Topical Calcineurin Inhibitors untuk Dermatitis Periorificial Pediatrik

Ayelet Ollech, MD; Rame Yousif, BS; Lacey Kruse, MD; Annette Wagner, MD; Brandi Kenner-
Bell, MD; Sarah Chamlin, MD; Duri Yun, MD; Lisa Shen, MD; Karina Vivar, MD; Megan
Reynolds, APN; Amy S. Paller, MD; and Anthony J. Mancini, MD.
Chicago, Illinois and Boston, Massachusetts

Latar belakang: Data mengenai terapi dermatitis periorificial menggunakan

topical calcineurin inhibitors (TCI) pada populasi anak masih terbatas.
Tujuan: Untuk menilai kegunaan klinis TCI pada pasien pediatrik dengan
dermatitis periorificial.
Metode: Merupakan penelitian retrospektif dengan melihat data rekam medis
semua pasien pediatrik dengan dermatitis periorificial yang diterapi dengan TCI.
Follow-up melalui telepon dilakukan untuk memperoleh data yang hilang.
Hasil: Sebanyak 132 pasien memenuhi kriteria inklusi. Usia median saat
diagnosis adalah 4,2 tahun (interkuartil range, 2,3-8,2). Median follow up adalah
5,2 bulan (interkuartil range, 2,1-11,7). Tujuh puluh dua pasien memiliki data
follow-up yang dapat dievaluasi. Dari jumlah tersebut, 48 (67%) pasien diterapi
dengan TCI saja, 12 (16,7%) diterapi dengan kombinasi TCI dan metronidazol
topikal, dan 9 (12,5%) diterapi dengan kombinasi TCI dan antibiotik sistemik.
Respon komplit tercatat pada 68,8% pasien yang diobati dengan TCI saja, pada
75% pasien yang diobati dengan TCI dan metronidazol, dan pada 77,8% pasien
yang diobati dengan TCI dan antibiotik sistemik. Efek samping jarang terjadi dan
tingkat keparahan ringan.
Kesimpulan: Topical calcineurin inhibitors (TCI) adalah pilihan terapi yang
efektif untuk pasien pediatrik dengan dermatitis periorificial dan dapat ditoleransi
dengan baik pada kelompok ini.

Kata kunci: azitromisin; eritromisin; minocycline; dermatologi pediatri; dermatitis

perioral; dermatitis periorificial; pimekrolimus; tacrolimus; topikal calcineurin inhibitor;
metronidazol topikal.
 Dermatitis Periorificial (POD) adalah erupsi yang muncul dengan papula
eritematosa dan papulopustula yang berkelompok di sekitar orifisium wajah. 1 Lesi
biasanya ditemukan di sekitar mata, hidung, dan mulut dan ada bagian tepi
vermilion bibir.2 Lesi ekstrafasial kadang-kadang muncul di daerah vulva dan
situs lain.3,4 Pasien mungkin melaporkan pruritus.1 Bayi, anak-anak, dan dewasa
muda, terutama wanita, adalah populasi dominan yang terkena.5 Gambaran khas
dari dermatitis periorificial dengan distribusi perioral disajikan pada Gambar 1.

Gambar 1. Dermatitis Periorificial. Papula dan pustula diskrit

eritematosa dengan skuama ringan dengan dasar eritematosa
yang tersebar di daerah perioral seorang anak perempuan
berusia 1,5 tahun.

