Penelitian Hipertensi

https://doi.org/10.1038/s41440-020-0515-0

MENGULAS ARTIKEL

Hipertensi dan penyakit terkait di era COVID-19: laporan dari Japanese

Society of Hypertension Task Force on COVID-19

Shigeru Shibata 1 ●
Hisatomi Arima 2 ●
Kei Asayama 3 ●
Satoshi Hoshide 4 ●
Atsuhiro Ichihara 5 ●
Toshihiko Ishimitsu 6 ●

Kazuomi Kario 4 ●
Takuya Kishi 7 ●
Masaki Mogi 8 ●
Akira Nishiyama 9 ●
Mitsuru Ohishi 10 ●
Takayoshi Ohkubo 3 ●

Kouichi Tamura 11 ●
Masami Tanaka 12 ●
Eiichiro Yamamoto 13 ●
Koichi Yamamoto 14 ●
Hiroshi Itoh 12

Diterima: 18 Juni 2020 / Direvisi: 26 Juni 2020 / Diterima: 27 Juni 2020 © The Japanese
Society of Hypertension 2020

Abstrak
Penyakit Coronavirus-2019 (COVID-19), yang disebabkan oleh sindrom pernafasan akut yang parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2), telah mempengaruhi lebih
dari tujuh juta orang di seluruh dunia, berkontribusi terhadap 0,4 juta kematian pada Juni 2020. Fakta bahwa virus penggunaan angiotensin-converting
enzyme (ACE) -2 sebagai reseptor masuk sel dan bahwa hipertensi serta gangguan kardiovaskular yang sering terjadi bersamaan dengan COVID-19 telah
1234567890 ();,:

1234567890 ();,:

menghasilkan banyak diskusi tentang manajemen pasien dengan hipertensi. Selain itu, pandemi COVID-19 memerlukan pengembangan dan adaptasi a “ Normal
Baru ”
gaya hidup, yang akan berdampak besar tidak hanya pada penyakit menular tetapi juga pada penyakit tidak menular, termasuk hipertensi. Meringkas apa
yang diketahui dan apa yang membutuhkan penyelidikan lebih lanjut dalam hal ini fi eld dapat membantu untuk mengatasi tantangan yang kita hadapi.
Dalam ulasan ini, kami mengevaluasi secara kritis bukti yang ada untuk hubungan epidemiologis antara COVID-19 dan hipertensi. Kami juga merangkum
pengetahuan terkini mengenai patofisiologi infeksi SARS-CoV-2 dengan penekanan pada ACE2, sistem kardiovaskular, dan ginjal. Terakhir, kami meninjau
bukti penggunaan obat antihipertensi, yaitu penghambat ACE dan penghambat reseptor angiotensin, pada pasien dengan COVID-19.

Kata kunci Coronavirus sindrom pernapasan akut parah 2 hipertensi penyakit kardiovaskular enzim pengubah angiotensin 2
● ● ●

