Senyawa-senyawa yang digunakan sebagai obat covid (terutama gugus benzen) :

- Emodin
- Kloroquin
- Hidroksikloroquin
- Lopinavir
- Doksisiklin
- Ditiokarbamat
- Azitromisin
- Klaritromisin
Ligan yang akan dipakai :
- Kloroquin
- Ditiokarbamat
Logam yang akan dipakai
- Zn
- Cu
- Mn
- Co
- Ni
Aktivitas biologis dari Kloroquin dan ditiokarbamat serta logam-logam
Virus Corona

JUDUL : Interaksi Kompleks Zn(II), Cu(II), Mn(II), Co(II), dan Ni(II) Klorokuin Ditiokarbamat
dengan Virus Corona: (Sintesis, Karakterisasi dan Uji In-Vitro terhadap Virus Corona)
RINGKASAN
Penyakit Virus Corona (COVID-19) berasal dari Virus Corona yang dikabarkan awalnya
berasal dari Wuhan, Tiongkok. Virus yang menyebabkan COVID-19 terutama ditransmisikan
melalui droplet (percikan air liur) yang dihasilkan saat orang yang terinfeksi batuk, bersin, atau
menghembuskan nafas. Orang yang terpapat virus corona dapat diterapi dengan obat-obatan
alternatif seperti Klorokuin, Hidroksiklorokuin, dan obat lain. Akan tetapi, obat-obat tersebut
belum menunjukkan efektivitas yang akurat. Logam zink dapat meningkatkan efektifitas
Hidroksiklorokuin dalam terapi COVID-19. Hal inilah yang membawa peneliti merencenakan
riset yang menggunakan logam esensial seperti Zn, Cu, Mn, Co, dan Ni dengan ligan klorokuin
dan tambahan ligan ditiokarbamat untuk mengsintesis senyawa kompleks sebagai antivirus
Corona.
Tujuan penelitian ini adalah mengsintesis dan mengkarakterisasi senyawa kompleks ion
logam Zn(II), Cu(II), Mn(II), Co(II), dan Ni(II) dengan ligan klorokuin ditiokarbamat, serja
menguji secara in vitro aktivitas senyawa kompleks yang telah disintesis terhadap virus Corona.
Manfaat penelitian ini adalah hasil penelitian diharapkan dapat memberikan informasi mengenai
potensi senyawa kompleks ion logam Zn(II), Cu(II), Mn(II), Co(II), dan Ni(II) dengan ligan
klorokuin ditiokarbamat sebagai antivirus Corona dan diharapkan dapat dilanjutkan pada
penelitian selanjutnya secara in vivo.
Metode Penelitian terbagi dalam dua tahapan utama yakni, tahapan Pertama, adalah
sintesis dan karakterisasi senyawa kompleks ion logam Zn(II), Cu(II), Mn(II), Co(II), dan
Ni(II) dengan ligan Klorokuin Ditiokarbamat dilakukan dengan metode in-situ. Larutan ligan
proline ditiokarbamat di tambahkan ZnCl2 yang dilarutkan dalam etanol, selanjunya diaduk
selama 30 menit. Kemudian endapan yang terbentuk disaring dan dicuci dengan etanol serta
dikeringkan dalam desikator setelah dilakukan rekristalisasi dengan pelarut yang sesuai,
kemudian dianalisis dan dikarakterisasi. Untuk sintesis kompleks logam Cu(II), Mn(II), Co(II),
dan Ni(II) dilakukan cara yang sama dengan logam Zn(II). Tahapan Kedua, adalah Uji
aktivitas antivirus senyawa kompleks logam Zn(II), Cu(II), Mn(II), Co(II), dan Ni(II) dengan
virus Corona dilakukan secara in-vitro. Senyawa kompleks dengan pengenceran 10 kali lipat
diinkubasi dengan sel Vero E6. Masa inkubasi adalah 1 jam pada 37oC dalam 5% CO2, kecuali
untuk interferon, yang diinkubasi semalaman dengan sel. Virus pada konsentrasi tertentu
kemudian ditambahkan ke dalam well plate dan diinkubasi pada kondisi yang sama selama 3
hari. Efek toksisitasnya diperiksa menggunakan mikroskop. Tahapan-tahapan dilakukan dalam
satu tahun penelitian.
Luaran dari penelitian ini adalah : ………………………………….……………………...