Meskipun kortikosteroid topikal dapat menyebabkan perbaikan sementara

pada lesi wajah POD pediatrik, erupsi sering muncul kembali ketika terapi
dihentikan dan, dalam beberapa kasus, dapat berubah menjadi varian
granulomatosa dan lebih resisten terhadap pengobatan. Terapi andalan untuk POD
termasuk antibiotik topikal dan oral. Agen topikal, yang sering digunakan sebagai
monoterapi dengan penyakit yang lebih ringan, termasuk metronidazol,
klindamisin, eritromisin, dan natrium sulfasetamid.6-10 Lebih jarang digunakan
adalah asam azelaic dan retinoid topikal, ivermectin, dan topical calcineurin
inhibitors (TCI).11-15
TCI termasuk pimekrolimus 1% cream, tacrolimus 0,03% ointment
(disetujui oleh Food and Drug Administration AS untuk pasien berusia 2 tahun ke
atas), dan tacrolimus 0,1% ointment (disetujui oleh Food and Drug
Administration AS untuk pasien berusia di atas 16 tahun). Agen-agen ini telah
menunjukkan efikasi untuk terapi dermatitis atopik pada anak-anak dan orang
dewasa.16 Laporan perbaikan POD dengan pimekrolimus krim terutama terjadi
pada orang dewasa.17,18 Laporan pada populasi pediatrik terbatas pada laporan
kasus dan beberapa seri kasus.11,14,19 Terapi TCI mungkin merupakan pilihan
pengobatan hemat steroid anti-inflamasi yang berguna untuk POD, baik sebagai
terapi tunggal maupun sebagai komponen terapi kombinasi. Di sini, kami
menjelaskan efikasi dan keamanan TCI dalam studi kohort besar pasien anak
dengan POD.

CAPSULE SUMMARY
 Pengobatan andalan untuk dermatitis periorificial pada populasi anak termasuk
antibiotik topikal dan oral, dengan laporan yang sangat terbatas mengenai
topical calcineurin inhibitors.
 Topical calcineurin inhibitors adalah pilihan yang masuk akal dan dapat
ditoleransi dengan baik untuk pengobatan dermatitis periorificial pediatrik, baik
sebagai terapi tunggal atau dalam kombinasi dengan modalitas lain.

METODE
Pasien dan karakteristik penyakit
Penelitian ini adalah studi retrospektif dari semua pasien anak dengan
POD yang diterapi dengan TCI di Rumah Sakit Anak Ann & Robert H. Lurie di
Chicago antara 1 Januari 2008 dan 31 Desember 2018.
Kriteria inklusi adalah pasien berusia 0 hingga 17 tahun dengan diagnosis
dermatitis periorificial per kode diagnostik 695.3 (International Classification of
Diseases, ninth revision) atau L71.0 (International Classification of Diseases, 10th
revision) dengan data yang tercatat dalam jangka waktu penelitian yang diterapi
dengan tacrolimus ointment dan/atau pimekrolimus cream.
Data yang dicatat termasuk variabel epidemiologi, riwayat medis pribadi
dan keluarga, kemungkinan pemicu, durasi penyakit, perawatan sebelumnya,
distribusi (periokular, perinasal, perioral, daerah ekstrafasial) dan keparahan,
pengobatan yang diresepkan, durasi terapi, respons klinis, kekambuhan, dan efek
samping.
 Tingkat keparahan POD didasarkan pada physician’s Investigator Global
Assessment scale of disease severity pada skala 4 poin dari clear hingga severe
(clear, mild, moderate, severe). Keparahan dicatat oleh pediatric dermatologist,
berdasarkan manifestasi klinis yang dicatat dalam rekam medis elektronik,
tinjauan foto (jika tersedia), tipe lesi (papula, pustula, dan skuama), eritema, dan
luasnya erupsi. Follow-up melalui telepon dilakukan pada semua pasien yang
tidak memiliki data follow-up yang lengkap dalam catatan medis mereka untuk
mendapatkan data yang hilang.
Hasil
Hasil utama dari penelitian ini adalah proporsi pasien yang mengalami
klirens/kesembuhan POD (complete respons [CR]). Hasil sekunder termasuk
respon parsial (didefinisikan sebagai setidaknya 1 tingkat perbaikan dari POD tapi
tidak clear), tidak ada respon, dan tingkat kekambuhan setelah CR. Waktu untuk
respon parsial dan komplit dicatat, jika tersedia.
Analisis statistik
Statistik deskriptif untuk karakteristik demografis dan klinis termasuk
median and interquartile range (IQR) untuk variabel kontinu dan distribusi
frekuensi untuk data kategorikal. Regresi logistik dilakukan untuk menguji efek
dari kovariat yang berbeda pada respon. Analisis kovariat termasuk usia, jenis
kelamin, keparahan saat presentasi, dan obat yang digunakan. Karena jumlah
kejadian yang terbatas, model hanya menyertakan satu kovariat pada satu waktu
untuk menghindari overfitting.