8
* Shigeru Shibata Departemen Farmakologi, Sekolah Pascasarjana Kedokteran Universitas Ehime,
shigeru.shibata@med.teikyo-u.ac.jp Ehime, Jepang
9
1 Departemen Farmakologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Kagawa,
Divisi Nefrologi, Departemen Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas
Kagawa, Jepang
Teikyo, Tokyo, Jepang
10
2 Departemen Kedokteran Kardiovaskular dan Hipertensi, Sekolah
Departemen Kedokteran Pencegahan dan Kesehatan Masyarakat, Fakultas Kedokteran,
Pascasarjana Ilmu Kedokteran dan Gigi, Universitas Kagoshima, Kagoshima,
Universitas Fukuoka, Fukuoka, Jepang
Jepang
3
Departemen Kebersihan dan Kesehatan Masyarakat, Fakultas Kedokteran Universitas 11
Departemen Ilmu Kedokteran dan Kedokteran Jantung, Sekolah
Teikyo, Tokyo, Jepang
Pascasarjana Kedokteran Universitas Kota Yokohama, Yokohama, Jepang
4
Divisi Kedokteran Kardiovaskular, Departemen Kedokteran, Fakultas Kedokteran
Universitas Kedokteran Jichi, Tochigi, Jepang 12
Departemen Endokrinologi, Metabolisme dan Nefrologi, Fakultas Kedokteran
5
Departemen Endokrinologi dan Hipertensi, Wanita Tokyo ' s Medical University, Universitas Keio, Tokyo, Jepang
Tokyo, Jepang 13
Departemen Kedokteran Kardiovaskular, Fakultas Ilmu Kehidupan, Sekolah
6
Departemen Nefrologi dan Hipertensi, Dokkyo Medical University, Tochigi, Pascasarjana Ilmu Kedokteran, Universitas Kumamoto, Kumamoto, Jepang
Jepang
7 14
Departemen Sekolah Pascasarjana Kedokteran (Kardiologi), Universitas Internasional Departemen Geriatri dan Kedokteran Umum, Sekolah Pascasarjana Kedokteran
Kesehatan dan Kesejahteraan, Fukuoka, Jepang Universitas Osaka, Osaka, Jepang

