada akhir artikel

© The Author(s). 2020 Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International
License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you
give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and
indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article's Creative
Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article's
Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use,
you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. The
Dhont et al. Respiratory Research (2020) 21:198 Page 2 of 18
Creative Commons Public Domain Dedication waiver (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) applies to the data made available in this article,
unless otherwise stated in a credit line to the data.
Dhont et al. Respiratory Research (2020) 21:198
Latar Belakang
Pada awal Desember 2019, kasus pertama
pneumonia yang asalnya tidak diketahui
diidentifikasi di Wuhan, ibu kota provinsi
Hubei di Cina. Patogen yang bertanggung
jawab atas penyakit coronavirus 2019
(COVID-19) telah diidentifikasi sebagai
anggota baru dari keluarga RNA terselubung
betacoronavirus dan dinamai sindrom
pernapasan akut parah coronavirus 2 (SARS-
CoV-2), karena kemiripannya dengan SARS-
CoV dan Middle Virus East Respiratory
Syndrome (MERS). Meskipun telah banyak
pengetahuan tentang epidemiologi dan
karakteristik klinis COVID-19, dampaknya
terhadap patofisiologi paru masih sangat
sedikit yang diketahui. COVID-19 memiliki
spektrum keparahan klinis yang luas, data
mengklasifikasikan banyak kasus dengan
kategori ringan (81%), parah (14%), atau kritis
(5%) [1–3]. Banyak pasien datang dengan
hipoksemia arteri yang jelas namun tanpa
disertai tanda-tanda proporsional dari
gangguan pernapasan, mereka bahkan tidak
mengungkapkan rasa dispnea secara verbal [4–
8]. Fenomena ini disebut sebagai silent
hypoxemia atau hipoksemia 'happy'. Tobin et
al. baru-baru ini menyampaikan tiga kasus
hipoksemia ‘happy’ dengan level PaO2 yang
berkisar antara 36 dan 45 mmHg dengan tidak
adanya peningkatan ventilasi alveolar (PaCO2
berkisar antara 34 dan 41 mmHg) [5]. Pada
pasien dengan COVID-19, tingkat keparahan
hipoksemia secara independen dikaitkan
dengan tingkat kematian di rumah sakit dan
dapat menjadi prediktor penting bahwa pasien
berisiko memerlukan perawatan di unit
perawatan intensif (ICU) [9, 10]. Karena
identifikasi hipoksemia yang benar berdampak
besar pada prognosis dan keputusan
pengobatan yang tepat waktu, kami di sini
menawarkan gambaran umum tentang
kelainan patofisiologis pada COVID-19 yang
mungkin menjelaskan ketidaksesuaian antara
hipoksemia dan sensasi pasien terhadap
dispnea.
Dispnea sebagai sebuah sensasi
Pernapasan secara terpusat dikendalikan oleh
pusat pernapasan di medula oblongata dan
daerah pons dari batang otak (lihat Gambar 1)
yang mengontrol 'dorongan pernapasan' untuk
mencocokkan respirasi dengan kebutuhan
metabolik tubuh [11, 12]. Input utama yang
mempengaruhi penggerak pernapasan berasal
dari umpan balik kimiawi antara kemoreseptor
perifer dan pusat. Pusatnya, bagaimanapun,
juga dipengaruhi oleh korteks otak yang lebih
tinggi, nosisepsi integratif hipotalamus, umpan
balik dari reseptor mekanik di otot dan paru-
paru, serta laju metabolisme. Output dari pusat
pernapasan dapat dibagi menjadi sinyal ritme-
(misalnya laju pernapasan) dan pola yang
dihasilkan (misalnya kedalaman upaya
pernapasan), dan output ini dapat dikendalikan
secara independen [11, 13, 14]. Dispnea
umumnya didefinisikan sebagai sensasi
bernafas yang 'tidak nyaman, sulit, atau susah'
dan terjadi, secara umum, ketika permintaan
ventilasi tidak sebanding dengan kemampuan
pasien untuk merespons. Ini harus dibedakan
dari takipnea (pernapasan cepat) atau
hiperpnea (peningkatan ventilasi). Penilaian
dispnea berkaitan dengan apakah sensasi ini
terjadi saat istirahat atau saat beraktivitas.
Pendekatan penilaian semikuantitatif ini paling
baik dicontohkan oleh modifikasi skala
dispnea Medical Research Council (MRC)
yang sering digunakan, yang mengkategorikan
dispnea dari tingkat 0 (dispnea hanya dengan
Dhont et al. Respiratory Research (2020) 21:198
olahraga berat) hingga tingkat 4 (terlalu
dispnea untuk meninggalkan rumah atau sesak
saat berpakaian) terkait subjek dengan usia
yang sama [15, 16]. Kelainan patofisiologis
pada COVID-19 dapat menjelaskan
ketidaksesuaian hubungan antara hipoksemia
dan sensasi dispnea pasien.
Berbagai rangsangan sensorik, nyeri dan
emosional mempengaruhi sensasi pernapasan
Fig. 1 Input utama yang memengaruhi pusat pernafasan (RCC)
Dispnea juga dapat disebabkan oleh input dari
mechanoreceptors di saluran pernapasan dan
dinding dada. Stimulasi reseptor iritan vagal
(misalnya bronkokonstriksi, pernapasan melalui
resistensi eksternal) tampaknya meningkatkan
dispnea [12, 19, 20]. Kontribusi tingkat
metabolisme dalam memodulasi sensasi dispnea
pada pasien kritis masih belum jelas, meskipun
perannya sudah sangat jelas selama praktek [11,
21]. Penentu penggerak pernapasan yang paling
diketahui adalah kemoreseptor pusat dan perifer.
Perubahan tekanan gas parsial karbon dioksida
terlarut dalam darah (PaCO2) tampaknya
Page 4 of 18
melalui korteks serebral dan hipotalamus [17,
18]. Sensasi abnormal dari tenggang otot adalah
penyebab lain dari dispnea. Kesadaran sadar
akan aktivasi otot pernapasan tidak ditemukan
dalam pernapasan yang sehat. Namun, ketika
otot pernapasan lelah atau melemah karena
perubahan mekanisme paru-paru (misalnya
penurunan penyesuaian dada), pernapasan dapat
dianggap sebagai upaya yang substansial [12].
merupakan komponen yang paling penting
dalam menyebabkan pergeseran pH pada tingkat
kemoreseptor perifer dan sentral [11, 12, 22].
Pada kondisi stabil, PaCO2 arteri ditentukan
dengan persamaan berikut:
Dhont et al. Respiratory Research (2020) 21:198
K:VCO2
PaCO2 ¼ .:
Ve:1 −Vd
Vt
K Konstanta (863 mmHg)
VCO2 nilai produksi CO2
VE catatan ventilator
VD Volume Vt tidal ruang mati
Respon normal terhadap hiperkapnia
(disebabkan oleh peningkatan VD, hipoventilasi
atau peningkatan VCO2) adalah peningkatan
dorongan pernapasan dan catatan volume
ventilasi [23]. Sementara, hipoksemia sendiri
memainkan peran yang terbatas dalam sensasi
sesak yang dialami oleh pasien dengan penyakit
kardiopulmoner kebalikan dari hiperkapnia
yang menciptakan sesak napas [12, 24, 25].