HASIL
Pasien
Secara keseluruhan, 132 pasien memenuhi kriteria inklusi, dan 55%
adalah perempuan. Usia rata-rata saat diagnosis adalah 4,2 tahun (IQR, 2,3-8,2).
Rata-rata follow-up adalah 5,2 bulan (IQR, 2.1-11.7). Data follow-up tersedia
melalui dokumentasi rekam medis pada 53 (73,6%) pasien atau kuesioner telepon
pada 19 (26,3%) pasien. Selang waktu rata-rata antara evaluasi terakhir dan
wawancara telepon di 19 peserta adalah 21 bulan (IQR 7-33.2).
Karakteristik demografi dan penyakit pasien dirangkum dalam Tabel I.
Presentasi dan karakteristik penyakit
Durasi rata-rata POD sebelum datang ke klinik kami adalah 3,5 bulan
(IQR, 2-7,5). Mayoritas kelompok kami menunjukkan klinis dengan tipe POD
klasik. Varian granulomatosa ditemukan pada 5 (3,8%) pasien.
Empat puluh tiga (33%) dari pasien memiliki lesi pada 1 regio; 50
(37,8%), 2 regio; 34 (25,7%), 3 regio; dan 4 (3%), lebih dari 3 regio. Regio yang
paling sering terkena adalah daerah perioral (87%), diikuti oleh daerah perinasal
(52%), periokular (37%), dan nonfasial (18%).
Pemicu yang mungkin untuk erupsi, sebagaimana ditentukan oleh
pediatric dermatologist yang merawat, termasuk penggunaan kortikosteroid
topikal pada 11% kasus dan kortikosteroid inhalasi pada 10,6%, masing-masing
untuk kondisi kulit yang berbeda (yaitu, dermatitis atopik atau iritan) atau asma.

Pengobatan
Perawatan sebelumnya termasuk kortikosteroid topikal (69 pasien, 60%),
metronidazol topikal (19 pasien, 26%), antibiotik topikal lainnya (25 pasien,
34%), TCI (8 pasien, 11%), antijamur topikal (8 pasien, 11%), antibiotik sistemik
(9 pasien, 12,5%, termasuk tetrasiklin [4 pasien], makrolida [1 pasien], sefaleksin
[1 pasien], metronidazol [1 pasien], dan tidak diketahui [2 pasien]) dan lain-lain
(sulfur, rendaman cuka apel, benzoyl peroxide, hydroxyzine, potassium hydroxide
masing-masing 1 pasien).
Tujuh puluh dua (71,2%) pasien memiliki data follow-up yang dapat
dievaluasi baik melalui dokumentasi rekam medis atau kuesioner telepon. Lama
pengobatan rata-rata adalah 60 hari (IQR, 30-90).
Pengobatan TCI termasuk tacrolimus ointment pada 60 pasien tacrolimus
0,03% ointment (53 pasien), tacrolimus 0,1% ointment (7 pasien)] dan
pimekrolimus 1% cream pada 12 pasien.
Tacrolimus 0,1% ointment digunakan terutama untuk pasien dengan klinis
yang lebih parah, dan kelompok pasien ini memiliki usia rata-rata 13,1 tahun
(IQR, 10,5-15). Tacrolimus 0,03% ointment dan pimekrolimus 1%cream
digunakan terutama pada klinis yang mild (ringan) hingga moderate (sedang) dan
pada kelompok usia yang lebih muda, dengan usia rata-rata 3,5 tahun (IQR, 2,1-
7).