Penyakit Coronavirus-2019 (COVID-19) dan hipertensi:
pertanda konvergensi penyakit menular dan
penyakit tidak menular
Dalam beberapa tahun terakhir, telah diketahui dengan baik bahwa
penyakit tidak menular (PTM), termasuk hipertensi, adalah masalah
kesehatan utama, karena ~ 70% penyebab kematian di dunia (57 juta
kematian / tahun) dikaitkan dengan PTM. Namun, kemunculan COVID-
19, penyakit menular (CD), telah mengubah konsep kita terhadap
kesehatan dan penyakit. Memang, kami dengan keras diingatkan bahwa
CD dapat mengancam semua aspek kehidupan, termasuk kesehatan,
ekonomi, pendidikan, dan hubungan manusia. Selanjutnya, kita harus
mengubah konsep hidup normal menjadi a “ Normal Baru ” satu [ 1 ].
Diperkirakan pandemi COVID-19 akan menimbulkan pandemi PTM lainnya
[ 2 ], dan prediksi ini masuk akal mengingat situasi serupa yang terwujud
dalam evakuasi yang dilakukan dalam Gempa Bumi Besar Jepang Timur
pada 11 Maret 2011. Bahkan dua tahun setelah bencana, tekanan darah
(BP) para pengungsi tetap signifikan fi meningkat tajam rata-rata ~ 4 ~ 5
mmHg [ 3 ]. Dalam konteks ini yang sangat memprihatinkan adalah
munculnya entitas penyakit baru, yaitu konvergensi CD dan NCD tanpa
batas. Sejauh ini, kami telah mencoba untuk memahami PTM sebagai
penyakit yang berhubungan dengan gaya hidup, dengan fokus pada setiap
orang ' s speci fi c gaya hidup dalam pengobatan pribadi. Namun mulai saat
ini kita juga harus membedah patofisiologi konvergensi CD dan NCD dari
masing-masing orang. ' gaya hidup masyarakat dimana dia tinggal, dan
harus menjaga lingkungan hidup sebagai penyakit yang berhubungan
dengan lingkungan hidup. Kita juga harus lebih memperhatikan ruang
hidup yang terinfeksi virus sebagai hal yang mendesak, serta pemanasan
global, yang secara bertahap diakui sebagai masalah yang mendesak.
Untuk mengatasi entitas penyakit baru ini, perlu diketahui
FAKTA-FAKTA terkait COVID-19 dan NCD. Ini terutama berlaku untuk
hipertensi karena sindrom pernafasan akut yang parah coronavirus 2
(SARS-CoV-
2), virus baru yang menyebabkan COVID-19, memanfaatkan
angiotensin-converting enzyme (ACE) -2, salah satu komponen sistem
renin-angiotensin (RAS), untuk masuk ke dalam tubuh dan karena penyakit
terkait hipertensi telah terungkap menjadi faktor yang berkontribusi pada
keparahan COVID-19. Kita juga harus menyadari apa yang diketahui dan
belum diketahui, dan apa yang membutuhkan kejelasan lebih lanjut fi kation.
Di sini, kami meninjau literatur terbaru tentang hipertensi dan COVID-19
yang tersedia mulai 7 Juni 2020.
S. Shibata dkk.
Epidemiologis fi temuan tentang hubungan antara hipertensi
dan COVID-19
Prevalensi hipertensi di antara pasien COVID-19
Meskipun laporan yang muncul telah menunjukkan prevalensi hipertensi
yang tinggi di antara pasien dengan COVID-19 [ 4 - 6 ], buktinya masih kurang fi
cient (Tabel 1 ). Misalnya, 58 dari 191 pasien China dengan COVID-19
(30,4%; usia rata-rata, 56,0 tahun) [ 4 ] dan 509 dari 1043 pasien Italia
dengan data yang tersedia (48,8%, 95% con fi interval dence, 46-52%; usia
rata-rata di antara semua 1.591 pasien penelitian, 63 tahun) [ 5 ] menderita
hipertensi, dan peneliti dalam penelitian ini [ 4 , 5 ] melaporkan prevalensi
hipertensi yang tinggi di antara pasien dengan COVID-19. Namun, survei
nasional Tiongkok menunjukkan bahwa 44,6% dari populasi berusia 55
tahun - 64 tahun menderita hipertensi [ 7 ], dan 45,2% dari populasi Italia
berusia 60 tahun - 69 tahun menderita hipertensi menurut database dokter
umum inklusif Italia [ 8 ]. Lebih lanjut, dalam serangkaian kasus AS termasuk
5700 pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit secara berurutan (usia
rata-rata, 63 tahun), 3.026 (56,6%) menderita hipertensi [ 6 ], dengan
prevalensi hipertensi di antara pasien COVID-19 juga lebih rendah daripada
populasi umum AS (diperkirakan 63 - 77% dari populasi berusia 55 tahun - 64
tahun [ 9 ]). Selain itu, perlu dicatat bahwa data demografis di antara pasien,
termasuk penyakit penyerta, dikumpulkan dengan metode yang berbeda
(dengan catatan medis elektronik [ 4 , 6 ] atau melalui telepon [ 5 ]). Yang
paling penting, tidak ada studi epidemiologi yang tersedia saat ini mengenai
COVID-19 dan hipertensi (Tabel 1 ) nyatakan dengan jelas metodologi
diagnostik yang digunakan atau kriteria untuk hipertensi, misalnya, nilai TD
berdasarkan pada fi ce atau out-of-of-of fi pengukuran ce, serta laporan diri
atau kesaksian dari sebuah keluarga dalam situasi serius. Variasi ini akan
membuat perbandingan insiden yang dilaporkan dengan populasi umum
tidak akurat. Mengambil proporsi tinggi penderita hipertensi yang tidak
menyadari kondisinya [ 10 ] Memperhatikan, itu akan menjadi asumsi yang
masuk akal bahwa prevalensi hipertensi dalam laporan ini [ 4 - 6 ] mungkin
diremehkan. Namun demikian, tidak ditemukan laporan pendukung yang
menunjukkan tingkat hipertensi yang lebih tinggi di antara pasien dengan
COVID-19, dan tidak ada laporan yang dapat diandalkan yang menunjukkan
peningkatan risiko infeksi SARS-CoV-2 dengan adanya hipertensi.
Dampak hipertensi pada tingkat keparahan dan kematian
COVID-19
Perbandingan pasien COVID-19 dengan gejala klinis ringan dan berat
dapat digunakan untuk mengevaluasi apakah
Tabel 1 Ringkasan studi epidemiologi tentang hubungan antara hipertensi dan COVID-19