Kata Kunci : Virus Corona, Logam Esensial, Klorokuin, Ditiokarbamat
LATAR BELAKANG
Corona Virus Disease 19 (COVID-19) adalah penyakit yang disebabkan oleh virus
corona. Jumlah kasus positif COVID-19 dari akhir Desember 2019 hingga saat ini telah
mencapai 43 juta kasus dan angka kematian mencapai 1,1 juta jiwa. Kasus positif COVID di
Indonesia saat ini berjumlah 392 ribu kasus dan jumlah yang meninggal sebesar 13 ribu. Setiap
harinya, semakin banyak yang terinfeksi dengan virus Corona di berbagai negara di seluruh
dunia (WHO, 2020).
Antivirus menjadi komponen yang penting dalam terapi penyakit virus corona. Antivirus
merupakan golongan obat yang digunakan untuk mematikan serangan virus, menghambat, serta
membatasi reproduksi virus di dalam tubuh (Clercq, 2020). Terdapat berbagai antivirus yang
digunakan untuk terapi COVID-19 (Lukito, 2020). Akan tetapi, belum ada obat yang efektif
untuk mematikan serangan virus corona (Tan, dkk, 2004). Penggunaan klorokuin dan
hidroksiklorokuin dikabarkan meningkat efektivitasnya dengan adanya penambahan konsumsi
zink (Hecel, dkk, 2020).
Logam memainkan peran penting dalam kehidupan manusia. Logam juga telah banyak
dirancang untuk dijadikan obat dengan aktivitas tertentu (Gupta, 2018). Zink berfungsi sebagai
kofaktor dalam beberapa enzim yang digunakan pada metabolisme. Mangan dengan jumlah kecil
di dalam tubuh manusia mempunyai peran sebagai antioksidan untuk menangkal radikal bebas
(Rengel, 1999). Nikel ditemukan di dalam tubuh dengan konsentrasi tertinggi terdapat pada
RNA. Kobalt merupakan logam yang terdapat dalam vitamin B12 dan memiliki peran penting
dalam pembentukan asam amino dan neurotransmitter (Al-Fartusie dan Mohssan, 2017).
Tembaga sangat penting dalam reaksi enzimatik terutama sebagai donor elektron (Zoroddu, dkk,
2019).
Aktivitas biologis dari suatu senyawa kompleks sangat berpengaruh terhadap ligan yang
digunakan (Ritacco, dkk, 2015). Ditiokarbamat memiliki struktur yang sangat menarik karena
terdapat gugus S yang menyumbangkan elektron secara monodentat maupun bidentat
(Rogachev, dkk, 1999). Senyawa ditiokarbamat digunakan sebagai agen sasaran radio
kemoterapi pada tumor (Baba dan Raya, 2010). Klorokuin yang digunakan sebagai agen
antimalaria telah diuji secara klinis untuk aktivitas antikanker. Aktivitas antikanker klorokuin
meningkat dengan adanya zink sebagai ionofor (Xue, dkk, 2014).
Berdasarkan informasi tersebut, makan akan dilakukan penelitian Interaksi Kompleks
Zn(II), Cu(II), Mn(II), Co(II), dan Ni(II) Klorokuin Ditiokarbamat dengan Virus Corona:
(Sintesis, Karakterisasi dan Uji In-Vitro terhadap Virus Corona)

Rumusan Masalah
1. Apakah senyawa kompleks ion logam Zn(II), Cu(II), Mn(II), Co(II), dan Ni(II)dengan ligan
Klorokuin Ditiokarbamat dapat disintesis secara in-situ?
2. Apakah senyawa kompleks hasil sintesis memiliki potensi sebagai antivirus Corona?

Tujuan Penelitian
1. Mengsintesis dan mengkarakterisasi senyawa kompleks ion logam Zn(II), Cu(II), Mn(II),
Co(II), dan Ni(II) dengan ligan Klorokuin Ditiokarbamat.
2. Mengetahui potensi senyawa kompleks yang telah disintesis sebagai antivirus Corona.

Manfaat Penelitian
Hasil penelitian diharapkan dapat memberikan informasi mengenai potensi senyawa
kompleks ion logam Zn(II), Cu(II), Mn(II), Co(II), dan Ni(II) dengan ligan klorokuin
ditiokarbamat sebagai antivirus Corona dan juga diharapkan dapat menjadi bahan rujukan atau
bahan referensi untuk peneliti selanjutnya.