Pada subjek yang sehat, dorongan pernapasan
bergeser minimal pada hipoksemia ringan (PaO2
60-65 mmHg), seperti akibat tinggal di
ketinggian atau ruang hipoksia eksperimental
[11, 26]. Banyak pasien dengan dispnea tidak
hipoksemia, sedangkan mereka biasanya hanya
mengalami sedikit kemajuan pada gejalanya
setelah hipoksemia dikoreksi dengan terapi
oksigen tambahan [12]. Ketika PaO2 arteri turun
di bawah 40 mmHg, dispnea sering terjadi [12].
Sebagai catatan, respon normal terhadap
hipoksemia adalah meningkatkan catatan
ventilasi, terutama dengan meningkatkan
volume tidal dan laju pernapasan. Peningkatan
laju pernapasan (takipnea) dan volume tidal
(hiperpnea) dan bukan dispnea - merupakan
tanda-tanda klinis yang paling penting dari
kegagalan pernapasan hipoksemik berikutnya
[11, 27]. Selanjutnya, PaCO2 berfungsi sebagai
salah satu pengatur fundamental aliran darah ke
Page 5 of 18
otak. Hiperventilasi menyebabkan penurunan
PaCO2 yang kemudian menyebabkan
vasokonstriksi arteri sehingga menurunkan
aliran darah ke otak dan tekanan intrakranial.
Sebaliknya, peningkatan PaCO2 menyebabkan
peningkatan tekanan intrakranial yang pada
akhirnya menyebabkan penurunan tingkat
kesadaran, refleks batang otak yang berubah,
dan respon postural dan motorik yang berubah
[28, 29]. Di samping itu, pemahaman yang
mendalam tentang determinan patofisiologis
dari dorongan pernapasan dan hipoksemia dapat
meningkatkan pemahaman terhadap COVID-19
lebih lengkap dari presentasi klinis pasien dan
manajemen waktu yang tepat [11].
‘Happy’ Hipoksemia pada COVID-19
Ketidaksesuaian hubungan antara tingkat
keparahan hipoksemia dan ketidaknyamanan
pernapasan yang relatif ringan yang dilaporkan
oleh pasien COVID-19 berbeda dengan
pengalaman dokter yang terbiasa merawat
pasien kritis karena kegagalan pernapasan [30].
Guan melaporkan dispnea hanya 18,7% dari
1.099 pasien COVID-19 yang dirawat di rumah
sakit, meskipun rasio PaO2 / FiO2 rendah, CT
scan abnormal (86%) dan kebutuhan umum
untuk oksigen tambahan (41%) [31]. Happy
atau silent hypoxemia tidak hanya terlihat pada
COVID-19, tetapi juga dapat terjadi pada pasien
dengan atelektasis, pintasan intrapulmonal
(yaitu malformasi arterio-vena) atau pintasan
intrakardiak kanan-ke-kiri. Cukupnya
pemenuhan pertukaran gas terutama ditentukan
oleh keseimbangan antara ventilasi paru dan
aliran darah kapiler, yang disebut pencocokan
ventilasi / perfusi (V / Q) [32]. Pada fase awal
COVID-19, beberapa mekanisme berkontribusi
pada perkembangan hipoksemia arteri (lihat
Gambar 2) yang tanpa peningkatan kinerja
pernapasan pada saat bersamaan, penurunan
klinis yang cepat dapat terjadi.
Perubahan kurva disosiasi oksihemoglobin
Dhont et al. Respiratory Research (2020) 21:198
Saturasi oksigen yang diukur dengan oksimetri
denyut (SpO2) sering digunakan untuk
mendeteksi hipoksemia. Namun, SpO2 harus
diinterpretasikan dengan hati-hati pada COVID-
19. Kurva disosiasi oksihemoglobin berbentuk
sigmoid terlihat bergeser ke kiri, karena
alkalosis pernapasan yang terinduksi
(penurunan PaCO2) karena takipnea dan
hiperpnea yang dipicu oleh hipoksemia. Selama
periode hipokapnik, afinitas hemoglobin
Fig. 2 Mechanisms of hypoxemia in COVID-19
Persamaan gas alveolar juga memprediksi
bahwa hiperventilasi dan penurunan tekanan
parsial alveolar dari karbon dioksida
menyebabkan peningkatan tekanan parsial
alveolar oksigen dan pada akhirnya
menyebabkan peningkatan SpO2 [22].
Mungkin ada penjelasan biologis untuk
pergeseran kurva ke kiri pada COVID-19. Liu
et al. mengemukakan hipotesis tentang
interaksi virus langsung dengan kelompok
heme hemoglobin. Menurut teori ini, kadar
Page 6 of 18
terhadap oksigen sehingga saturasi oksigen
meningkat untuk derajat PaO2 tertentu yang
menjelaskan mengapa SpO2 dapat
dipertahankan dengan baik dalam kondisi PaO2
yang sangat rendah [33–35]. Temuan ini juga
terlihat pada hipoksemia akibat ketinggian, di
mana hipokapnia secara signifikan menggeser
kurva disosiasi oksigen-hemoglobin dan
meningkatkan saturasi oksigen darah [36].
serum heme meningkat pada COVID-19
bersamaan dengan ion besi berbahaya (Fe3 +)
yang menyebabkan peradangan dan kematian
sel (ferroptosis). Hal ini menyebabkan
produksi feritin serum dalam jumlah besar
untuk mengikat zat besi bebas ini digunakan
untuk mengurangi kerusakan jaringan [37].
Kesimpulannya, SpO2 harus diinterpretasikan
dengan adanya hiperventilasi (takipnea, PaCO2
rendah) dan, jika memungkinkan, PaO2
melalui tusukan arteri. Mengukur alveolar ke
oksigen arteri (P (Aa) O2 gradien (150 mmHg
- PaCO2 / 0.8 - PaO2 di permukaan laut) dan
menghubungkan nilai ini dengan usia dan
Dhont et al. Respiratory Research (2020) 21:198
oksigen tambahan (usia / 4 + 4 + 50 (FiO2–
0.21) dalam mmHg ) dapat sangat membatu.
Hal ini dapat dilakukan dengan cepat melalui
aplikasi smartphone [38]. Gradien P(Aa)O2
meningkat baik dengan ketidakcocokan V / Q
atau dengan shunting intrapulmoner.
Hipoksemia karena ketidakcocokan V / Q
dapat dengan mudah diperbaiki dengan terapi
oksigen tambahan sedangkan pintasan paru
memiliki respon yang buruk terhadap terapi
oksigen [39].
Penyebab hipoksemia pada Intrapulmonari
shunting COVID-19
Hipoksemia arteri di awal infeksi SARS-CoV-2
terutama disebabkan oleh ketidakcocokan V / Q,
dengan demikian aliran darah arteri pulmonalis
terus berlanjut ke alveoli yang tidak
berventilasi, yang tercermin dari peningkatan
gradien P (A-a) O2 yang terdeteksi. Infeksi
menyebabkan edema interstitial lokal sederhana,
terutama terletak di antar muka antara struktur
paru-paru dengan sifat elastis yang berbeda, di
mana stres dan ketegangan terkonsentrasi [27].
