BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB)

Industri Farmasi adalah badan usaha yang memiliki izin dari Menteri
Kesehatan untuk melakukan kegiatan pembuatan obat atau bahan obat. Obat
adalah bahan atau paduan bahan, termasuk produk biologi, yang digunakan
untuk mempengaruhi atau menyelidiki sistem fisiologi atau keadaan patologi
dalam rangka penetapan diagnosis, pencegahan, penyembuhan, pemulihan,
peningkatan kesehatan dan kontrasepsi untuk manusia (1).
Industri Farmasi dalam seluruh aspek dan rangkaian kegiatan
pembuatan obat dan atau bahan obat wajib menerapkan pedoman CPOB,
pemenuhan persyaratan CPOB dibuktikan dengan sertifikat CPOB. CPOB
merupakan suatu pedoman yang bertujuan untuk memastikan agar mutu obat
yang dihasilkan sesuai persyaratan dan tujuan penggunaannya. Pada pembuatan
obat, pengendalian yang menyeluruh sangat esensial untuk menjamin bahwa
konsumen menerima obat yang bermutu tinggi. Tidaklah cukup bila produk
jadi hanya sekedar lulus dari serangkaian pengujian, tetapi yang lebih penting
adalah bahwa mutu harus dibentuk ke dalam produk tersebut, maksudnya
adalah bahwa mutu obat tergantung pada bahan awal, bahan pengemas, proses
produksi dan pengendalian mutu, bangunan, peralatan yang dipakai dan
personil yang terlibat (1).

B. Studi Preformulasi

1. Definisi Preformulasi
Preformulasi terdiri dari kata pre yang artinya sebelum dan formulasi yang
artinya perumusan atau penyusunan. Dalam bidang farmasi preformulasi dapat
diartikan sebagai langkah awal yang dilakukan ketika akan membuat formula
suatu obat.

3
 4

Preformulasi meliputi pengkajian tentang karakteristik/sifat-sifat dari

bahan obat dan bahan tambahan obat yang akan diformulasi.
Studi Praformulasi adalah langkah awal dalam memformulasi, mengkaji,
dan mengumpulkan keterangan-keterangan dasar tentang sifat kimia-fisika dari
zat aktif bila dikombinasikan dengan zat atau bahan tambahan menjadi suatu
bentuk sediaan farmasi yang stabil, efektif dan aman. Studi ini mengharuskan
seorang formulator harus mengetahui apakah bahan tambahan tersebut cocok atau
tidak incomp (ketidak bercampuran) dengan zat aktif (6).

2. Tujuan Preformulasi
Tujuan dasar dari aktivitas preformulasi adalah untuk menggambarkan
proses optimasi suatu obat melalui penentuan atau definisi sifat-sifat fisika dan
kimia yang dianggap penting dalam menyusun formulasi sediaan yang stabil,
efektif, dan aman. Data preformulasi akan sangat membantu dalam memberikan
arah yang lebih sesuai untuk membuat suatu rencana bentuk sediaan. Menyiapkan
dasar rasional untuk metode preformulasi. Untuk memaksimalkan kesempatan
dalam mengoptimalkan sebuah produk obat dan penampilannya. Dari sudut
pandang seorang formulator tablet, informasi preformulasi yang paling penting
adalah studi kestabilan zat tambahan obat. Untuk obat baru yang pengalaman
formulasinya kurang. Penerangan formula menggunakan pengalaman dan
pengetahuan mengetahui bahan tambahan untuk menjaga ukuran tablet seminimal
mungkin tanpa mengorbankan bagian-bagian yang perlu.
Data dari praformulasi tidak selamanya harus dicoba atau diteliti, akan
tetapi dapat diperoleh dari literature. Studi praformulasi pada dasarnya berguna
untuk menyiapkan dasar yang rasional untuk pendekatan formulasi, untuk
memaksimalkan kesempatan keberhasilan memformulasi produk yang dapat
diterima oleh pasien dan akhirnya menyiapkan dasar untuk mengoptimalkan
produksi obat dari segi kualitas dan performa.
 5

3. Cakupan studi praformulasi untuk sediaan tablet

a. Organoleptic
Program studi praformulasi yang khas harus dimulai dengan pemerian zat
aktif. Warna, aroma, dan rasa zat aktif harus dicatat dengan menggunakan
terminologi deskriptif.
Warna Rasa Aroma Bentuk

 Putih  Asam  Sedikit  Hablur

 Hampir putih  Asin beraroma cuka  Berserat
 Putih  Pahit  Aroma khas  Granul
kekuningan  Manis  Aroma menusuk  Serbuk halus
 Kuning  Membakar  Aroma aromatic  Partikel seperti
 Kuning pucat  Rasa dingin  Aroma lemah pasir
 Kuning  Rasa pedas  Aroma seperti  Serbuk ruah
kecoklatan  Tidak berasa sulfide (voluminous)
 Krem  Sedikit pahit  Praktis tidak  Higroskopis
 Krem pucat  Aroma minyak beraroma  Serbuk amorf
 Keabu-abuan permen  Aroma amin  Serpihan
 Merah tua ringan  Bentuk jarum
 Merah muda  Aroma tidak
 Merah jingga enak seperti
 Merah merkapton
 Coklat  Aroma asam
klorida lemah

Pada umumnya, zat aktif memiliki aroma dan rasa yang berkarakter.
Ketika mencoba rasa zat aktif, hendaknya dilakukan dengan hati hati. Jika rasa
dianggap tidak enak, pertimbangan hendaknya diberikan untuk menggunakan
bentuk kimia zat aktif yang kurang larut, jika tersedia, asalkan tidak
membahayakan ketersediaan hayati yang tidak dapat diterima. Aroma dan rasa
dapat ditekan dengan menggunakan penyedap (flavours) dan eksipien atau dengan
menyalut sediaan akhir. Penyedap, zat pewarna, dan eksipien yang dipilih untuk
mengurangi masalah warna yang tidak bagus dipandang atau berubah – ubah,
 6

serta aroma dan rasa yang tidak menyenangkan harus ditapis berdasarkan
pengaruhnya pada stabilitas dan ketersediaan hayati zat aktif.