Efikasi
Respon komplit tercatat pada 68,8% pasien yang diterapi dengan TCI saja,
75% pasien yang diterapi dengan TCI dan metronidazol, 77,8% pasien yang
diterapi dengan TCI dan antibiotik sistemik, dan 66,7% pasien yang diterapi
dengan triple terapi. Stratifikasi pengobatan menurut tingkat keparahan penyakit
dan hasil klinis dirangkum dalam Tabel II. Respon parsial terlihat pada 17 pasien,
8 di antaranya diterapi dengan tambahan obat kedua (metronidazol topikal pada 2
pasien dan antibiotik sistemik pada 6 pasien). Memburuknya POD tercatat pada 4
pasien, 2 pasien diterapi dengan monoterapi TCI dan 2 pasien diterapi dengan
kombinasi TCI dan metronidazol. Untuk semua pasien ini, antibiotik sistemik
ditambahkan ke rejimen pengobatan, dengan perbaikan atau klirens ruam mereka.
 Waktu rata-rata untuk perbaikan (respon parsial) atau klirens (CR) dari
ruam yang dilaporkan dalam dokumentasi kunjungan follow-up atau oleh orang
tua pasien saat wawancara telepon untuk seluruh kohort adalah 14 hari (IQR, 7-
60). Waktu rata-rata untuk pasien yang diterapi dengan tacrolimus adalah 30 hari
(IQR, 7-60) dan untuk pasien yang diobati dengan pimekrolimus adalah 14 hari
(IQR, 10,5-27).
Kekambuhan/rekurensi POD tercatat pada 18% pasien secara keseluruhan.
Pada 4 pasien, terapi TCI dilanjutkan setelah klirens ruam (selama 1 bulan sampai
3 tahun) dalam upaya mencegah kekambuhan. Durasi penyakit sebelum memulai
pengobatan, tingkat keparahan penyakit, dan jenis pengobatan yang digunakan
tidak dikaitkan dengan outcome atau kekambuhan penyakit pada kohort ini.