Karena peningkatan edema paru (menyebabkan
kekeruhan kaca dasar dan konsolidasi pada
pencitraan dada), hilangnya surfaktan dan
tekanan yang ditumpangkan, kolaps alveolar
terjadi dan sebagian besar output jantung
dengan perfusi jaringan paru-paru non-aerasi,
mengakibatkan shunting intrapulmoner [27].
Seperti yang telah dibahas sebelumnya,
peningkatan volume tidal selama proses
perjalanan penyakit menyebabkan peningkatan
tekanan intratoraks inspirasi negatif. Yang
terakhir, dalam kasus kombinasi dengan
peningkatan permeabilitas paru karena
peradangan, pada akhirnya akan mengakibatkan
edema progresif, penggenangan alveolar, dan
cedera paru akibat tindakan sendiri (P-SILI),
seperti yang pertama kali dijelaskan oleh Barach
pada tahun 1938 [11, 40, 41]. Seiring waktu,
peningkatan edema akan semakin meningkatkan
berat paru, kolaps alveolar, dan atelektasis
dependen, yang mengakibatkan peningkatan
Page 7 of 18
fraksi shunt secara progresif dan penurunan
oksigenasi lebih lanjut yang tidak dapat
sepenuhnya dikoreksi dengan meningkatkan
FiO2.
Hilangnya regulasi perfusi paru
Tingginya aliran darah paru ke alveoli paru non-
aerated tampaknya disebabkan oleh kegagalan
relatif mekanisme vasokonstriksi paru hipoksia
(penyempitan arteri intrapulmonal kecil sebagai
respons terhadap hipoksia alveolar) selama
infeksi SARS-CoV-2, seperti yang baru-baru ini
diilustrasikan oleh Lang dkk. menggunakan CT
energi ganda [42, 43]. Apakah mekanisme
terakhir hanya dipicu oleh pelepasan
prostaglandin vasodilator endogen, bradikinin,
dan sitokin yang terkait dengan proses inflamasi
atau juga oleh mekanisme lain yang belum
ditentukan masih harus diselidiki [33, 44, 45].
Vasoplegia juga tampaknya berpengaruh pada
hilangnya regulasi perfusi paru, kemungkinan
disebabkan oleh tegangan geser pada antarmuka
antara struktur paru, sebagai bagian dari
spektrum P-SILI [45–47]. Lebih lanjut,
disregulasi sistem renin-angiotensin (RAS)
berkontribusi pada patofisiologi COVID-19
[48–52]. Enzim pengubah angiotensin 2 (ACE2)
adalah reseptor fungsional utama yang
digunakan oleh SARSCoV-2 untuk masuk sel,
menyiratkan internalisasi ACE2 [52– 54]. ACE2
mengubah angiotensin II (Ang II) menjadi
angiotensin 1–7 (Ang 1-7) dan juga penting
untuk menurunkan bradikinin. Oleh karena itu,
penurunan kadar ACE2 menyebabkan
peningkatan Ang II, memediasi vasokonstriksi
paru melalui agonisme pada reseptor Ang II,
sementara Ang 1-7 mengatasi tindakan Ang II
[50, 51, 54]. Baru-baru ini, Liu et al.
mengungkapkan bahwa kadar Ang II serum
secara linier dikaitkan dengan beban viral dan
cedera paru pada COVID-19 [55].
Mikrotrombi intravaskular
Dhont et al. Respiratory Research (2020) 21:198
Cedera endotel muncul sebagai ciri utama
patogenesis COVID-19, dan virus sitopatik
dapat langsung menginfeksi sel endotel kapiler
paru yang mengekspresikan ACE2 [54, 56].
Mikrotrombi intravaskular adalah hasil bersih
dari ketidakseimbangan antara aktivitas
prokoagulan dan fibrinolitik dengan adanya
peradangan akut dan cedera endotel [45, 57–
59]. Aktivitas pro-koagulan mungkin dihasilkan
dari aktivasi pembekuan yang dimediasi oleh
sistem komplemen, mirip dengan beberapa
bentuk mikroangiopati trombotik (TMA), atau
mungkin karena penghambatan aktivasi
plasminogen dan fibrinolisis melalui
peningkatan aktivitas inhibitor aktivator
plasminogen (PAI-1 dan -2) yang diinduksi
sebagai protein fase akut di bawah pengaruh IL-
6. Koagulasi intravaskular difus (DIC) juga
terlihat pada pasien COVID-19 berat yang
dimediasi melalui pelepasan endotel faktor
jaringan dan aktivasi faktor pembekuan VII dan
XI. Banyak pasien COVID-19 mengembangkan
D-dimer tinggi yang menunjukkan pembentukan
gumpalan darah. Kadar D-dimer saat masuk
digunakan untuk memprediksi kematian oleh
rumah sakit pada kasus COVID-19, dan DIC
hadir lebih sering (71%) pada pasien COVID-19
dengan prognosis yang buruk, dibandingkan
hanya 0,6% yang selamat [60–63]. Sementar itu,
otopsi paru-paru setelah penyakit parah
menunjukkan deposisi fibrin, kerusakan alveolar
difus, penebalan dinding pembuluh darah, dan
sering terjadi mikrotrombi kaya komplemen
yang menyumbat kapiler paru dan trombus yang
lebih besar yang menyebabkan trombosis dan
emboli arteri paru [63–65]. Keadaan
hiperkoagulasi menyebabkan kerusakan lebih
lanjut pada ketidakcocokan V / Q dan kerusakan
jaringan paru-paru. Selain itu, koagulasi juga
dimodulasi dengan mengaktifkan protein C-
reaktif dan aktivasi komplemen berikutnya dan
sintesis fibrinogen hati sebagai protein fase akut
dalam COVID-19 [66].
Kapasitas difusi yang terganggu
Page 8 of 18
Kapasitas difusi paru (DLCO) dapat terganggu,
meskipun defek difusi murni jarang menjadi
penyebab peningkatan gradien P (A-a) O2 saat
istirahat [67, 68]. SARS-CoV2 menyebar dalam
sel alveolar tipe II, di mana sejumlah besar
partikel virus akan diproduksi dan dilepaskan,
diikuti oleh respon imun yang dimediasi oleh
kerusakan sel yang terinfeksi (virus-linked
pyroptosis) [54]. Hilangnya sel epitel alveolar
dan keadaan pro-koagulan menyebabkan
membran basal gundul ditutupi dengan puing-
puing, terdiri dari fibrin, sel mati, dan produk
aktivasi komplemen, secara kolektif disebut
sebagai membran hialin [54, 69]. Dengan
latihan tambahan dan dalam menangani
vasokonstriksi hipoksia pada COVID-19,
sirkulasi paru hiperdinamik mungkin tidak
memberikan waktu yang cukup bagi sel darah
merah untuk menyeimbangkan pengambilan
oksigennya. Oleh karena itu, keterbatasan difusi
dapat terjadi pada COVID-19 yang mengarah ke
peningkatan gradien P (A-a) O2 dan hipoksemia
arteri yang diinduksi oleh olahraga (EIAH) [68].