b. Analisis fisikokimia
1) Data kualitatif dan kuantitatif
Analisis ini berfungsi untuk penetapan identitas dan kadar zat aktif.
Untuk penetapan kualitatif biasanya digunakan kromatografi lapis tipis,
spectrum serapan inframerah, reaksi warna, spectrum serapan reaksi
ultraviolet dan reaksi tertentu lainnya.penetapan kadar zat aktif biasanya
dilakukan dengan metode spektrofotometri, kromatografi gas,
kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT); titrasi kompleksometri, asam
basa, argentometri, iodometri, dll
2) Kemurnian
Ketidakmurnian dapat memengaruhi stabilitas, misalnya
kontaminasi logam dengan kadar superjuta (ppm) dapat merusak beberapa
golongan senyawa tertentu. Penampilan adalah bidang lain yang dengan
sedikit ketidakmurnian dapat mempunyai pengaruh besar. Selanjutnya,
beberapa ketidakmurnian mensyaratkan ketelitian karena kemungkinan
toksik. Teknik yang digunakan untuk mengarakterisasi kemurnian suatu
zat aktif sama dengan yang digunakan dalam penetapan identifikasi
kualitatif dan kadar kuantitatif.
Kromatografi lapis tipis dan kromatografi cair kinerja tinggi
(KCKT) merupakan penerapan yang sangat luas dan alat yang baik sekali
untuk mengarakterisasi keserbasamaan berbagai macam jenis zat aktif.
Kromatografi kertas dan kromatografi gas juga berguna dalam penetapan
keserbasamaan kimiawi. Semua teknik tersebut dapat didesain untuk
memberikan kuantitatif kemurnian.
Metode lain yang berguna dalam menilai kemurnian adalah analisis
termasuk garavimetri dan diferensial. Informasi yang sama kadang –
kadang juga dihasilkan dengan pengamatan titik cair, terutama dengan
mikroskop panggung panas (hot stage microscope).
 7

c. Sifat Fisikomekanik
Sifat-sifat fisikomekanik mencakup ukuran partikel, luas permukaan,
pembasahan higroskopisitas, aliran serbuk, karateristik pengempaan, dan bobot
jenis.
1) Ukuran partikel
Berbagai sifat kimia dan fisik zat aktif dipengaruhi oleh distribusi
ukuran dan bentuk partikel. Pengaruh tersebut tidak saja pada sifat-sifat fisik
sediaan solid, tetapi juga dalam beberapa hal pada sifat biofarmasetiknya,
misalya ketersediaan hayati banyak zat aktif berkaitan secara langsung
dengan distribusi ukuran partikel dan zat aktif, sebagai contoh griseofulvin.
Ukuran partikel juga berperan dalam keserbasamaan tablet akhir.
Apabila perbedaan besar dalam ukuran terdapat diantara zat aktif dan
eksipien, pengaruh saling berpisah dapat terjadi sehingga pencampuran secara
saksama sulit dilakukan atau jika tercapai, sulit dipertahankan selama proses
tersebut. Pengaruh ini sangat besar jika perbedaan ukuran partikel eksipien
dan zat aktif sangat signifikan.
Ukuran partikel juga merupakan faktor dalam stabilitas. Bahas halus
agak lebih terbuka pada pajanan oksigen atmosfer, panas, cahaya,
kelembapan, dan interaksi eksipien daripada bahan kasar. Karena peranan
yang signifikan ini, penentuan rentang ukuran partikel yang diinginkan
merupakan hal yang penting, dan kemudiaan mempertahankan dan
mengendalikannya.
a) Teknik menetapkan ukuran partikel
Banyak metode yang bisa digunakan untuk memantau ukuran
partikel, antara lain metode mikroskopik, pengayakan, penetapan volume
partikel. Tidak ada pengukuran tersebut yang merupakan metode langsung.
Metode sedimentasi yang menghasilkan ukuran partikel yang berhubungan
dengan kecepatan pengendapan partikel melalui media suspensi
merupakan suatu pengukuran penting dalam pengembangan emulsa dan
suspensi.
Pengukuran volume partikel menggunakan alat yang disebut
coulter counter, memungkinkan menghitung diameter setara dengan
 8

volume. Jadi, ukuran dapat atau tidak dapat dibandingkan dengan yang
diperoleh oleh metode mikroskop atau metode lain, ukuran hanya dapat
langsung diterapkan pada partikel yang diukur sesuai metode yang
digunakan.
2) Bentuk dan Luas Permukaan Partikel
Bentuk dan luas permukaan partikel mempengaruhi aliran dan sifat
permukaan suatu serbuk. Luas permukaan, bobot atau volume unit merupakan
karakteristik serbuk yang penting dalam studi adsorpsi permukaan dan laju
disolusi.
a) Bentuk Partikel
Suatu bulatan mempunyai luas permukaan minimum per volume
unit. Makin asimetrik suatu partikel, makin besar luas permukaan per
volume unit. Semakin asimetrik pula suatu partikel semakin sulit
menetapkan diameter partikel yang berarti.
b) Permukaan Spesifik
Permukaan spesifik adalah luas permukaan per volume unit atau
per bobot unit.
a) Metode Penetapan Luas Permukaan
i. Metode Adsorpsi
Alasan untuk mengendalikan ukuran partikel adalah
perubahannya akan mengubah luas permukaan yang tersedia,
memengaruhi disolusi dan ketersediaan hayati. Dalam hal ini, ukuran
partikel merupakan petunjuk kasar suatu luas permukaan. Pendekatan
yang paling umum untuk menetapkan luas permukaan didasarkan
pada teori dari Brummer-Emmet-Teller (BET). Secara singkat, teori
tersebut menetapkan bahwa kebanyakan zat akan mengadsorpsi suatu
monomolekular gas dibawah kondisi tekanan parsial dan suhu
tertentu. Dengan mengetahui kapasitas monolapisan adsorben dan luas
molekul adsorbat sehingga prinsip luas permukaan dapat dihitung.