TINJAUAN PUSTAKA
A. Penyakit Virus Corona (COVID-19)
Dunia saat ini terancam krisis kesehatan dengan munculnya penyebaran 2019-novel
corona virus (2019-nCoV) atau sindrom pernapasan akut parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
Virus itu berasal dari kelelawar dan ditularkan ke manusia melalui hewan perantara yang belum
diketahui di Wuhan, provinsi Hubei, Cina pada Desember 2019 (Singhal, 2020). Coronavirus
mencakup sekelompok virus RNA terselubung yang tersebar luas di alam dan menginfeksi
berbagai macam hewan serta manusia, paling sering menyebabkan penyakit saluran cerna atau
pernapasan pada inang yang terinfeksi, meskipun lebih banyak infeksi sistemik juga dapat terjadi
(Leibowitz, dkk, 2011). Sejak 2003, setidaknya 5 virus corona manusia baru telah diidentifikasi,
termasuk coronavirus sindrom pernapasan akut parah, yang menyebabkan morbiditas dan
mortalitas yang signifikan (Kahn dan McIntosh, 2005).
Gejala umum yang ditimbulkan dari penyakit corona virus yaitu, demam, batuk, dan sulit
bernapas. Selain itu dapat disertai dengan sesak memberat, fatigue, mialgia, gejala
gastrointestinal seperti diare dan gejala saluran napas lain. Setengah dari pasien timbul sesak
dalam satu minggu. Pada kasus berat perburukan secara cepat dan progresif, seperti ARDS, shok
septik, asidosis metabolik yang sulit dikoreksi dan perdarahan atau disfungsi sistem koagulasi
dalam beberapa hari (Yuliana, 2020). Pencegahan utama adalah membatasi mobilisasi orang
yang berisiko hingga masa inkubasi. Pencegahan lain adalah meningkatkan daya tahan tubuh
melalui asupan makanan sehat, meperbanyak cuci tangan, menggunakan masker bila berada di
daerah berisiko atau padat, melakukan olah raga, istirahat cukup serta makan makanan yang
dimasak hingga matang dan bila sakit segera berobat ke RS rujukan untuk dievaluasi
(Handayani, dkk, 2020).
Virus Corona memiliki bagian-bagian tertentu yang mengandung sebagian besar protein,
lipid dan RNA. Genom RNA untai tunggal COVID-19 menyandikan dua gen besar, gen ORF1a
dan ORF1b, yang menyandikan 16 protein non-struktural (nsp1–nsp16). Gen struktural
mengkode protein struktural, spike (S), envelope (E), membran (M), dan nukleokapsid (N). Gen
aksesori dilambangkan dalam nuansa hijau. Struktur protein S ditampilkan di bawah organisasi
genom. Protein S terdiri dari subunit S1 dan S2. Situs pembelahan S1/S2 disorot oleh garis
putus-putus. Dalam S-protein terdapat sitoplasma domain (SD); peptida gabungan (PG); heptad
terulang (HT); domain pengikat reseptor (DPR); sinyal peptida (SP); domain transmembran
(TM). Protein permukaan virus, spike, envelope dan membran, tertanam dalam bilayer lipid.
RNA virus sense-positif beruntai tunggal dikaitkan dengan protein nukleokapsid (Boopathi, dkk,
2020).
B. Klorokuin dan Ditiokarbamat
Klorokuin dan hidroksiklorokuin telah digunakan sebagai antimalaria dan terapi penyakit
autoimun selama beberapa tahun. Karena toksisitas rendah dan tolerabilitas yang baik serta sifat
imunomodulator, obat ini diusulkan untuk mengobati infeksi virus. Beberapa penelitian, baik
secara in vitro maupun dalam pengaturan klinis, telah dievaluasi kemampuannya untuk
mengobati SARSCoV-2 sebagai terapi yang menjanjikan (Putra, dkk & Diladuri dan Ramhawati,
2020). Akan tetapi, salah satu efek samping penggunaan klorokuin yaitu berpengaruh terhadap
kinerja jantung (Takla dan Jeevaratnam, 2020).