Efek samping
Efek samping yang secara langsung disebabkan penggunaan TCI jarang
terjadi dan ringan. Satu pasien mengeluhkan sensasi terbakar dengan aplikasi
pimekrolimus 1% cream. Salah satu orang tua pasien mengeluhkan sensitivitas
terhadap matahari, yang mereka kaitkan dengan penggunaan tacrolimus 0,03%
ointment. Efek samping yang dilaporkan dengan obat lain yang digunakan dalam
kohort ini termasuk sensasi terbakar pada 3 pasien yang diobati dengan
metronidazol (1 dengan vehikulum krim dan 2 dengan vehikulum gel) dan nausea
dengan terapi eritromisin oral pada 1 pasien.
DISKUSI
Penelitian ini berfokus pada fakta bahwa pengobatan TCI untuk pasien
pediatri dengan POD bisa efektif dan aman. Kekuatan penelitian ini mencakup
jumlah pasien pediatrik dengan POD yang besar dan follow-up jangka panjang
yang detail.
Pada populasi dewasa, pimekrolimus topikal sebagai monoterapi untuk
POD telah terbukti efektif. Dalam uji coba acak terkontrol multisenter dari 124
pasien, Schwarz et al18 menunjukkan peningkatan signifikan pada papula, eritema,
dan skuama dalam waktu 2 minggu setelah dimulainya pengobatan. 18 Respon
yang lebih besar terlihat pada pasien yang sebelumnya diterapi dengan
kortikosteroid. Dalam sebuah uji coba acak terkontrol single-center dari 40
pasien, Oppel et al17 menunjukkan respons terapeutik, yang didefinisikan sebagai
penurunan skor PODSI (didefinisikan sebagai skor jumlah eritema, papula, dan
skuama dalam kisaran 0 hingga 9) pada setidaknya 50% dibandingkan dengan
baseline pada kelompok pimekrolimus dibandingkan dengan vehikulum selama
fase pengobatan 4 minggu. Pada follow-up (4 minggu setelah pengobatan), tidak
terdapat perbedaan signifikan yang diamati. Pimekrolimus efektif dalam
meningkatkan Dermatology Life Quality Index pada pasien yang mencapai
respons terapeutik.
Literatur yang dipublikasikan tentang pengobatan POD pediatrik dengan
tacrolimus topikal terbatas pada laporan kasus atau sebagai bagian dari seri
dengan berbagai usia pasien.1,19 Satu laporan adalah tentang seorang anak laki-laki
berusia 11 tahun dengan dermatitis periorificial granulomatosa yang diobati
dengan tacrolimus 0,1 % ointment dua kali sehari. 11 Kondisinya membaik dalam
12 hari pengobatan dan, setelah tambahan 7 hari terapi tacrolimus, sembuh total
tanpa kekambuhan setelah 4 bulan masa follow-up. Laporan lain melaporkan
seorang anak laki-laki berusia 11 tahun yang menggunakan tacrolimus topikal
bersamaan dengan minocycline oral.14 Pasien ini menunjukkan perbaikan setelah 3
minggu terapi, tanpa kekambuhan selama 2 bulan follow up.
Patogenesis POD tidak diketahui. Hal ini telah dikaitkan dengan riwayat
paparan kortikosteroid pada pasien pediatrik, dalam bentuk topikal, 19 inhalasi20
atau sistemik.21 Hubungan yang tepat antara penggunaan steroid dan POD tidak
diketahui; hal itu mungkin terkait dengan perubahan flora folikel rambut, dan
asosiasi potensial dengan bakteri fusiform dan spesies Demodex dan Candida
telah dijelaskan.22-24 Selain paparan steroid, POD pediatrik juga diduga terkait
dengan penggunaan tabir surya (physical bloker)25 dan rosin dalam permen
karet.26 Dalam kohort kami, 22% pasien memiliki riwayat paparan steroid
sebelumnya baik dalam bentuk topikal atau inhalasi (biasanya untuk dermatitis
atopik dan asma), dan 60% pasien diterapi untuk POD dengan steroid topikal
sebelum evaluasi di klinik, yang mungkin juga berperan sebagai pemicu.
Penelitian sebelumnya melaporkan penggunaan steroid topikal pada saat
presentasi POD pada 60% hingga 100% pasien, tetapi beberapa mengakui
kesulitan dalam membedakan apakah steroid topikal digunakan sebelum
timbulnya ruam atau setelah presentasi awal dengan perburukan POD berikutnya.
POD.19
Penyakit yang berhubungan dalam penelitian kami termasuk dermatitis
atopik pada 29% pasien dan asma serta alergi musiman, masing-masing pada
16,6% dan 11% pasien. Hal ini sebanding dengan data yang dilaporkan
sebelumnya.4,7,19 Satu keuntungan potensial dari terapi TCI untuk pasien
pediatrik dengan POD dan riwayat dermatitis atopi pada wajah adalah
kemampuan untuk menargetkan kedua gangguan ini dengan terapi tunggal,
bersama dengan menghindari kekhawatiran tentang memburuknya POD dalam
kaitannya dengan penggunaan terapi topikal standar untuk dermatitis atopi, yaitu
kortikosteroid topikal.
Dalam penelitian kami, beberapa pendekatan pengobatan yang
mengandung TCI banyak digunakan pada tingkat keparahan ringan/sedang
(mild/moderate) (93,7% pasien diterapi dengan monoterapi TCI) dan