ii. Metode Permeabilitas

 9

Prinsip penolakan terhadap aliran gas atau cairan, melalui

suatu sumbat serbuk kompak disebut luas permukaan serbuk. Makin
besar luas permukaan per gram serbuk, Sw, makin besar penolakan
untuk mengalir.Permeabilitas tekanan tertentu jatuh (turun) melewati
sumbat berbandng terbalik dengan luas permukaan spesifik.
Kecepatan aliran melalui sumbatan juga di pengaruhi oleh derajat
pengempaan partikel dan ketidakteraturan kapiler. Karena
kesederhanaan dan penetapan cepat dapat dilakukan, metode
permeabilitas secara luas diterapkan dalam bidang farmasi, terutama
jika tujuannya untuk mengendalikan bets ke bets.
3) Bobot Jenis Partikel
Pengetahuan tentang bobot jenis zat aktif sangat berguna dalam
memberikan gagasan tentang ukuran bentuk sediaan akhir. Secara
nyata,parameter ini sangat penting untuk zat aktif potensi-rendah karena akan
menghasilkan granulasi ruah yang dapat menyulitkan pengempaannya
menjadi tablet akhir. Bobot jenis solid juga mempengaruhi sifat alirannya.
Dalam hal pencampuran fisik berbagai serbuk, perbedaan yang signifikan
dengan bobot jenis nyata pada berbagai komponen tersebut dapat
menimbulkan pemisahan.
Karena partikel dapat keras dan halus ataupun kasar dan menyerupai
spons, formulator harus menyatakan bobot jenis dengan hati-hati. Bobot jenis
secara umum didefinisikan sebagai bobot per volume unit. Kesulitan timbul
ketika formulator berusaha menetapkan volume partikel yang mengandung
celah mikroskopik, pori-pori internal dan ruang kapiler.
Ada empat tipe bobot jenis, yaitu:
a) Bobot jenis nyata, adalah bobot jenis tanpa ruang kosong dan pori-
pori intrapartikel yang lebih besar daripada dimensi molekular atau
atomik dalam kisi-kisi kristal.
b) Bobot jenis granul, adalah bobot jenis yang ditetapkan dengan
metode pemindahan raksa, yang tidak berpenetrasi pada tekanan
biasa ke dalam pori-pori yang lebih kecil sekitar 10 µm.
 10

c) Bobot jenis ruah, ditetapkan dari volume ruah dan bobot serbuk
kering dalam gelas takar.
d) Bobot jenis ketuk, ditetapkan dengan menempatkan gelas takar
mengandung serbuk yang diketahui bobotnya pada alat ketuk
mekanik, yang dioperasikan untuk sejumlah ketukan tetap (500-1000
ketukan) sampai volume serbuk mencapai minimum. Dengan
menggunakan bobot serbuk dalam gelas takar dan volume minimum
ini, bobot jenis ketuk dapat dihitung.
Apabila suatu solid tidak berpori-pori, bobot jenis nyata dan granul
bersifat identik. Keduanya dapat iperoleh dengan pemindahan heliumatau
suatu cairan seperti raksa, benzen atau air. Jika bahan berpori-pori,yang
mempunyai permukaan internal, bobot jenis nyata paling baik diperkirakan
dengan pemindahan helium, yang berpenetrasi ke dalam pori-pori terkecil dan
tidak diadsorpsi oleh bahan. Bbot jenis yang diperoleh dengan pemindahan
cairan dianggap kira-kira sama dengan bobot jenis nyata jika cairan tidak
berpenetrasi baik ke dalam pori-pori.
4) Keruahan (Bulkiness)
Disebut juga volume ruah spesifik merupakan kebalikan dari bobot
jenis ruah. Hal ini merupakan pertimbangan penting dalam pengemasan
serbuk. Keruahan meningkat dengan penurunan dalam ukuran partikel.
Dalam suatu campuran bahan-bahan berukuran partikel yang berbeda,
partikel berpindah di antara partikel-partikel besar dan cenderung mengurangi
keruahan.
5) Bobot Jenis Ketuk (ρk)
Ditetapkan dengan menempatkan gelas takar mengandung serbuk
yang diketahui bobotnya pada alat ketuk mekanik, yang dioperasikan untuk
sejumlah ketukan tetap (500-1000 ketukan) sampai volume serbuk mencapai
minimum. Dengan menggunakan bobot serbuk dalam gelas takar dan volume
minimum ini, bobot jenis ketuk dapat dihitung.
6) Sifat Aliran Serbuk
Penting untuk memastikan pencampuran yang efisien dan keragaman
bobot yang dapat diterima untuk tablet kempa. Sifat aliran yang buruk dapat
 11

disebabkan oleh adanya lembab diatasi dengan pengeringan serbuk yang akan
mengurangi kohesivitas serbuk. Aliran yang buruk juga dapat diatasi dengan
memilih eksipien yang tepat, dapat juga dengan digranulasi untuk
menyempurnakan sifat alirnya. Sifat aliran serbuk yang baik penting untuk
pengisian yang seragam ke dalam lubang cetak mesin tablet dan utuk
memudahkan gerakan bahan disekitar fasilitas produksi.
Sifat aliran dipengaruhi oleh:
a) ukuran dan bentuk partikel
b) partikel yang lebih besar dan bulat
c) menunjukkan aliran yang lebih baik
d) bobot jenis
e) muatan elektrostatik
f) lembab yang diabsorpsi

a) Metode untuk mengevaluasi aliran serbuk :

i. Metode Sudut Istirahat
Suatu serbuk yang tidak kohesif mengalir baik, menyebar,
membentuk timbunan yang rendah. Bahan yang lebih kohesif
membentuk timbunan yang lebih tinggi yang kurang menyebar.
Definisi sedut istirahat adalah sudut permukaan bebas dari tumpukkan
serbuk dengan bidang horizontal.
ii. Metode Pilpel
Sudut farmasetik memberikan dua tipe utama sudut
istirahat,yakni (1) sudut tuang, sudut yang diukur pada tumpukkan
serbuk yang dituang bebas pada permukaan datar, (2) sudut
pengosongan, sudut yang diukur pada permukaan kerucut sebuah
wadah dasar datar jika serbuk dibebaskan melalui suatu lubang pada
dasar. Metode ini disebut metode pilpel.
 4

iii. Metode Carr (Metode ketermampatan)

Hubungan Indeks Carr dan Mampu Alir Serbuk

% indeks Carr / % kompatibilitas Sifat Aliran

iv. Metode Hausner
5-15 Baik Sekali
12-16 Baik
18-21 Agak Baik
25-32 Buruk
33-38 Sangat Buruk
>40 Sangat Sangat Buruk (serbuk kohesif)