Terdapat beberapa penjelasan tentang mekanisme kerja klorokuin dan hidroksikloroquin
sebagai agen pencegahan dan pengobatan infeksi virus. Dalam lisosom sel, virus terpapar pada
pH rendah dan aksi beberapa enzim yang akan menurunkan virus dan membebaskan asam
nukleat yang menular dan terkadang enzim yang diperlukan untuk replikasi virus
(Nugrahaningsih dan Purnomo, 2020). Klorokuin juga diketahui menghambat pertumbuhan
partikel virus yang terbungkus karena klorokuin dapat meningkatkan pH yang akan mengganggu
modifikasi pasca-translasi yang bergantung pada pH dari virus baru di jaringan endoplasma dan
trans-Golgi (Savarino, dkk, 2001). Pemberian klorokuin in vitro sebelum infeksi SARS-CoV
dalam sel Vero menyebabkan kerusakan glikosilasi terminal angiotensin-converting enzyme 2
(ACE2) yang mengakibatkan berkurangnya ikatan ikatan antara ACE2 dan protein lonjakan
SARS-CoV dan menghambat inisiasi infeksi SARS-CoV (Vincent, dkk, 2005).
Ditiokarbamat adalah senyawa yang berasal dari reaksi antara amina primer atau
sekunder dengan adanya karbon disulfida dalam medium basa (Breviglieri dkk., 2000).
Ditiokarbamat telah digunakan untuk pengobatan infeksi bakteri dan jamur, kemungkinan
pengobatan AIDS, dan yang terbaru untuk kanker. Selain memiliki kemampuan untuk
menghambat proteasome, ditiokarbamat juga mampu menginduksi kematian (Buac, dkk, 2012).
C. Senyawa Kompleks
Suatu kompleks akan terbentuk antara suatu kation atau logam dengan beberapa molekul
netral atau ion donor elektron. Kation atau logam tersebut berfungsi sebagai ion pusat sedangkan
molekul netral atau ion donor elektron berfungsi sebagai gugus pengeliling atau sering disebut
ligan. Ikatan kovalen koordinasi dalam senyawa kompleks ini terjadi karena donasi pasangan
elektron dari ligan ke dalam orbital kosong ion pusat. Pada umumnya, ion pusat memiliki orbital-
orbital d yang masih belum terisi penuh elektron sehingga dapat berfungsi sebagai akseptor
pasangan elektron tersebut. Pada umumnya, ion pusat memiliki orbital-orbital d yang tidak terisi
penuh elektron sehingga dapat berfungsi sebagai akseptor pasangan elektron tersebut. Ciri ini
menyebabkan beberapa sifat khas, meliputi warna yang unik, pembentukan senyawa
paramagnetik, aktivitas katalitik, dan terutama memiliki kecenderungan besar untuk untuk
membentuk senyawa kompleks (Chang, 2005).
Pengembangan senyawa anorganik sebagai salah satu senyawa yang berperan sebagai
agen sitotoksik menciptakan peluang yang sangat besar karena dapat dimodifikasi sedemikian
rupa, selain ligan juga logamnya dengan berbagai variasinya (Widana, 2014). Logam esensial
banyak digunakan dalam penelitian karena memiliki aktivitas biologis tertentu. Misalnya
penggunaan kompleks logam Co(II), Ni(II), Cu(II) dan Zn(II) yang memiliki potensi sebagai
antikanker (Mokhles dkk, 2012).
Sintesis senyawa kompleks dapat ditentukan keberhasilannya yaitu dari hasil
karakterisasinya menggunakan beberapa instrumen, seperti titik leleh (penguraian), konduktivitas
molar, analisis unsur, spektroskopi ultraviolet tampak, spektroskopi inframerah, spektroskopi
massa, resonansi magnetik inti, dan kristalografi sinar-X kristal tunggal. Senyawa kompleks
ditiokarbamat memiliki sifat biologis yang bervariasi seperti antikanker (Odularu dan Ajibade,
2019). Kompleks Zn(II) dengan ligan cysteinditiokarbamate berikatan kovalen koordinasi
dengan DNA dari sel kanker, tepatnya berikatan dengan guanine, sehingga menyebabkan sel
kanker mengalami apoptosis (Rizal, Raya, Prihantono., 2019). Senyawa kompleks
hidroksiklorokuin dan kuinin memiliki aktivitas biologis seperti antikanker karena
kemampuannya untuk mempengaruhi autofag sel (Manning, dkk, 2013).