Baru-baru ini, Xiaoneng Mo et al.
Mengkonfirmasi adanya penurunan DLCO pada
pasien COVID-19 pada saat dipulangkan.
Prevalensi gangguan kapasitas difusi dikaitkan
dengan tingkat keparahan penyakit, masing-
masing 30,4% pada penyakit ringan, 42,4%
pada pneumonia, dan 84,2% pada pneumonia
berat [70]. Studi jangka panjang diperlukan
untuk mengatasi apakah defisit ini persisten
seperti yang terlihat pada MERS di mana 37%
dari penderita MERS masih mengalami
gangguan DLCO [39].
Manajemen Perawatan
Garis besar yang disajikan dalam paragraf
sebelumnya sebagian besar menjelaskan
disosiasi antara tingkat keparahan hipoksemia
pada COVID-19 dan mekanisme paru-paru yang
relatif terawat baik. Abnormalitas pertukaran
gas pada beberapa pasien COVID-19 terjadi
lebih awal daripada peningkatan beban mekanis
Dhont et al. Respiratory Research (2020) 21:198
[41]. Selama hari-hari pertama infeksi, tidak ada
peningkatan resistensi jalan napas, dan mungkin
tidak ada peningkatan ventilasi ruang mati
anatomis atau fisiologis. Upaya bernapas juga
tetap agak rendah karena penyesuaian paru
normal pada banyak pasien tanpa penyakit paru
yang sudah ada sebelumnya. Seperti yang baru-
baru ini ditunjukkan oleh Gattinoni et al. dalam
kohort dari 16 pasien sakit kritis, nilai yang
relatif normal untuk penyesuaian sistem
pernapasan (50,2 ± 14,3 ml / cmH2O) berjalan
seiring dengan peningkatan fraksi shunt yang
meningkat secara dramatis sebesar 0,50 ± 0,11
[47]. Perbedaan yang besar tersebut sangat tidak
biasa untuk sebagian besar bentuk gangguan
yang menyebabkan cedera paru akut dan ARDS
[47, 71]. Penyesuaian yang relatif tinggi
menunjukkan volume gas paru yang terawat
baik dan sebagian menjelaskan tidak adanya
dispnea di awal perjalanan penyakit [42, 47, 61,
72, 73]. Sebaliknya, Ziehr et al.
menggambarkan penyesuaian yang rendah dan
presentasi yang seragam konsisten dengan
definisi Berlin untuk ARDS dalam kohort
pasien COVID-19 [30, 70]. Sebagai catatan,
pasien yang menggunakan ventilasi mekanis
memiliki tingkat keparahan COVID-19 tertinggi
dan karenanya mungkin memiliki penyesuaian
sistem pernapasan terendah. Dispnea sendiri
mungkin telah memicu ventilasi mekanis, dan
yang terakhir mungkin menjadi penanda
pengganti untuk penyesuaian yang rendah pada
COVID-19 [41]. Pemahaman tentang
mekanisme pernapasan yang ditemukan pada
COVID-19 akan terus berkembang seiring
dengan penelitian lebih lanjut yang dilaporkan.
Penurunan kondisi yang cepat
Takipnea yang dipicu oleh hipoksemia,
hiperpnea, dan perubahan oksigenasi
memprediksi kemunduran klinis yang diinduksi
oleh keparahan penyakit dan / atau respons
tubuh dan / atau manajemen suboptimal [35,
61]. Seiring perkembangan penyakit, ruang
udara yang lebih terkonsolidasi tidak mudah
Page 9 of 18
mengembang pada tekanan transpulmoner yang
lebih tinggi. Kehilangan volume secara
proporsional lebih besar pada volume paru-paru
yang lebih tinggi. Hilangnya volume ini
mengurangi penyesuaian total paru dan
meningkatkan kerja pernapasan [45]. Ada juga
bukti bahwa penyesuaian dinamis dari paru-paru
berventilasi yang tersisa berkurang pada
pneumonia SARS-CoV-2 (seperti yang terlihat
pada pneumonia pneumokokus) kemungkinan
besar dengan penurunan aktivitas surfaktan,
yang selanjutnya meningkatkan kerja
pernapasan [45]. Ruang mati fisiologis juga
meningkat karena berkurangnya aliran darah
yang disebabkan oleh trombus intravaskular.
Yang penting, kecemasan yang dialami pasien
COVID-19 juga memengaruhi umpan balik
kortikal ke pusat pernapasan. Akibatnya, seiring
perkembangan penyakit, dispnea menjadi
semakin jelas.
Pendapat tentang manajemen
Pada tahap pasien COVID-19 dirawat di rumah
sakit dengan hipoksemia, replikasi virus sedang
berlangsung dan selain memberikan obat
antivirus, optimalisasi ketidakcocokan V / Q
dan pengurangan serangan sitokin tetap menjadi
tujuan terapi utama. Mengenai perfusi,
menghindari mikrotrombi dan deposisi fibrin
yang sedang berlangsung adalah salah satu
strategi terapeutik. Lebih bijaksana untuk
menggunakan tromboprofilaksis pada semua
pasien COVID-19, terutama pada mereka
dengan Ddimer tinggi saat masuk [59, 66, 74].
Moore dkk. baru-baru ini menyarankan
penggunaan aktivator plasminogen jaringan
(tPA) untuk mengobati ARDS pada COVID-19
[75]. Selain itu, menangani komplikasi
protrombotik sistemik menggunakan obat
antiinflamasi (seperti tocilizumab atau
sarilumab anti-IL6R, atau siltuximab antibodi
anti-IL6 atau strategi penghambat komplemen)
untuk mencegah makro dan mikrotrombi
merupakan pendekatan potensial lainnya dan
beberapa uji coba saat ini memverifikasi
Dhont et al. Respiratory Research (2020) 21:198
hipotesis ini [54]. Vasokonstriksi paru hipoksia
efektif dapat menjadi target lain untuk
meningkatkan kesesuaian perfusi regional dan
ventilasi di paru. Terdapat pelepasan mediator
inflamasi yang berlebihan yang mengganggu
keseimbangan antara oksida nitrat (NO),
endotelin, dan prostanoid di kapiler paru [76],
meskipun NO yang dihirup secara konsisten
gagal menunjukkan peningkatan mortalitas pada
ARDS [53–55, 84]. Modulasi RAS (misalnya
penghambat reseptor angiotensin, ACE2 terlarut
rekombinan, dan penghambatan sistem
bradikinin) mungkin memiliki peran potensial
dalam memulihkan regulasi perfusi paru, dan
percobaan sedang berlangsung [50–52].