Metode Hausner dinyatakan dengan membagi bobot jenis ketuk

dengan bobot jenis ruah, yang disebut rasio Hausner.
v. Metode Corong (Metode Langsung)
Cara : timbang 50 gram granul ditempatkan pada corong alat uji
waktu alir dalam keadaan tertutup. Buka penutupnya biarkan granul
mengalir, catat waktunya, gunakan stopwatch, lakukan 3x.
Persyaratan: 100 gram granul waktu alirnya tidak lebih dari 10 detik.
vi. Metode Meter Aliran (“Flowmeter”)
Metode ini pada dasarnya sama dengan metode corong, kecuali
serbuk dibiarkan keluar dari corong atau wadah pada suatu neraca.
7) Karakteristik Pengempan/ Kompaktibilitas/ Ketermampatan
Ketermampatan suatu serbuk adalah kemampuannya mengurangi volume
bawah tekanan. Kompaktibiltas adalah kemampuan bahan serbuk yang
dikempa menjadi suatu tablet dengan kekuatan regang tertentu. Karakteristik
ketermampatan dan kompaktibilitas dapat diperoleh dengan salah satu cara
yaitu tekanan hidraulika. Serbuk yang membentuk solid keras di bawah
tekanan yang diberikan tanpa menunjukkan kecenderungan kaping (capping)
atau sumbing dapat dianggap kompaktibel dengan mudah.
Kompaktibiltas serbuk dikarakterisasi dengan meneliti gaya regang,
kekerasan lekukan solid, dan lain-lain yang dibuat di bawah berbagai tekanan.
Gaya regang dan kekerasan lekukan digunakan untuk menetapkan tiga
 5

parameter yang tidak berdimensi, yatu indeks tegangan, indeks ikatan, dan
indeks remuk rapuh, untuk mengakarakterisasi daya guna pentabletan
komponen tunggal dan campuran.
d. Sifat Terbasahi
Keterbasahan solid merupakan suatu sifat penting berkenaan dengan
formulasi suatu sediaan solid. Sifat terbasahi dapat mempengaruhi
granulasi solid, perembesan (penetrasi) cairan disolusi ke dalam tablet dan
granul, dan adhesi bahan solut pada tablet. Semakin hidrofobik suatu
bahan, semakin tinggi sudut kontak. Jika nilai di atas 90 o, sifat
terbasahinya berarti kecil atau keterbasahan spontan tidak terjadi. Derajat
keterbasahan suatu solid oleh suatu cairan dapat mengendalikan luas
permukaan efektifnya. Metode penerapan keterbasahan suatu serbuk yang
paling umum adalah mengukur sudut kontak tetes cairan yang ditempatkan
pada permukaan solid suatu serbuk dan sudut yang diukur secara langsung
dicatat dan tinggi maksimum tetesan cairan diukur. Sudut kontak adalah
sudut antara satu tetesan cairan dan permukaan tempat cairan itu
menyebar.
e. Higroskopisitas
Banyak zat aktif, menunjukkan kecenderungan mengadsorpsi
lembap atmosfer. Jumlah lembap yang diadsorpsi oleh suatu bobot tetap
sampel anhidrat berada dalam keseimbangan dengan lembap dari udara
pada suhu tertentu disebut Kandungan Keseimbangan Lembap.
Kandungan keseimbangan lembap dapat mempengaruhi karakteristik
aliran dan karakteristik kempa serbuk dan kekerasan tablet dan granulasi
akhir.
f. Disolusi
Disolusi dari suatu partikel obat dikontrol oleh beberapa sifat fisika-kiia,
termasuk bentuk kimia, kebiasaan Kristal, ukuran partikel, kelarutan, luas
permukaan dan sifat – sifat pembasahan. Bila data kelarutan kesetimbangan
dirangkaikan, maka eksperimen disolusi dapat membentu mengidentifikasi daerah
masalah bioavailabilitas dan penyampaian obat.
 6

4. Stabilitas Solid
Stabilitas solid berkaitan dengan stabilitas fisik dan kimia. Umumnya
bahan solid farmasetik terdegradasi sebagai akibat solvolisis, oksidasi, fotolisis
dan pirolisis. Setiap investigasi stabilitas harus dimulai dengan pemeriksan
struktur kimia yang memberi beberapa petunjuk reaktivitas kimia.
Sifat fisik zat aktif seperti kelarutan, pKa, titik cair, bentuk Kristal, dan
kandungan keseimbangan lembap juga mempengaruhi stabilitasnya. Faktor paling
umum yang menyebabkan reaksi dalam keadaan solid adalah panas, cahaya,
oksigen, dan yang paling penting, lembap. Panas dan lembap dapat menyebabkan
suatu bahan cenderung bereaksi dengan oksigen lebih cepat, sebaliknya kehadiran
lembap membuat suatu zat lebih labil terhadap panas. Suhu tinggi dapat
mendorong lembap keluar dari sampel, dan membuat suatu bahan menjadi stabil,
yang sebaliknya cenderung terhidrolisis.
Keadaan degradatif yang diamati pada suhu yang dinaikkan, tidak terjadi
pada suhu lebih rendah, misalnya beberapa alkaloida ergot terdegradasi
seluruhnya dalam satu tahun jika disimpan ada suhu di atas 45 oC, tetapi kecepatan
degradasi kurang dari 1% per tahun di bawah 35oC.
a. Studi Stabilitas pada Suhu yang Ditingkatkan
Suhu yg ditingkatkan yg paling umum ialah 30,40,50 dan 60 derajat
celcius. Sample yg disimpan pada suhu tertinggi harus diperiksa perubahan fisik
dan kimianya pada jarak waktu yang sering dan setiap perubahan dibandingkan
terhadap suatu sample kendali yg sesuai. Jika tidak ada perubahan setelah 30 hari
maka perkiraan stabilitasnya baik sekali.
b. Stabilitas Fotolitik
Banyak zat aktif menjadi pudar atau gelap akibat faktor cahaya. Biasanya
luas degradasi kecil dan terbatas pada luas permukaan yang terpapar. Akan tetapi,
hal tersebut mengakibatkan masalah estetik dan dapat dikendalikan dengan
menggunakan wadah coklat atau buram atau dengan menambahkan suatu zat
warna yang berguna menutupi perubahan warna zat aktif. Pewarna yg digunakan
harus fotostabil.
 7

c. Stabilitas dalam Oksidasi

Sensitivitas zat aktif terhadap oksidasi dapat dipastikan dengan
menginvestigasi kestabilannya dalam suatu atmosfer dengan tekanan oksigen yg
tinggi. Biasanya dengan atmosfer 40% oksigen, memungkinkan untuk
mengevaluasi sensitivitas. Hasil dibandingkan dengan sample yg diperoleh di
bawah atmosfer inert atau atmosfer sekeliling.
Alat yang digunakan ialah desikator. Desikator ini dilengkapi dengan tutup
tiga lubang yg digunakan untuk studi ini. Sample ditempatkan dalam desikator
yang secara bergantian dikosongkan dan dialiri dengan atmosfer yang diingikan
lalu proses diulang 3-4 kali.