menunjukkan respon komplit pada 68,8% pasien ini. Terapi kombinasi TCI
dengan metronidazol topikal sebagian besar digunakan dalam tingkat keparahan
yang sama (ringan/sedang) (83,3% pasien) dan menunjukkan respon komplit pada
75% pasien ini. TCI dan antibiotik sistemik digunakan sebagian besar pada
penyakit sedang sampai berat (88,8% pasien) dan menunjukkan respon komplit
pada 77,8% pasien ini.
 Terapi kombinasi dengan 3 obat (TCI, metronidazol topikal, dan antibiotik
sistemik) digunakan pada 3 pasien, termasuk 2 dengan penyakit sedang dan 1
dengan penyakit ringan. Dua dari 3 pasien menderita asma bersamaan, dan 1
pasien menderita dermatitis atopik bersamaan. Kami berspekulasi bahwa,
mungkin, terapi bersamaan dengan preparat yang mengandung steroid (inhalasi
dan/atau topikal) dapat menjelaskan tingkat respon yang rendah pada kelompok
ini (66,7%), tetapi hal ini tidak dapat dikonfirmasi.
Keputusan mengenai jenis dan konsentrasi TCI yang digunakan untuk
pengobatan dibuat oleh dokter yang merawat, dan biasanya menggabungkan
beberapa faktor seperti keparahan ruam, riwayat pengobatan sebelumnya, usia
pasien, dan jaminan/aksesibilitas asuransi. TCI yang paling umum digunakan
adalah tacrolimus 0,03% ointment (73,6% pasien diterapi dengan TCI), diikuti
oleh pimekrolimus 1% cream (16,7%) dan tacrolimus 0,1% ointment (9,7%).
Waktu rata-rata untuk respon pengobatan yang dilaporkan adalah 14 hari
(IQR, 7-60). Hal ini sesuai dengan uji coba acak terkontrol yang dilakukan oleh
Op-el et al17 terhadap pengobatan pimekrolimus untuk POD pada orang dewasa.
Tingkat respon (penurunan 50% dalam total skor gejala) dalam penelitian ini
setelah 2 minggu adalah 50% dengan pimekrolimus cream dan 25% dengan
vehikulum.
Meskipun waktu rata-rata untuk perbaikan/pembersihan lebih pendek pada
kelompok pimekrolimus (14 hari vs 30 hari pada kelompok tacrolimus),
perbedaan ini tidak signifikan. Ini mungkin karena jumlah pasien yang sedikit di
setiap kelompok pengobatan.
Toleransi terhadap terapi TCI sangat baik di antara pasien kami, dengan
efek samping yang jarang dan ringan. Meskipun rasa terbakar dan menyengat
telah dijelaskan dengan baik pada pasien yang diobati dengan TCI untuk
dermatitis atopik, dalam penelitian pasien dewasa dengan POD yang diobati
dengan pimekrolimus cream, efek samping jarang terjadi, dengan rasa terbakar
dilaporkan pada 3,3% pasien baik pada kelompok pimekrolimus maupun
kelompok vehikulum.15,18 Dalam penelitian lain, sensasi hangat atau eritema
dilaporkan oleh 4 pasien dewasa yang diobati dengan pimekrolimus krim untuk
POD.17 Dalam penelitian kami, rasa terbakar dilaporkan hanya pada 1 pasien yang
diobati dengan pimekrolimus krim dan tidak ada yang diobati dengan tacrolimus
ointment. Faktanya, lebih banyak pasien yang diobati dengan metronidazol
topikal (3 pasien) melaporkan rasa terbakar saat aplikasi dibandingkan mereka
yang diobati dengan TCI.
Kekambuhan/rekurensi tercatat pada 18% pasien kami, dengan tingkat
yang lebih tinggi (44%) pada kelompok pasien yang diobati dengan kombinasi
TCI dan antibiotik sistemik. Kelompok pasien ini menunjukkan tingkat keparahan
POD yang lebih besar, yang mungkin menyebabkan tingkat kekambuhan yang
lebih tinggi. Meskipun perbedaan ini tidak signifikan secara statistik,
kemungkinan penelitian kami kurang kuat untuk mendeteksi perbedaan tersebut.
Keterbatasan penelitian kami termasuk sifat retrospektif dan kurangnya
kelompok kontrol paralel. Bias terkait investigator dan bias recall merupakan
batasan potensial tambahan.
Kesimpulan, penelitian ini menunjukkan bahwa TCI merupakan pilihan
terapi yang efektif untuk pasien pediatrik dengan dermatitis periorificial ringan
hingga sedang sebagai terapi tunggal atau sebagai bagian dari rejimen kombinasi
untuk derajat sedang hingga berat. TCI ditoleransi dengan baik pada kelompok
ini. Mengingat komorbiditas dermatitis atopik yang cukup umum pada pasien
anak dengan POD, TCI harusnya dianggap sebagai pilihan yang sangat baik
sebagai monoterapi untuk mengatasi kedua gangguan tersebut. Pasien dalam
kelompok kami mentoleransi terapi TCI dengan baik, dan efek samping jarang
terjadi dan ringan. Perbandingan lebih lanjut antara TCI dengan metronidazol
topikal dan studi prospektif acak akan lebih menjelaskan efikasi dan keamanan
pengobatan TCI untuk dermatitis periorificial pediatrik.

Singkatan yang digunakan:

CR : Complete Response (respon komplit)
IQR : Interquartil Range
POD : Periorificial Dermatitis
TCI : Topical Calcineurin Inhibitor