Mengenai ventilasi, oksigen tambahan adalah
langkah pertama dalam memfasilitasi
oksigenasi. Pada pasien dengan gagal napas
hipoksemik refraktori (meningkatkan fraksi
shunt), intubasi yang tepat waktu tetapi tidak
prematur dan dukungan ventilasi invasif
mungkin lebih baik daripada ventilasi non-
invasif dalam meningkatkan tekanan
transpulmoner, membuka alveoli yang kolaps,
meningkatkan oksigenasi, mengurangi hutang
oksigen, menghindari P-SILI dan menawarkan
kesempatan yang lebih baik bagi paru-paru
untuk sembuh [61, 76, 77]. Mempertimbangkan
kasus kritis, kebanyakan pasien memenuhi
kriteria Berlin ARDS, di mana ventilasi
pelindung paru, ventilasi rawan, sedasi dan
analgesia efektif, dan tekanan ekspirasi akhir
positif tinggi (PEEP) adalah kuncinya [54, 61,
70, 77]. Hal ini karena pasien COVID-19 sangat
sensitif terhadap PEEP [78–80]. Toleransi untuk
hiperkapnia permisif sederhana meminimalkan
cedera paru akibat ventilator (VILI) [61].
Karena posisi tengkurap merekrut daerah paru-
paru dorsal dan mengalihkan aliran darah ke
daerah ekor yang mungkin memiliki
kepentingan khusus dalam COVID-19 bila
digunakan lebih awal dan dalam sesi yang relatif
lama [42]. Meskipun, uji coba lebih lanjut
diperlukan untuk mengevaluasi dampak pada
keseriusan penyakit dan kematian, beberapa
Page 10 of 18
penulis menegaskan bahwa kecenderungan
terjaga dapat meningkatkan oksigenasi pada
pasien COVID-19 [81–83].
Kesimpulan
Disosiasi yang luar biasa antara kegagalan
pernafasan hipoksemik yang parah dan pasien
yang secara klinis ‘happy’ sering terlihat dan
harus mendorong dokter dan petugas
kesehatan agar tidak hanya bergantung pada
kondisi pasien yang tampak, tetapi juga
memantau laju pernapasan, tanda-tanda
hiperventilasi, saturasi oksigen dan
pengukuran invasif. Begitu juga dengan
hipoksemia / hipokapnia pada interval waktu
yang teratur. Selan itu, oksimetri nadi harus
diinterpretasikan dengan hati-hati karena kurva
disosiasi oksihemoglobin bergeser ke sisi kiri.
Sementara, hipoksemia arteri diinduksi oleh
shunt intrapulmonal, vasokonstriksi paru
hipoksia yang tidak teratur, gangguan difusi
paru, dan pembentukan mikrotrombi
intravaskular. Seperti pada hari-hari pertama
penyakit, mekanisme paru-paru terjaga dengan
baik dan tidak ada peningkatan resistensi
saluran napas atau ventilasi ruang mati.
Dengan demikian, pusat pernapasan tidak
merasakan sensasi pernapasan yang tidak
nyaman. Namun, dekompensasi pernapasan
yang tiba-tiba dan cepat dapat terjadi, dan
takipnea serta hiperpnea kemungkinan besar
merupakan tanda peringatan klinis terpenting
dari kegagalan pernapasan selanjutnya pada
pasien COVID-19.
Singkatan
COVID-19: Coronavirus Disease 2019;
SARS-CoV-2: Severe Acute Respiratory
Syndrome Coronavirus 2;
MERS: Middle East Respiratory Syndrome;
ICU: Intensive Care Unit;
PaCO2: Partial gas pressure of dissolved carbon
dioxide in the blood;
PaO2: Partial gas pressure of dissolved oxygen
in the blood;
Dhont et al. Respiratory Research (2020) 21:198
SpO2: Oxygen saturation measured by pulse
oximetry;
P(A-a)O2 gradient: the alveolar to arterial
oxygen gradient;
VCO2: Rate of CO2 production;
VE: Minute ventilation;
VD: Dead space;
Vt: Tidal volume;
V/ Q: Ventilation/Perfusion;
FiO2: Fraction of inspired oxygen;
P-SILI: Patient selfinflicted lung injury;
VILI: Ventilator-induced lung injury;
RAS: Reninangiotensin system;
ACE2: Angiotensin-converting enzyme 2;
Ang: Angiotensin;
TMA: Thrombotic microangiopathy;
PAI: Plasminogen activator inhibitor;
DIC: Diffuse intravascular coagulation;
DLCO: Lung diffusion capacity;
NO: Nitric oxide;
PEEP: Positive end-expiratory pressure
Kontribusi Penulis
SD, ED dan BNL menulis manuskrip. BNL, EVB,
PD dan ED membaca dan mengoreksi
seperlunya. Semua penulis turut serta dalam
diskusi yang menghasilkan manuskrip. Semua
penulis membaca dan menyetujui manuskrip
akhir.
Pembiayaan
Tidak ada.
Ketersediaan data dan material
Tidak dapat diterapkan.
Persetujuan etika dan persetujuan untuk
berpartisipasi
Tidak dapat diterapkan.
Persetujuan publikasi
Tidak dapat diterapkan.
Kepentingan bersaing
Semua penulis menyatakan tidak memiliki
kepentiang saling bersaing.
Page 11 of 18
Detail penulis
1 Departemen Penyakit Dalam dan Pediatri,
Universitas Ghent, Corneel Heymanslaan 10,
9000 Ghent, Belgia.
2
Departemen Pengobatan Pernafasan,
Rumah Sakit Universitas Ghent, Ghent, Belgia.
3
Department of Intensive Care Medicine,
Rumah Sakit Universitas Ghent, Ghent, Belgia.
4
VIB-UGent Center for Inflammation Research,
Ghent, Belgia.
Diterima: 4 Juni 2020
Disetujui: 21 Juli 2020
Daftar Pustaka
1. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and
important lessons from the coronavirus
disease 2019 (COVID-19) outbreak in China:
summary of a report of 72314 cases from
the Chinese Center for Disease Control and
Prevention. JAMA. 2020;323:1239–42.
2. Omer SB, Malani P, Del Rio C. The COVID-19
pandemic in the US: a clinical update. JAMA.
2020. Epub ahead of print.
3. Verity R, Okell LC, Dorigatti I, Winskill P,
Whittaker C, Imai N, et al. Articles estimates
of the severity of coronavirus disease 2019:
a model-based analysis. Lancet Infect Dis.
2020; [cited 2020 Apr 30]; Available from:
www. thelancet.com/infection.
4. Xie J, Tong Z, Guan X, Du B, Qiu H, Slutsky
AS. Critical care crisis and some
recommendations during the COVID-19
epidemic in China. Intensive Care Med.
2020;46:837–40 Springer; Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.
gov/32123994/.
5. Tobin MJ, Laghi F, Jubran A. Why COVID-19
silent hypoxemia is baffling to physicians.
Am J Respir Crit Care Med. 2020; [cited 2020
Jun 23]; Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3253
9537.
Dhont et al. Respiratory Research (2020) 21:198
6. Couzin-Frankel J. The mystery of the
pandemic’s ‘happy hypoxia’ [internet].
Science (80- ). 2020:455–6 [cited 2020 Jun
23]. American Association for the
Advancement of Science; Available from:
https://science.sciencemag.org/
content/368/6490/455.
7. Wilkerson RG, Adler JD, Shah NG, Brown R.
Silent hypoxia: a harbinger of clinical
deterioration in patients with COVID-19. Am
J Emerg Med. 2020; W. B. Saunders; [cited
2020 Jun 23]; Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.
nih.gov/32471783/.