D. Road Map Penelitian

METODE
A. Waktu dan Tempat Penelitian
 Penelitian ini akan dilaksanakan pada bulan Januari-Agustus 2021 di Laboratorium Biologi,
Fakultas Keguruan dan Ilmu Pendidikan, Universitas Puangrimaggalatung dan Laboratorium
Riset Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin.
B. Alat Penelitian
Alat yang digunakan pada penelitian ini adalah alat-alat gelas, neraca analitik, desikator,
pemanas listrik, magnetic stirrer, pengukur titik leleh model Elektrotermal 9100,
konduktometer, spectrometer UV-Vis Jenwey, spectrometer Fourier Transform Inframerah
SHIMADZU, XRD dan seperangkat alat uji virus (Biosafety Cabinet (BSC), Centrifuge,
CO2 Incubator, Microscope, dan Multimode Reader).
C. Bahan Penelitian
Bahan yang digunakan pada penelitian adalah klorokuin, ZnCl2, CuCl2, MnCl2, CoCl2, dan
NiCl2, karbon disulfida (CS2), aquades, etanol p.a, aseton p.a, n-heksan p.a, asetonitril p.a,
KOH, es batu, kertas saring Whatman No.42, kertas label, dan tissu roll.
D. Prosedur Penelitian
Sintesis Senyawa Kompleks Zn(II) dengan ligan klorokuin ditiokarbamat
Dimasukkan ZnCl2 sebanyak 0,2970 gram (3 mmol) dalam gelas Erlenmeyer 100 mL,
dilarutkan dengan etanol sebanyak 10 mL (larutan 1). Dimasukkan Proline sebanyak 0,5756
gram (5 mmol) dalam Erlenmeyer 100 mL, kemudian dilarutkan dengan etanol sebanyak 10
mL. Selanjutnya ditambahkan larutan CS2 sebanyak 0,302 mL (5 mmol) secara perlahan-
lahan pada suhu dingin, kemudian diaduk selama 30 menit (larutan 2). Dalam larutan (2)
ditambahkan larutan (1) dan klorokuin secara perlahan-lahan sambil diaduk dengan
magnetic stirrer selama 30 menit. Selanjutnya endapan yang terbentuk kemudian disaring
dan dimasukkan dalam desikator hingga kering kemudian di kristalisasi dengan pelarut yang
sesuai hingga diperoleh kristal murni selanjutnya dianalisis dan dikarakterisasi. Untuk
sintesis kompleks logam Cu(II), Mn(II), Co(II), dan Ni(II) dilakukan cara yang sama dengan
logam Zn(II).
E. Analisis Instrumentasi
1. Alat Pengukur Titik Leleh
Senyawa yang dihasilkan dalam penelitian ini akan ditentukan titik lelehnya menggunakan
alat melting point.
2. Konduktometer
Digunakan untuk mengetahui sifat elektrolit suatu senyawa kompleks. Senyawa kompleks
hasil sintesis dilarutkan dalam DMSO, kemudian masing-masing larutan diukur daya hantar
listriknya/kondiktivitasnya (setiap pengukuran dikoreksi terhadap nilai daya hantar spesifik
pelarut).

3. Spektrometer UV-Vis
 Serapan UV-Vis digunakan untuk mengetahui adanya ikatan antara ligan dan logam dalam
senyawa kompleks. Sampel senyawa kompleks hasil sintesis diukur spektrum elektroniknya
dengan spektrofotometer UV-Vis pada daerah 200-800 cm-1.
4. Spektrometer FT-IR
Instrumen Fourier Transform Inframerah (FT-IR) digunakan untuk menentukan gugus
fungsi yang terkandung dalam senyawa kompleks hasil sintesis dan interaksi logam dengan
ligan dengan serapan cahaya pada panjang gelombang tertentu. Sampel senyawa kompleks
disiapkan dalam bentuk pelet KBr, kemudian diukur dengan instrumen FT-IR pada daerah
bilangan gelombang kisaran 340-4000 cm-1.