Hipertensi sebagai faktor risiko

Penulis pertama, Rancangan De fi asal dari Jumlah dan populasi Hasil Univariat Disesuaikan multivariabel Catatan
negara hipertensi analisis analisis
[Referensi]

Zhou, Tiongkok [ 4 ] Retrospektif NA 191 pasien rawat inap dewasa (> 18 tahun), Kematian di rumah sakit Ya (48% vs. Tidak (tidak dipilih) 137 pasien dipulangkan dan 54 meninggal di rumah
studi kohort median umur 56.0 tahun 23%; p = 0,0008) sakit. Hipertensi adalah komorbiditas yang paling
umum ( n = 58, 30%). Usia yang lebih tua, skor
Sequential Organ Failure Assessment, dan level
D-dimer tinggi dipilih sebagai

faktor penjelas independen untuk kematian di rumah

sakit di antara 171 pasien dengan data lengkap.

Grasselli, Italia [ 5 ] Retrospektif
seri kasus
NA 1.591 pasien dirawat di ICU, median COVID-19 usia NA NA Hipertensi adalah komorbiditas yang paling umum ( n
63 tahun = 509, 49% dari 1.043 individu dengan data
komorbiditas). Pasien dengan hipertensi lebih tua
daripada mereka yang tidak hipertensi (usia
rata-rata, 66 vs 62 tahun, p <

0,001). Kematian di ICU adalah 26%. Kematian

pasien yang lebih tua ( ≥ 64 tahun) lebih tinggi daripada
pasien yang lebih muda ( ≤ 63 tahun) (36% vs. 15%, p
< 0,01).

Richardson, AS [ 6 ] Retrospektif Pengodean ICD-10 5700 pasien rawat inap, usia rata-rata 63 COVID-19 NA NA Hipertensi adalah komorbiditas yang paling
seri kasus Tidak ada diagnostik tahun umum ( n = 3026, 56,6%).
Hipertensi dan penyakit terkait di era COVID-19: laporan dari Japanese Society of. . .

kriteria ditampilkan 553 pasien (21%) meninggal di rumah sakit; 134 adalah
18 - 65 tahun dan 419 tahun
> 65 tahun.

Shi, Retrospektif NA 487 pasien rawat inap, usia rata-rata 46 Tingkat keparahan saat masuk Iya Iya
China [ 11 ] studi kohort tahun (53,1% vs. 16,7%; (ATAU, 2,71;
p < 0,001) CI, 1.32 - 5.59; p = 0,007)

Li, Ambispective Pengodean ICD-10 548 pasien rawat inap, median usia 60 1) Tingkat keparahan saat masuk 1) Ya 1) Ya Sebagai prediktor independen untuk kematian,
China [ 12 ] studi kohort Tidak ada diagnostik tahun 2) Kematian di rumah sakit (38,7% vs. 22,2%; (ATAU, 2,01; laki-laki, ≥ 65 tahun, jumlah sel darah putih tinggi,
kriteria ditampilkan p < 0,001) 2) NA CI, 1,27 - 3.17) nilai dehidrogenase laktat tinggi, cedera jantung,
2) Tidak (tidak dipilih) hiperglikemia, dan kortikosteroid dosis tinggi dipilih.

Simonnet, Retrospektif NA 124 pasien dirawat di ICU, usia Kebutuhan IMV Iya Tidak (OR, 2.29; CI, De fi berat badan obesitas dan obesitas
Perancis [ 13 ] studi kohort rata-rata 60 tahun (ATAU, 2.81; CI, 0.89 - 5,84; p = 0,08) berat: BMI> 30 dan 35 kg / m 2,
1.25 - 6.30; masing-masing. Prevalensi obesitas dan obesitas
p = 0,012) berat adalah 47,6% ( n = 59) dan 28,2% ( n = 35),
masing-masing.
Ketika BMI meningkat, proporsi pasien yang
menerima IMV meningkat (uji chi-square untuk
tren, p < 0,01). Pada regresi logistik
multivariabel
analisis, obesitas berat merupakan faktor risiko
independen (OR, 7.36; CI,
1.63-33.14; p = 0,021).
Tabel 1 ( lanjutan)