8. Allali G, Marti C, Grosgurin O, Morélot-
Panzini C, Similowski T, Adler D.
Dyspnea: the vanished warning symptom of
COVID-19 pneumonia. J Med
Virol. 2020;jmv.26172 Wiley; [cited 2020 Jul
4]. Available from: https://
onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jm
v.26172.
9. Xie J, Covassin N, Fan Z, Singh P, Gao W, Li G,
et al. Association between hypoxemia and
mortality in patients with COVID-19. Mayo
Clin Proc. 2020; Elsevier; [cited 2020 Apr
19];0. Available from:
https://linkinghub.elsevier.
com/retrieve/pii/S0025619620303670.
10. Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 illness
in native and immunosuppressed states: a
clinical-therapeutic staging proposal. J Heart
Lung Transplant. Elsevier BV. 2020;0. Epub
ahead of print.
11. Vaporidi K, Akoumianaki E, Telias I,
Goligher EC, Brochard L, Georgopoulos D.
Respiratory drive in critically ill patients
pathophysiology and clinical implications.
Am J Respir Crit Care Med. 2020;201:20–32
American Thoracic Society; [cited 2020 Apr
19]. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/31437406.
Page 12 of 18
12. Epstein FH, Manning HL, Schwartzstein
RM. Pathophysiology of dyspnea [internet].
Epstein FH, editor. N Engl J Med.
1995:1547–53 Massachusetts Medical
Society ; [cited 2020 Apr 19]. Available from:
http://www.nejm.org/
doi/10.1056/NEJM199512073332307.
13. Costa R, Navalesi P, Cammarota G,
Longhini F, Spinazzola G, Cipriani F, et al.
Remifentanil effects on respiratory drive and
timing during pressure support ventilation
and neurally adjusted ventilatory assist.
Respir Physiol Neurobiol. 2017;244:10–6
Elsevier B.V.
14. Corne S, Webster K, C Ginn GM, St-john
W, Younes M. Medullary metastasis causing
impairment of respiratory pressure output
with intact respiratory rhythm. Am J Respir
Crit Care Med. 1999; Available from:
www.atsjournals.org.
15. Richards JB. Calculated decisions:
mMRC (modified Medical Research
Council) dyspnea scale. Emerg Med Pract.
2017;19:1–2 [cited 2020 Jun 23]. Available
from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2906
8638.
16. Fletcher CM, Elmes PC, Fairbairn AS,
Wood CH. The significance of respiratory
symptoms and the diagnosis of chronic
bronchitis in a working population. Br Med J.
1959;2:257–66 British Medical Journal
Publishing Group; [cited 2020 Jun 23].
Available from: https://www.bmj.com/
content/2/5147/257.
17. Raux M, Ray P, Prella M, Duguet A,
Demoule A, Similowski T. Cerebral cortex
activation during experimentally induced
ventilator fighting in normal humans
receiving noninvasive mechanical
ventilation. Anesthesiology. 2007; 107:746–
55 Lippincott Williams and Wilkins; [cited
2020 Apr 19]. Available from:
Dhont et al. Respiratory Research (2020) 21:198
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1807
3550.
18. Esnault P, Roubin J, Cardinale M,
D’Aranda E, Montcriol A, Cungi PJ, et al.
Spontaneous hyperventilation in severe
traumatic brain injury: incidence and
association with poor neurological outcome.
Neurocrit CareHumana Press Inc.
2019;30:405–13.
19. Hamilton RD, Winning AJ, Perry A, Guz
A. Aerosol anesthesia increases hypercapnic
ventilation and breathlessness in
laryngectomized humans. J Appl Physiol.
1987;63:2286–92.
20. Manning HL, Shea SA, Schwartzstein
RM, Lansing RW, Brown R, Banzett RB.
Reduced tidal volume increases “air hunger”
at fixed PCO2 in ventilated quadriplegics.
Respir PhysiolElsevier. 1992;90:19–30.
21. Dempsey JA, Smith CA. Pathophysiology
of human ventilatory control: number 6 in
the series “physiology in respiratory
medicine”. Eur Respir JEuropean Respiratory
Society. 2014:495–512. Epub ahead of print.
22. Leusen IR. Chemosensitivity of the
respiratory center; influence of CO2 in the
cerebral ventricles on respiration. Am J
Physiol. 1954;176:39–44.
23. Guyenet PG, Bayliss DA. Neural control
of breathing and CO2 homeostasis.
NeuronCell Press. 2015:946–61. Epub ahead
of print.
24. Kvale PA, Conway WA, Coates EO.
Continuous or nocturnal oxygen therapy in
hypoxemic chronic obstructive lung disease.
A clinical trial. Ann Intern Med.
1980;93:391–8.
25. Gandevia SC, Killian K, McKenzie DK,
Crawford M, Allen GM, Gorman RB, et al.
Respiratory sensations, cardiovascular
control, kinaesthesia and transcranial
stimulation during paralysis in humans. J
Physiol. 1993;470:85– 107 [cited 2020 Jun
23]. Available from:
Page 13 of 18
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/83
08755/.
26. Easton PA, Slykerman LJ, Anthonisen
NR. Ventilatory response to sustained
hypoxia in normal adults. J Appl Physiol.
1986;61:906–11.
27. Gattinoni L, Chiumello D, Caironi P,
Busana M, Romitti F, Brazzi L, et al. COVID-
19 pneumonia : different respiratory
treatment for different phenotypes ?
Intensive Care Med. 2020:1–6 Springer;
[cited 2020 Apr 19]. Available from:
https://www.esicm.org/wp-
content/uploads/2020/04/684_ author-
proof.pdf.
28. Mchenry LC, Slocum HC, Bivens HE,
Mayes HA, Hayes GJ. Hyperventilation in
awake and anesthetized man: effects on
cerebral blood flow and cerebral
metabolism. Arch Neurol. 1965;12:270–7
American Medical Association; [cited 2020
Jun 23]. Available from:
https://jamanetwork.com/journals/
jamaneurology/fullarticle/565659.
29. Meng L, Gelb AW. Regulation of
cerebral autoregulation by carbon dioxide.
Anesthesiology. 2015:196–205 Lippincott
Williams and Wilkins; [cited 2020 Jun 23].
Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25401418
/.
30. Wilkerson RG, Adler JD, Shah NG, Brown
R. Silent hypoxia: a harbinger of clinical
deterioration in patients with COVID-19. Am
J Emerg Med. 2020; W. B. Saunders; [cited
2020 May 31]; Available from:
https://linkinghub.elsevier.
com/retrieve/pii/S0735675720303909.
31. Guan W, Ni Z, Hu Y, Liang W, Ou C, He J,
et al. Clinical characteristics of coronavirus
disease 2019 in China. N Engl J
MedMassachusetts Medical Society. 2020.
Epub ahead of print.
Dhont et al. Respiratory Research (2020) 21:198
32. D’Alonzo GE, Dantzker DR. Respiratory
failure, mechanisms of abnormal gas
exchange, and oxygen delivery. Med Clin
North Am. 1983;67:557–71 [cited 2020 Apr
20]. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6843
220.