5. Sifat - Sifat Kristal

Banyak zat aktif terdiri atas lebih dari satu bentuk kristal dengan
pengaturan ruang kisi-kisi yang berbeda. Sifat ini disebut polimorfisa.
Banyak solid dapat dibuat dalam suatu bentuk polimorfisa tertentu melalui
perlakuan kondisi kristalisasi yang tepat mencakup sifat pelarut, suhu dan
kecepatan pendinginan.
Bentuk polimorf yang berbeda dari suatu solid berbeda satu sama
lain berkenaan dengan banyak sifat fisik seperti kelarutan, disolusi, bobot
jenis nyata, bentuk kristal, perilaku pemadatan, sifat aliran dan stabilitas
keadaan solid. Penelitian secara aktif dilakukan untuk menghindari
masalah stabilitas, ketersediaan hayati atau masalah pengolahan.
a. Polimorfisa
Ada dua tipe polimorfisa yaitu polimorfisa monotropik dan
enantiotropik. Polimorfisa monotropik adalah polimorfisa yang hanya satu
bentuk zat aktif yg stabil dari bentuk metastabil akan kembali ke bentuk stabil
seiring berjalannya waktu. Sedangkan polimorfisa enantitropik ialah
perubahan dari suatu bentuk ke bentuk lain yang bersifat reversible.
Unit Processing seperi pencampuran, penggilingan dan pentabletan
dapat menyebabkan perubahan dalam jenis kristal. Akibatnya, sifat fisik dan
kemungkinan besar sifat biofarmasetik suatu zat aktif dapat berubah. Oleh
 8

karena itu, perhatian besar harus dilakukan untuk menetapkan jenis polimorf
yang ada dan di bawah kondisi apa dan berapa lama polimorf akan stabil.
b. Pseudopolimorfisa
Perubahan dalam proses kristalisasi yang menyebabkan masuknya
molekul pelarut dalam kristal menghasilkan solvat dan kristal kristal ini
memiliki sifat yang berbeda dari sample nonsolvat, dalam cara yang sama
namun bentuk polimorf berbeda disebut pseudopolimorfisa. Solvat yang
berbeda dari zat aktif yang sama terbukti dapat menghasilkan konsentrasi
darah yang berbeda mengikuti pemberian bentuk sediaan solid oral.
Akan tetapi, mengingat polimorf dalam merupakan bentuk dengan
titik leleh terendah yang akan menghasilkan konsentrasi darah paling tinggi,
solvat tersebut kadang kadang berupa hidrat dan untuk zat aktif lain adalah
bentuk anhidrat yang menghasilkan konesentrasi paling tinggi.
c. Cacat Kristal
Cacat kristal disebabkan oleh ketidaksempurnaan dan pergeseran
selama pengaturan kisi-kisi. Gangguan dalam kisi-kisi kristal menyebabkan
perubahan utama dalam kemudahan proses, reaktivitas kimia dan laju
disolusi. Dapat disimpulkan bahwa proses kristalisasi akan memengaruhi
perilaku ZA, berkenaan dengan stabilitas fisika dan kimia, kemampuan proses
dan dayaguna serta biofarmasetiknya. Penyeleksian prosedur kristallisasi
yang tepat bisa dijadikan acuan untuk menghasilkan sifat optimum zat aktif.
Pada umumnya, zat-zat higroskopis harus disimpan dalam suatu wadah
tertutup rapat, yang lebih baik dilengkapi dengan suatu desikan (zat
pengering). Metode analisis untuk memantau tingkat (konsentrasi) lembap:
Gravimetri, Titrasi Karl Fischer, Kromatografi gas, Analisis termogravimetri
tergantung pada presisi yang diinginkan dan jumlah lembap yang diadsorpsi
pada sampel zat aktif.

6. Studi Kompatibilitas
Dalam bentuk sediaan tablet, zat aktif berkontak rapat dengan satu
atau lebih eksipien dan eksipien ini mungkin mempengaruhi stabilitas zat
aktif. Oleh karena itu, pengetahuan tentang interaksi zat aktif-eksipien
 9

sangat berguna untuk formulator dalam menyeleksi eksipien yang tepat.

Untuk formulasi baru atau zat aktif baru atau eksipien baru, ahli
praformulasi harus memberikan informasi yang diperlukan. Suatu sediaan
tablet mengandung beberapa jenis eksipien, yaitu pengisi, pengikat,
penghancur, lubrikan, glidan, antilekat, dan adjuvan (kalo perlu).
Penapisan kompatibilitas untuk zat aktif baru atau formulasi baru harus
diteliti dua atau lebih eksipien dari tiap jenis. Beberapa pengujian interaksi
zat aktif dan eksipien yang dianjurkan adalah sebagai berikut:
a. Perbandingan zat aktif
Eksipien dan dalam bobot untuk masing-masing lubrikan dan eksipien
lain. Interaksi tersebut sering diperkuat untuk campuran zat aktif-eksipien
dengan air atau pelarut lain. Campuran zat aktif-eksipien (seperti campuran
saja) dan campuran yang digranulasi dengan air atau pelarut lain pada suhu
yang ditinggikan. Granulasi dilakukan agar campuran mengandung jumlah
lembap yang tetap. Campuran disegel dalam ampul atau vial untuk mencegah
pelepasan lembap pada suhu yang ditingkatkan. Jika diinginan, jenis gas
dalam ruang atas ampul atau vial dapat dikendalikan dengan menggunakan
udara, nitrogen atau oksigen sampel diperiksa secara berkala terhadap
penampilannya dan dianalisa terhadap setiap peruraian dengan menggunakan
KCKT atau kromatograpi lapis tipis (KLT) atau analiis ternal diferensial.
Sampel yang tidak diberi tekanan. Setiap perubahan dalam kromotograf,
seperti adanya bercak baru atau perubahan nilai RF atau perubahan waktu
retensi komponen merupakan petunjuk adanya interaksi. Analisis dengan
KCKT dapat dikuantitasikan. Jika dianggap perlu. Jika ada interaksi yang
signifikan teramati pada suhu yang ditingkatkan, bukti yang nyata harus
diperoleh dengan memeriksa campuran yang disimpan pada suhu yang lebih
rendah untuk jangka waktu yang lebih lama jika tidak ada interaksi diamati
pada suhu 50-60 C, terutama dengan adanya lembab dan udara,tidak ada
interaksi dapat diharapkan pada suhu yang lebih rendah.
b. Pencampuran kecil antara zat aktif dan eksepien
Suatu eksipien ditempatkan dalam vial yang ditutup dengan tutup
karet lalu tutup tersebut dicelupkan kedalam karnauba yang mencair, agar vial
 10