F. Uji Sitotoksisitas Kompleks Zn(II), Cu(II), Mn(II), Co(II), dan Ni(II) terhadap Virus
Corona
Semua kompleks diuji dalam rangkap empat. 100 µL pengenceran 10 kali lipat kompleks
diinkubasi dengan 100 µL sel Vero E6, memberikan jumlah sel akhir 20.000 sel per lubang
di 96 well plate. Masa inkubasi adalah 1 jam pada 37°C dalam 5% CO2, kecuali untuk
interferon, yang diinkubasi semalaman dengan sel. Sepuluh mikroliter virus pada
konsentrasi 10.000 PFU/lubang kemudian ditambahkan ke dalam well plate. Plat diinkubasi
pada suhu 37°C dalam 5% CO2 selama 3 hari dan diamati setiap hari untuk CPE. Titik
akhirnya adalah pengenceran obat yang menghambat 100% CPE (CIA100) di dalam well
plate. Untuk menentukan sitotoksisitas digunakan mikroskop. Efek toksisitasnya
dibandingkan antara media sel Vero E6 yang terdapat virus dan media sel Vero E6 tanpa
virus.
G. Diagram Alir Penelitian
JADWAL

Bulan
No Nama Kegiatan
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
1. Penyiapan alat dan bahan
2. Sintesis Kompleks
3. Karakterisasi Kompleks
4. Uji Sitotoksisitas Kompleks
terhadap Virus Corona
5. Penyusunan Laporan Kemajuan
6. Publikasi Nasional terindeks Sinta
7. Conference International
8. Pembuatan Laporan Hasil
Penelitian

DAFTAR PUSTAKA

1. World Health Organization. 2020. All Rights Reserved – October.

2. Clercq, E., Chemoterapy of Viral Infections, 2000. All Rights Reserved – October.
3. Lukito, J. I., 2020, Tinjauan Antivirus untuk Terapi COVID-19, CDK-286, 47(5): 340-345.
4. Tan, E. L. C., Ooi, E. E., Lin, C. Y., Tan, H. C., Ling. A. E., Lim, B., Stanton, L. W., 2004,
Inhibition of SARS Coronavirus Infection In Vitro with Clinically Approved Antiviral
Drugs, Emerging Infectious Diseases, 10(4): 581-586.
5. Hecel, A., Ostrowska, M., Stokowa-Soltys, K., Watly, J., Dudek, D., Miller, A., Patocki, S.,
Matera-Witkiewicz, A., Dominguez-Martin, A., Kozlowski, H., Rowinska-Zyrek, M., 2020,
Zinc(II)—The Overlooked Éminence Grise of Chloroquine’s Fight against COVID-19?,
Pharmaceuticals, 13(228): 1-29.
6. Gupta, S. P., 2018, Roles of metals in human health, MOJ Bioorganic & Organic Chemistry,
2(5): 221-224.
7. Rengel, Z., 1999, Heavy Metals as Essential Nutrients, Australia.
8. Al-Fartusie, F. S. dan Mohssan, S. N., 2017, Essential Trace Elements and Their Vital Roles
in Human Body, Indian Journal of Advances in Chemical Science, 5(3): 127-136.
9. Zoroddu, M. A., Aaseth, J., Crisponi, G., Medici, S., Peana, M., Nurchi, V. M., 2019, The
essential metals for humans: a brief overview, Journal of Inorganic Biochemistry, 195:120-
129.
10. Ritacco, I., Russo, N., dan Sicilia, E., 2015, DFT Investigation of the Mechanism og Action
of Organoiridium(III) Complexes As Anticancer Agents, Inorg. Chem. ACS.
11. Rogachev, I., Gusis, V., Gusis, A., Cortina, J. L., Gressel, J., dan Warshawsky, A. 1999.
Spectrofotometric Determination Of Copper Complexation Properties Of New Amphifilic
Dithiocarbamates, React.Funct. Polym., 42 (3): 243-254.
12. Baba, I., dan Raya, I. 2010. Kompleks Praseodimium Ditokarbamat 1,10 Fenantrolin, Sains
Malaysiana, 39(1): 45–50.
13. Xue, J., Moyer, A., Peng. B., Wu, J., Hannafon, B. N., dan Ding, W., 2014, Chloroquine Is a
Zinc Ionophore, PLOS ONE, 9(10): 1-6.
14. Singhal, T, 2020, A Review of Coronavirus Disease-2019 (COVID-19), The Indian Journal
of Pediatrics, 87(4): 281–286.
15. Leibowitz, J, Kaufman, G, dan Liu, P, 2011, Coronaviruses: Propagation, Quantification,
Storage, and Construction of Recombinant Mouse Hepatitis Virus, Current Protocols in
Microbiology, DOI: 10.1002/9780471729259.mc15e01s21.