33. Ottestad W, Søvik S. COVID-19 patients
with respiratory failure: what can we learn
from aviation medicine? Br J COVID-19 patterns. Br J Anaesth. 2020;0
AnaesthElsevier BV. 2020. Epub ahead of
print.
34. Hamilton C, Steinlechner B, Gruber E,
Simon P, Wollenek G. The oxygen
dissociation curve: quantifying the shift.
Perfusion. 2004;19:141–4 Sage
PublicationsSage CA: Thousand Oaks, CA;
[cited 2020 Apr 28]. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1529
8420.
35. Woyke S, Rauch S, Ströhle M, Gatterer
H. Modulation of Hb-O2 affinity to improve
hypoxemia in COVID-19 patients. Clin
NutrChurchill Livingstone. 2020. Epub ahead
of print.
36. Sainburg RL, Clark AL, Billman GE,
Schlader ZJ, Mündel T, Milne K, et al.
Hypoxia, focus hypobaric hypoxia. Encycl
Exerc Med Heal DisSpringer Berlin
Heidelberg. 2012:428–31. Epub ahead of
print.
37. Liu W, Hualan L. COVID-19:attacks the
1-Beta chain of hemoglobin and captures
the porphyrin to inhibit human Heme
metabolism. ChemRxiv. 2020. Epub ahead of
print.
38. A-a O2 Gradient - MDCalc [Internet].
[cited 2020 Apr 30]. Available from:
https://www.mdcalc.com/a-a-o2-gradient.
39. Park WB, Il JK, Kim G, Choi JP, Rhee JY,
Cheon S, et al. Correlation between
pneumonia severity and pulmonary
complications in Middle East respiratory
syndrome. J Korean Med SciKorean
Page 14 of 18
Academy of Medical Science. 2018:33. Epub
ahead of print.
40. Barach AL, Martin J, Eckman M. Positive
pressure respiration and its application to
the treatment of acute pulmonary edema.
Ann Intern MedAmerican College of
Physicians. 1938;12:754.
41. Komorowski M, Aberegg SK. Using
applied lung physiology to understand
Elsevier; [cited 2020 May 31]. Available
from:
https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/
S0007091220303755.
42. Archer SL, Sharp WW, Weir EK.
Differentiating COVID-19 pneumonia from
acute respiratory distress syndrome (ARDS)
and high altitude pulmonary edema (HAPE):
therapeutic implications. CirculationOvid
Technologies (Wolters Kluwer Health). 2020.
Epub ahead of print.
43. Lang M, Som A, Mendoza DP, Flores EJ,
Reid N, Carey D, et al. Hypoxaemia related
to COVID-19: vascular and perfusion
abnormalities on dual-energy CT. Lancet
Infect DisLancet Publishing Group. 2020.
Epub ahead of print.
44. Nagaraj C, Tabeling C, Nagy BM, Jain PP,
Marsh LM, Papp R, et al. Hypoxic vascular
response and ventilation/perfusion
matching in end-stage COPD may depend on
p22phox. Eur Respir JEuropean Respiratory
Society. 2017;50. Epub ahead of print.
45. Light RB. Pulmonary pathophysiology of
pneumococcal pneumonia. Semin Respir
Infect. 1999:218–26. Epub ahead of print.
46. van Heerden PV, Cameron PD,
Karanovic A, Goodman MA. Orthodeoxia -
an uncommon presentation following
bilateral thoracic sympathectomy. Anaesth
intensive care. SAGE PublicationsSage UK:
London. England. 2003; 31:581–3.
47. Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M,
Busana M, Chiumello D. Covid-19 does not
Dhont et al. Respiratory Research (2020) 21:198 Page 15 of 18
Lead to a “typical” acute respiratory distress China Life SciScience in China Press.
syndrome. Am J Respir Crit Care 2020;63:364–74.
MedAmerican Thoracic Society. 2020. Epub 56. Jia HP, Look DC, Shi L, Hickey M, Pewe L,
ahead of print. Netland J, et al. ACE2 receptor expression
48. Cheng H, Wang Y, Wang GQ. Organ- and severe acute respiratory syndrome
protective effect of angiotensinconverting coronavirus infection depend on
enzyme 2 and its effect on the prognosis of differentiation of human airway epithelia. J
COVID-19. J Med VirolJohn Wiley and Sons VirolAmerican Society for Microbiology.
Inc. 2020. Epub ahead of print. 2005;79:14614–21.
49. South AM, Diz D, Chappell MC. COVID- 57. Bikdeli B, Madhavan MV, Jimenez D,
19, ACE2 and the cardiovascular Chuich T, Dreyfus I, Driggin E, et al. COVID19
consequences. Am J Physiol Heart Circ and thrombotic or thromboembolic disease:
PhysiolNLM (Medline). 2020. Epub ahead of implications for prevention, antithrombotic
print. therapy, and follow-up. J Am Coll Cardiol.
50. Kickbusch I, Leung G. Response to the 2020; Journal of the American College of
emerging novel coronavirus outbreak. Cardiology; [cited 2020 Apr 20]; Available
BMJBMJ Publishing Group. 2020. Epub from: https://
ahead of print. linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S07351
51. Zhang H, Baker A. Recombinant human 09720350087.
ACE2: acing out angiotensin II in ARDS 58. Guérin C, Matthay MA. Acute cor
therapy. Crit Care. 2017:305 BioMed Central pulmonale and the acute respiratory
Ltd. [cited 2020 Apr 28]. Available from: distress syndrome. Intensive Care
https://ccforum.biomedcentral.com/articles MedSpringer Verlag. 2016:934–6. Epub
/10.1186/s13054017-1882-z. ahead of print.
52. Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, 59. Campbell CM, Kahwash R. Will
McMurray JJV, Pfeffer MA, Solomon SD. complement inhibition be the new target in
Renin–angiotensin–aldosterone system treating COVID-19 related systemic
inhibitors in patients with Covid-19. N Engl J thrombosis? [cited 2020 Apr 20]; Available
MedMassachusetts Medical Society. 2020. from: http://ahajournals.org.
Epub ahead of print. 60. Zhang L, Yan X, Fan Q, Liu H, Liu X, Liu Z,
53. Wang S, Guo F, Liu K, Wang H, Rao S, et al. D-dimer levels on admission to predict
Yang P, et al. Endocytosis of the receptor- in-hospital mortality in patients with Covid-
binding domain of SARS-CoV spike protein 19. J Thromb Haemost. 2020; [cited 2020
together with virus receptor ACE2. Virus Apr 25]; Available from:
ResElsevier. 2008;136:8–15. http://www.ncbi.nlm.nih.
54. Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, gov/pubmed/32306492.