dapat tertutup kedap. Malam mengeras dan membentuk perintang lembap

sampai 70 C. Selain pengujian yang telah diuraikan, komposisi sampel yang
sama dibuat dengan penambahan dengan lembab 5%. Periode penyimpanan
dilakukan selama 2 minggu pada suhu 55 C. Selanjutnya, sampel diamati
secara fisik terhadap caking/ penggumpalan , pencairan, perubahan warna,
dan aroma atau pembentukan gas, kemudian dianalisis dengan KLT atau
KCKT.

7. Parameter yang Mempengaruhi Absorpsi

Absorbsi zat aktif solid dan yang diberikan secara oral terdiri dari 2 proses
berurutan, yaitu proses disolusi, diikuti dengan transportasi zat terdisolusi
melintang membran kedalam sirkulasi sistem . seperi diketahui bahwa laju
disolusi zat yang relatif tidak larut merupakan tahap penentuan kecepatan dalam
proses arbsorbsi secara keseluruhan. Dipihak lain, zat yang relatif larut, kecepatan
termeasi(perembesan) melintasi memran biologis merupakan tahap penentuan
kecepatan dalam proses arbsorbsi.
Dalam membuat pertimbangan tentang potensi arbsorbsi suatu zat
aktif(terutama yang baru), ahli praformulasi harus melakukan study untuk
menjelaskan prilaku disolusi dan permeasinya. Laju disolusi dapat diubah melalui
pengaruh fisik. Dipihak lain, kecepatan permeasi tergantung pada ukuran,
kelarutan relatif dalam air dan kelarutan dalam lemak, dan muatan ionik terlarut.
Sifat-sifat ini dapat diubah dalam banyak hal, hanya melalui modifikasi
molekular. Karakterisasi perilaku disolusi dan permeasi zat aktif baru harus
dilakukan pada tahap dini pengembangan zat aktif, terutama untuk membantu
menghindari upaya yang salah, guna meningkatkan absorbsi dengan peningkatan
disolusi jika dalam kenyataannya absorbsi permeabilitas. Studi permeabliitas
bahkan lebih penting jika ada analogi zat aktif yang mempunyai sifat farmakologi
yang sama.
Studi permeabilitas akan membantu dalam menyeleksi zat dengan potensi
absorbsi terbesar. Sifat fisikokimia yang berkaitan dengan proses absorbsi, yakni
koefisien partisi yang merefleksikan kelarutan relatif dalam air dan lemak suatu
 11

zat dan perilaku ionisasi. Ketiga parameter ini secara bersamaan atau masing
masing membantu mengarakterisasi perilaku permeasi suatu zat aktif.
a. Koefisien Partisi
Jika suatu cairan atau solid berlebihan ditambahkan kepada suatu
campuran dua cairan yang tidak bercampur, cairan atau solid yang
ditambahkan tersebut akan berdistribusi kedalam dua fase cairan sehingga
masing masing fase tersebut dijenuhkan. Jika zat ditambahkan pada
pelarut yang tidak bercampur dalam jumlah yang tidak cukup, zat tersebut
akan tetap didistribusikan diantara dua lapisan dalam suatu perbandingan
konsentrasi tersebut.
Jika dan merupakan konsentrasi keseimbangan suatu zat dalam
pelarut satu dan dua, pernyataan keseimbangan menjadi :
C1
=K
C2
Konstanta keseimbangan, K, disebut perbandingan distribusi atau
koefisien partisi. persamaan tersebut dikenal sebagai hukum distribusi,
yang hanya dapat diterapkan dalam larutan encer jika koefisien aktifitas
dapat diabaikan.
Pengetahuan tentang partisi merupakan hal yang penting bagi
apoteker, mengenai prinsip yang terlibat dalam berbagai bidang minat
farmasetik mutakhir. Hal ini mencakup pengawetan sistem minyak air,
kerja zat aktif pada tempat yang non spesifik serta absorbsi dan distribusi
zat aktif di seluruh tubuh.
Koefisien partisi diterapkan untuk :
1) Penilaian kelarutan dalam air dan campuran pelarut
2) Petunjuk respon biologis
3) Mengekstraksi zat aktif dari cairan berair terutama dalam darah dan urin
4) Membantu pemilihan kolom atau fase gerak untuk analisis kromartoghrafi
5) Menetapkan konsentrasi zat aktif dan atau pengawet dalam fase berair
6) Memperkirakan pelepasan zat aktif sediaan semi solid seperti dasar salep
Berbagai pelarut organik seperti klorofrom, eter, etilasetat, iso
propil miristat, karbon tetraklorida, dan n- oktanol dapat digunakan dalam
 12