Hipertensi sebagai faktor risiko

Penulis pertama, Rancangan De fi asal dari Jumlah dan populasi Hasil Univariat Disesuaikan multivariabel Catatan
negara hipertensi analisis analisis
[Referensi]

Cai, Retrospektif NA 383 pasien rawat inap, usia median: Kemajuan menjadi parah Iya Selesai, tapi tidak ditampilkan De fi berat badan obesitas: BMI> 28 kg / m 2.
China [ 14 ] studi kohort pasien tidak berat ( n = 292, COVID-19 (23,08% vs. Prevalensi obesitas adalah 10,7% ( n = 41).
76,2%) 44,5 tahun, pasien parah 12,67%; p = 0,02)
( n = 91, 23,8%) 61 tahun Dibandingkan dengan penderita BMI
18.5 - 23,9 kg / m 2, pasien obesitas menunjukkan
Peluang 3.40 kali lipat (CI, 1.40 - 2.86; p =
0,007) hasil dengan analisis regresi logistik
ganda setelah disesuaikan untuk beberapa
faktor termasuk hipertensi.
Wu, Retrospektif NA 201 pasien rawat inap dengan pneumonia 1) Pengembangan ARDS 1) Ya Tidak Hipertensi meningkatkan risiko perkembangan
China [ 15 ] studi kohort COVID-19, usia rata-rata 2) Kematian pada pasien (27,4% vs. 13,7%; (analisis tidak jelas) ARDS (HR, 1.82; CI, 1.13 - 2,95;
51 tahun ARDS ( n = 84) p = 0,02) p = 0,01]), tetapi bukan risiko
2) Ya (36,4% vs. perkembangan dari ARDS sampai kematian (HR,
17,5%; p = 0,05) 1,70; CI, 0,92 - 3.14; p = 0,09).
Namun, ini didasarkan pada analisis regresi Cox
bivariat, dan metodologi, khususnya apakah
faktor lain disesuaikan, tidak jelas.

Zheng, Retrospektif Pernyataan konsensus 66 pasien dengan metabolik dari IDF Kemajuan menjadi Severe NA Selesai, tapi tidak ditampilkan De fi berat badan obesitas: BMI> 25 kg / m 2.
China [ 19 ] studi kohort terkait penyakit hati berlemak, usia COVID-19 Prevalensi obesitas adalah 68% ( n = 45).
rata-rata 47 tahun
Prevalensi hipertensi antara pasien obesitas dan non
obesitas tidak berbeda secara signifikan fi terus-menerus
(35,6% vs. 14,3%,
p = 0,089).
Dalam model regresi logistik, obesitas terbukti menjadi
faktor risiko setelah disesuaikan dengan usia, jenis
kelamin, merokok, diabetes, hipertensi, dan

dislipidemia (OR, 6.32; CI,

1.16 - 34,54; p = 0,033).