Ng LFP. The trinity of COVID-19: immunity, 61. Marini JJ, Gattinoni L. Management of
inflammation and intervention. Nat Rev COVID-19 respiratory distress. JAMA. 2020;
ImmunolNature Research. 2020:363–74. [cited 2020 Apr 26]; Available from:
Epub ahead of print. https://jamanetwork.com/journals/
55. Liu Y, Yang Y, Zhang C, Huang F, Wang F, jama/fullarticle/2765302.
Yuan J, et al. Clinical and biochemical 62. Wang J, Hajizadeh N, Moore EE,
indexes from 2019-nCoV infected patients McIntyre RC, Moore PK, Veress LA, et al.
linked to viral loads and lung injury. Sci Tissue plasminogen activator (tPA)
Dhont et al. Respiratory Research (2020) 21:198 Page 16 of 18
treatment for COVID-19 associated acute 69. Mason RJ. Pathogenesis of COVID-19
respiratory distress syndrome (ARDS): a case from a cell biologic perspective. Eur Respir J.
series. J Thromb HaemostNLM (Medline). 2020; European Respiratory Society; [cited
2020. Epub ahead of print. 2020 Apr 20]; Available from:
63. Monsalve-Naharro JÁ, Domingo-Chiva E, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3226
Castillo SG, Cuesta-Montero P, Jiménez- 9085.
Vizuete JM. Inhaled nitric oxide in adult 70. Ziehr DR, Alladina J, Petri CR, Maley JH,
patients with acute respiratory distress Moskowitz A, Medoff BD, et al. Respiratory
syndrome. Farm HospSociedad Espanola de pathophysiology of mechanically ventilated
Farmacia Hospitalaria. 2017:292–312. Epub patients with COVID-19: a cohort study. Am
ahead of print. J Respir Crit Care MedNLM (Medline). 2020.
64. Luo W, Yu H, Gou J, Li X, Sun Y, Li J, et al. Epub ahead of print.
Title: clinical pathology of critical patient 71. Gattinoni L, Chiumello D, Rossi S.
with novel coronavirus pneumonia (COVID- COVID-19 pneumonia: ARDS or not? Crit
19) list of authors; 2020. Preprints; Available Care. 2020;24:154 BioMed Central; [cited
from: www.preprints.org. 2020 Apr 19]. Available from:
65. Tian S, Hu W, Niu L, Liu H, Xu H, Xiao S- https://ccforum.biomedcentral.com/articles
Y. Pulmonary pathology of earlyphase 2019 /10.1186/s13054-020-02880-z.
novel coronavirus (COVID-19) pneumonia in 72. Ottestad W, Seim M, Mæhlen JO. Covid-
two patients with lung cancer. J Thorac 19 med stille hypoksemi. Tidsskr Nor
Oncol. 2020;15:700–4[cited 2020 May 31]. LaegeforenNLM (Medline). 2020;140. Epub
Available from. ahead of print.
https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.02.010. 73. Marini JJ, Gattinoni L. Management of
66. Whyte CS, Morrow GB, Mitchell JL, COVID-19 respiratory distress. JAMA J Am
Chowdary P, Mutch NJ. Fibrinolytic Med AssocAmerican Medical Association.
abnormalities in acute respiratory distress 2020. Epub ahead of print.
syndrome (ARDS) and versatility of 74. Spyropoulos AC, Ageno W, Barnathan
thrombolytic drugs to treat COVID-19. J ES. Hospital-based use of
Thromb Haemost. 2020;jth.14872 [cited thromboprophylaxis in patients with COVID-
2020 Apr 25]. Available from: 19. Lancet. 2020;0 Elsevier; [cited 2020 Apr
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/1 25]. Available from:
0.1111/jth.14872. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/
67. Di Marco F, Devaquet J, Lyazidi A, Galia pii/S0140673620309260.
F, Da Costa NP, Fumagalli R, et al. Positive 75. Wang J, Hajizadeh N, Moore EE,
end-expiratory pressure-induced functional McIntyre RC, Moore PK, Veress LA, et al.
recruitment in patients with acute Tissue plasminogen activator (tPA)
respiratory distress syndrome. Crit Care treatment for COVID-19 associated acute
MedLippincott Williams and Wilkins. respiratory distress syndrome (ARDS): a case
2010;38:127–32. series. J Thromb Haemost. 2020; [cited 2020
68. Hopkins SR. Exercise induced arterial Apr 25]; Available from:
hypoxemia: the role of ventilationperfusion http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
inequality and pulmonary diffusion pubmed/32267998.
limitation. Adv Exp Med BiolSpringer New
York. 2006:17–30. Epub ahead of print.
Dhont et al. Respiratory Research (2020) 21:198 Page 17 of 18
76. Tarry D, Powell M. Hypoxic pulmonary cohort study. Crit CareBioMed Central Ltd.
vasoconstriction. BJA Educ. 2017;17: 208–13 2020;24. Epub ahead of print.
Oxford Academic. 83. Slessarev M, Cheng J, Ondrejicka M,
77. Meng L, Qiu H, Wan L, Ai Y, Xue Z, Guo Arntfield R. Patient self-proning with high-
Q, et al. Intubation and ventilation amid the flow nasal cannula improves oxygenation in
COVID-19 outbreak. AnesthesiologyOvid COVID-19 pneumonia. Can J AnesthSpringer.
Technologies (Wolters Kluwer Health). 2020:1. Epub ahead of print.
2020;1. Epub ahead of print. 84. Monsalve-Naharro JÁ, Domingo-Chiva E,
78. Dondorp AM, Hayat M, Aryal D, Beane Castillo SG, Cuesta-Montero P, Jiménez-
A, Schultz MJ. Respiratory support in novel Vizuete JM. Inhaled nitric oxide in adult
coronavirus disease (COVID-19) patients, patients with acute respiratory distress
with a focus on resourcelimited settings. Am syndrome. Farm Hosp. 2017:292–312
J Trop Med Hyg. 2020; [cited 2020 Apr 25]; Sociedad Espanola de Farmacia Hospitalaria;
Available from: [cited 2020 Apr 25]. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3231 http://www.
9424. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28236803.
79. Guérin C, Reignier J, Richard J-C, Beuret
P, Gacouin A, Boulain T, et al. Prone
positioning in severe acute respiratory
distress syndrome. N Engl J Med.
2013;368:2159–68 Massachussetts Medical
Society. [cited 2020 Apr 25]. Available from:
http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa
1214103.
80. Elharrar X, Trigui Y, Dols A-M, Touchon
F, Martinez S, Prud’homme E, et al. Use of
prone positioning in nonintubated patients
with COVID-19 and hypoxemic acute
respiratory failure. JAMAAmerican Medical
Association (AMA). 2020. Epub ahead of
print.
81. Caputo ND, Strayer RJ, Levitan R. Early
self-Proning in awake, non-intubated
patients in the emergency department: a
single ED’s experience during the COVID-19
pandemic. Kline J, editor. Acad Emerg Med.
2020;27:375–8 Blackwell Publishing Inc.;
[cited 2020 May 31]. Available from: https://
onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/ac
em.13994.
82. Ding L, Wang L, Ma W, He H. Efficacy
and safety of early prone positioning
combined with HFNC or NIV in moderate to
severe ARDS: a multi-center prospective
Dhont et al. Respiratory Research (2020) 21:198 Page 18 of 18

Catatan Penulis
Springer Nature tetap netral sehubungan
dengan klaim yurisdiksi dalam peta yang
diterbitkan dan afiliasi kelembagaan.