16. Kahn, J. S. dan McIntosh, K., 2005, History and Recent Advances in Coronavirus
Discovery, The Pediatric Infectious Disease Journal, 24(11): 223-227.
17. Yuliana, 2020, Corona Virus Diseases (Covid-19): Sebuah tinjauan literatur, Wellness and
Healthy Magazine, 2(1): 187-192.
18. Handayani, D., Hadi, D. R., Isbaniah, F., Burhan, E., dan Agustin, H., 2020, Penyakit Virus
Corona 2019, Jurnal Respirologi Indonesia, 40(2): 119-129.
19. Boopathi, S., Poma, A. B., Kolandaivel, P., 2020, Novel 2019 coronavirus structure,
mechanism of action, antiviral drug promises and rule out against its treatment, Journal Of
Biomolecular Structure And Dynamics, https://doi.org/10.1080/07391102.2020.1758788.
20. Putra, O. N., Faizah, A. K., Nurrahman, N. W. D., dan Hadiyono, 2020, Chloroquine: An
Old to be Repurposed Drug For COVID-19 Infection (Risk and Benefit), Pharm Sci Res, 7:
49-56.
21. Diladuri, A. dan Rahmawati, I., 2020, The Role Of Chloroquine And Psychosocial Support
In A Patient With Covid-19: A Case Report In Indonesia, Belitung Nursing Journal, 6(3):
97-102.
22. Takla, M. dan Jeevaratnam, K., 2020, Chloroquine, hydroxychloroquine, and COVID-19:
systematic review and narrative synthesis of efficacy and safety,
https://doi.org/10.1101/2020.05.28.20115741.
23. Nugrahaningsih, D. A. A. dan Purnomo, E., 2020, Chloroquine and hydroxychloroquine for
COVID-19 treatment, J Med Sci, 52(3): 11-20.
24. Savarino, A, Gennero, L, Sperber, K, dan Boelaert, J. R., 2001, The anti-HIV-1 activity of
chloroquine, J Clin Virol, 20(3): 131-135.
25. Vincent M. J., Bergeron, E., Benjannet, S., Erickson B. R., Rollin P. E, dan Ksiazek T. G.,
2005, Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread, Virol J,
2: 69.
26. Breviglieri. S. T., Cavalheiro, E. T. G., and Chierice, G. O. 2000. Correlation Between ionic
radius and thermal decomposition of Fe(II), Co(II), Ni(II), Cu(II) and Zn(II)
diethanoldithiocarbamates, Thermochimica Acta. 356: 79-84.
27. Buac, D., Schmitt, S., Ventro, G., Kona, F. R., dan Dou, Q. P., 2012, Dithiocarbamate-Based
Coordination Compounds as Potent Proteasome Inhibitors in Human Cancer Cells, Mini Rev
Med Chem, 12(12): 1193-1201.
28. Chang, R., 2005, Chemistry, John Wiley & Sons, Ltd, England.
29. Widana, G. A. B., 2014, Kajian Tentang Potensi Terkini Senyawa Kompleks sebagai
Antikanker, Seminar Nasional FMIPA UNDIKSHA.
30. Mokhles, M. Abd-Elzaher., Samin, A. Moustafa., Ammar, A. Labib., Hanan, A. Mousa.,
Mamdoudh, M. Ali., dan Abeer, E.Mahmoud. 2012. Synthesis, Characterization and
Anticancer Studies of Ferrocenyl Complexes Containing Thiazole Moiety, Appl.
Organometal. Chem., 26: 230-236.
31. Odularu, A. T. dan Ajibade. P. A., 2019, Dithiocarbamates: Challenges, Control, and
Approaches to Excellent Yield, Characterization, and Their Biological Applications,
Bioinorganic Chemistry and Applications, https://doi.org/10.1155/2019/82604.
32. Irfandi R, Prihantono and Raya I. 2019. Synthesis, Characterization And Cytotoxic Activity
Of Zn(II) Cysteine Dithiocarbamate In Breast Cancer (MCF-7), Int. Res. J. Pharm. 10(4):
69- 72.
33. Manning, T. J., Leggett, T., Jenkins, D., Furtado, I., Phillips, D., Wylie, G., Bythell, B. J.,
dan Zhang, F., 2013, Structural and some medicinal characteristics of the copper(II)–
hydroxychloroquine complex, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 23: 4453–4458