penetapan koefisien partisi dengan n-oktanol untuk memperoleh

penerimaan yang meni ngkat. Walaupun definisi koefisien partisi
berkenaan dengan distribusi antara dua fase tak bercampur, pada
kenyataannya fase lipid menunjukkan berapa kelarutan terbatas dalm fase
beraair dan juga sebaliknya.
Oleh karena itu, dalam penetapan koefisien partisi kedua fase
berair dan organik saling diprajenuhkan. Kemudian zat aktif dilarutkan
dalam fase berair atau fase organik dan volume kedua fase yang diketahui
diseimbangkan dengan pengocokan. Fase dipisahkan dengan didiamkan
atau melalui sentrifugasi, terutama dalam botol sentifugasii dengan tutup
kaca. Konsentrasi terlarut pada umumnya ditetapkan dalam satu fase dan
konsentrasi dalam fase lain diperoleh dengan perbedaan pengurangan dari
jumlah zat aktif yang dilarutkan dengan konsentrasi zat aktif yang
ditetapkan dalam salah satu fase. Akan tetapi, jika ada kemungkinan
absorbsi zat terlarut pada kaca dapat terjadi, kedua fase harus dianalisis.
Pengocokan yang terlalu lama harus dihindari karena cenderung akan
menghasilkan emulsa.
b. Konstanta Ionisasi
Beberapa zat aktif bersifat asam atau basa lemah dan dalam
larutan, tergantung nilai ph , berada sebagai jenis terionisasi dan tak
terionisasi. Spesi yang tidak terionisasi lebih larut dalam lipid, sehingga
lebih mudah diabsorpsi. Jadi, absorbsi zat aktif bersifat asam atau basa
lemah dalam saluran cerna merupakan fraksi zat aktif tidak terionisasi.
Kondisi yang menghalangi (menekan) ionisasi dapat meningkatkan
absorbsi. Faktor penting dalam absorbsi zat aktif yang bersifat asam dan
basa lemah adalah ph pada tempat absorbsi, konstanta ionisasi, dan
kelarutan spesi tak terionisasi dalam lemak. Semua faktor ini merupakan
teori ph partisi diterima secara luas. Disolusi juga termasuk faktor yang
mempengaruhi absorpsi.
 4

Avicel (8)
Sinonim: Avicel PH; Celex; jel selulosa; Celphere; Ceolus KG;
Microcrystalline cellulose; E460; Emcocel; Ethispheres; Fibrocel; Pharmacel;
Tabulose; Vivapur. Rumus empiris dan berat molekul (C6H10O5)n ≈ 36 000
Dimana n ≈ 220
Fungsi: Adsorben, suspending agent, pengisi kapsul dan tablet, disintegran
pada tablet.
Aplikasi pada formulasi dan teknologi farmasetik: Microcrystalline
cellulose secara luas digunakan sebagai pengisi pada tablet oral dan
kapsulbaik dengan granulasi basah ataupun komprsi langsung. Selain itu,
microcriytalline cellulose juga digunakan sebagai lubrikan dan disintegran
yang sangat berguna saat pembuatan tablet. Microcrystalline cellulose juga
digunakan pada kosmetik dan prduk makanan. Deskripsi Microcrystalline
cellulose dimurnikan, depolimerasi selulosa sebagian dengan deskripsi; putih,
tak berbau, tak berasa, bubuk kristal dengan partikel berpori. Secara
komersial tersedia dengan ukuran, tingkat kelembapan berbeda untuk aplikasi
yang berbeda.

Aplikasi Konsentrasi (%)

Adsorben 20–90
Antiadherent 5–20
Pengisi atau pengikat kapsul 20–90
Disintegran tablet 5–15
Pengisi dan pengikat tablet 20–90

Stabilitas dan kondisi penyimpanan : Microcrystalline cellulose stabil

meskipun higrospik. Tempatkan ditempat yang tertutup dengan baik, sejuk
dan kering.
Inkompatibilitas: Microcrystalline cellulose inkompatibel dengan agen
oksidasi kuat.
Metode produksi: Microcrystalline cellulose dibuat dengan hidrolisis
terkontrol dengan larutan asam mineral a-cellulose terdilusi menghasilkan
pulp dari material berserat. Diikuti hirolisis, hidroselulosa dimurnikan dengan
 5

filtrsi dan cairan kental disemprot supaya kering, partikel berpori denagn
distribusi yang meluas.
Keamanan: Microcrystalline cellulose digunakan secara luas dalam
farmasetik oral dan produk makanan dan secara umum sebagai material non
iritan dan nontoksik. Microcrystalline cellulose tidak diabsorpsi secara
sistemik bila diberikan secara oral sehingga potensi toksisitasnya kecil. Bila
dikonsumsi dalam jumlah besar dapat mengakibatkan efek laksatif, tapi tidak
bermasalah bila digunakan sebagai eksipien. Beberapa tingkat
microcrystalline cellulose secara komersial tersedia dalam cara pembuatan,
ukuran partikel, kelmbapan, laju alir dan persyaratan fisik lainnya. Ukuran
partikel yang besar biasanya menghasilkan laju alir yang lebih baik.
Kelembapan yang rendah untuk material yang sensitive terhadap kelembapan.
Tingkat densitas yang lebih tinggi untuk meningkatkan laju alir. Campuran
koproses microcrystalline cellulose seperti karagenan dan guar gum secara
komersial tersedia. Microcrystalline cellulose tidak memiliki aksi lubrikan
karena koefisien friksinya yang rendah, tapi karena kemampuan nya dalam
mengabsorbsi air (kelembapan) dapat bertindak sebagai anti aderen.
Microcrystalline cellulose mungkin tidak digunakan sebagai desintegran yang
baik dibandingkan eksipien lain. Microcrystalline cellulose memiliki wicking
action jika dikombinasi dengan desintegran lain. Alasan Microcrystalline
cellulose sebagai desintegran yang cepat adalah mengganggu ikatan hidroksil
dengan cepat ketika tablet disintegrasi di air. Hal yang harus diperhatikan
yakni aksi disintegran dari Microcrystalline cellulose bergantung pada
kompresi.
 4

Vitamin B12 (2)

Sifat Kimia
Nama Lain : Cyanocobalamin
Nama kimia : α-(5,6-dimetilbenzimidaz α-2-ll)-kobamida sianida
Rumus Molekul : C63H88CoN14O14P
Sifat Fisika
Organoleptis: Bentuk hablur atau serbuk hablur, berwarna merah tua, tidak
berbau.
Kelarutan: Agak sukar larut dalam air dan dalam etanol (95%); tidak larut dalam
kloroform; dalam eter dan dalam aseton
Stabilitas: Bentuk anhidrat sangat higroskopik, jika terpapar pada udara,
menyerap air lebih kurang 12 %. Stabil pada larutan netral tetapi dalam larutan
basa dan asam kuat akan terdekomposisi secara perlahan.
Loss on drying: Tidak lebih dari 12,0 persen, ditentukan pada 20,00 mg dengan
mengeringkan vacuo pada 100-105 ° C untuk 2h.
Stabilitas: Cyanocobalamin peka dengan udara dan cahaya.
Penyimpanan: Simpan dalam wadah kedap udara, terlindung dari cahaya.

C. PT. Merck Tbk

1. Sejarah PT. Merck Tbk
PT. Merck merupakan perusahaan farmasi multinasional yang
berpusat di Darmstadt, Jerman. Pada awalnya PT. Merck merupakan
sebuah apotek di Darmstadt yang bernama ‘Engel Apotheke’ didirikan oleh
Jacob Merck pada tahun 1668 yang menjual obat-obatan dan bahan kimia.
Pada tahun 1827, Immanuel Merck memulai mendirikan pabrik yang
memproduksi obat diantaranya alkaloid dan beberapa senyawa kimia.
Hingga kini pabrik tersebut berkembang pesat menjadi Merck KGaA.
Pada tanggal 14 Oktober 1970, Merck KGaA mendirikan cabang di
Indonesia dengan nama PT Merck Indonesia (PTMI). Kemudian memulai
pembangunan fasilitas produksi farmasi dan Kantor Umum 2 tahun
kemudian. PTMI memulai produksi farmasi pada April 1974 dan membuat
perjanjian lisensi dengan Astra lima tahun sesudahnya yaitu pada tahun
 5

1979. PTMI menjadi perusahaan publik pada tahun 1981 dengan

menawarkan saham kepada publik dan merupakan salah satu perusahaan
pertama yang terdaftar di Bursa Saham Indonesia. Sebagian besar saham
dimiliki oleh Grup Merck yang berkantor pusat di Jerman.
Pada masa itu pemerintah Indonesia mewajibkan perusahaan
farmasi asing untuk memproduksi sedikitnya satu bahan baku kuat,
sehingga tahun 1983 PT Merck Indonesia membangun fasilitas produk
kimia. Tiamin Disulfida merupakan salah satu produksi kimia yang
pertama pada tahun 1985, lalu PTMI memulai bisnis Obat Bebas pada
tahun 1993 dan mendapat 12 sertifikat Cara Pembuatan Obat yang Baik
(CPOB) untuk semua fasilitas produksi. Dalam rangka penerapan identitas
korporat Merck secara global, pada tahun 2002 nama perseroan berubah
menjadi PT Merck Tbk.

2. Product and Proccess Innovation Departement (PPI)

Product and Process Innovation Departement merupakan bagian
dari Divisi Plant dan memiliki tugas melakukan penelitian, mengevaluasi,
mengembangkan formula baru (new product development), transfer
product/metode, memperbaiki formula yang sudah beredar (maintanance)
serta memperbaiki dan melakukan pengembangan packaging untuk produk
baru dan produk yang sudah beredar.

Product and Proccess Innovation Departement terdiri dari 3 bagian, yaitu

a. Galenic Development
Galenic Development memiliki fungsi melakukan penelitian dan
pengembangan, mengevaluasi dan mendesain serta memperbaiki
formula baru atau formula yang sudah beredar.
Tahap–tahap yang dilaksanakan dalam penyusunan dan pengembangan
formula baru meliputi :
1. Tahap Praformulasi
 6

Pada tahap ini Galenic Development meneliti sifat – sifat fisika dan
kimia dari bahan baku, bahan tambahan, serta melakukan penelitian
terhadap produk sejenis.
2. Tahap Formulasi dalam Skala Laboratorium
Pada tahap ini Galenic Development menyusun formula dengan
berbagai komposisi maupun jenis bahan baku yang digunakan
dalam skala laboratorium yaitu 1% dari bets komersial.
3. Tahap Formulasi dalam Skala Pilot
Pada tahap ini Galenic Development menyusun formula dengan
berbagai komposisi maupun jenis bahan baku yang digunakan
dalam skala pilot yaitu 10% bets komersial.
4. Tahap Pengujian Stabilitas
Formula yang telah disusun akan dicoba dan diteliti lebih lanjut
melalui tes stabilitas fisik dan kimia missal : perubahan warna,
waktu hancur, dan kadar obat selama penyimpanan.

5. Tahap Transfer ke Produksi Komersial/ Skala Produksi

Pada tahap ini Galenic Development melakukan tahap transfer
formulasi ke produksi komersial bekerja sama dengan departemen
produksi dan QA yang dilakukan minimal 3 bets bersamaan
dilakukannya validasi proses pembuatan produk.

b. Analytical Development
Analytical Development memiliki fungsi sebagai berikut :
1. Mengembangkan dan memvalidasi metode pengujian yang
digunakan untuk memeriksa sampel hasil pengembangan produk
2. Memecahkan masalah kimia analitik yang kompleks
3. Mentransfer metode analisis baru ke Laboratorium Quality Control
(QC)
4. Mengkoordinasikan pengujian stabilitas untuk produk yang sedang
dikembangkan
5. Pengujian mutu produk trial
6. Pengembangan metode untuk produk baru dan bahan baku baru.
 7

7. Validasi/verifikasi metode analisis baru (produk dan bahan baku).

8.
c. Packaging Development
Packaging Development memiliki fungsi sebagai berikut :
1. Mengkoordinasikan pengembangan packaging produk baru dan
produk eksis untuk produk lokal, ekspor dan impor termasuk
komunikasi dengan designer marker
2. Mengkoordinasikan dengan depatemen terkait dalam melakukan
trial machine yang diperlukan untuk bahan pengemas yang sedang
dikembangkan, mempersiapkan dan melaporkan hasil trial dengan
persetujuan departemen yang bersangkutan
3. Menangani persiapan peluncuran produk lokal atau ekspor yang
berkaitan dengan tugas pengembangan bahan pengemas produk
4. Melakukan koordinasi untuk pembelian mesin packaging baru
5. Memberikan rekomendasi proses printing pada marketing ketika
akan ada perencanaan peluncuran produk baru atau produk existing
dengan kemasan baru
6. Bekerjasama dengan departemen terkait ketika ada problem
shooting pada bahan pengemas.

Product Development dalam melakukan kegiatan didasarkan pada

ide/masukan dari departemen marketing yang telah melakukan berbagai
survei pasar untuk mengetahui produk – produk mana yang perlu dibuat atau
dievaluasi dan diperbaiki.