BMI Indeks massa tubuh, CDC Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, CI 95% menipu fi interval dence, COVID-19 penyakit virus corona 2019, HR tingkat bahaya, ICU unit perawatan intensif, ICD-10
Klasi Internasional fi kation Penyakit-versi 10, IDF Federasi Diabetes Internasional, IMV ventilasi mekanis invasif, ARDS sindrom kesulitan pernapasan akut, NA tidak tersedia, ATAU
rasio odds
S. Shibata dkk.
Hipertensi dan penyakit terkait di era COVID-19: laporan dari Japanese Society of. . .
hipertensi merupakan faktor risiko kejengkelan penyakit. Menurut studi
retrospektif yang terdiri dari 487 pasien COVID-19 di Provinsi Zhejiang,
Cina, prevalensi hipertensi lebih tinggi pada 49 kasus parah dibandingkan
pada 438 kasus ringan (53,1% vs 16,7%, p <
0,0001) [ 11 ]. Analisis lebih lanjut yang disesuaikan multivariabel
mengungkapkan bahwa jenis kelamin laki-laki, usia ≥ 50 tahun, dan hipertensi
adalah faktor independen untuk keparahan COVID-19 saat masuk (rasio odds,
2,71; 95% con fi interval dence
1.32 - 5.59) [ 11 ]. Dalam penelitian lain yang melibatkan 548 pasien rawat inap di
Wuhan, China, tempat fi Wabah COVID-19 pertama terjadi pada Desember
2019 [ 12 ], prevalensi hipertensi cukup signifikan fi lebih tinggi pada pasien
dengan COVID-19 parah dibandingkan pada kasus tidak parah (38,7% vs
22,2%, p <
0,001). Dalam model logistik dengan penyesuaian usia, dehidrogenase
laktat tinggi (LDH), dan D-dimer, hipertensi secara independen dikaitkan
dengan keparahan COVID19 saat masuk (rasio odds, 2,01; 95% con fi interval metode dapat dianggap sebagai penanda beratnya penyakit.
dence, 1,27 - 3.17) [ 12 ].
Namun, perlu dicatat bahwa hipertensi biasanya disertai dengan
banyak penyakit penyerta yang merupakan faktor penentu utama tingkat
keparahan COVID-19. Penelitian di Wuhan [ 12 ] juga melaporkan bahwa
jenis kelamin laki-laki, usia
≥ 65 tahun, jumlah sel darah putih tinggi, LDH, cedera jantung,
hiperglikemia, dan kortikosteroid dosis tinggi merupakan faktor prediktif
independen untuk kematian dalam model hazard proporsional Cox yang
disesuaikan multivariabel. Meskipun demikian, hipertensi tidak dimasukkan
sebagai faktor penjelas kandidat dalam analisis multivariat. Sebuah studi
pusat tunggal Perancis [ 13 ] melaporkan bahwa hipertensi tidak signifikan fi terkait
kardiovaskular dan dapat meningkatkan keparahan dan kematian
erat dengan perkembangan COVID-19, sebagai de fi diperlukan sebagai
persyaratan ventilasi mekanis invasif selama rawat inap (OR, 2.29; 95%
CI, 0.89 - 5,84; p = 0,08), meskipun hubungannya signifikan fi tidak bisa
dalam model univariat. Dalam penelitian ini dan lainnya, hipertensi tidak
dipilih sebagai faktor independen untuk keparahan COVID-19 berdasarkan
analisis yang disesuaikan secara multivariabel, meskipun diidentifikasi. fi ed
sebagai faktor risiko oleh univariat [ 4 , 12 - 14 ] atau bivariat [ 15 ] analisis
kelangsungan hidup. Meskipun beberapa penelitian melaporkan bahwa
hipertensi dapat menjadi faktor risiko independen untuk COVID-19 parah [ 11
, 12 ], akan masuk akal untuk menafsirkan bahwa prevalensi hipertensi
yang tinggi di antara pasien dengan COVID-19 yang parah dan fatal
mungkin dikaitkan dengan kerentanan orang yang lebih tua terhadap
infeksi SARSCoV-2. Saat ini, tidak ada bukti epidemiologis yang jelas yang
mendukung bahwa hipertensi itu sendiri merupakan faktor risiko
independen untuk mengembangkan penyakit parah pada pasien dengan
COVID-19. Oleh karena itu, kami setuju dengan kesimpulan dari Pusat
Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC), yang tidak memasukkan
hipertensi dalam daftar faktor risiko keparahan COVID-19 [ 16 ].
Komorbiditas utama hipertensi sehubungan dengan COVID-19
Seperti disebutkan di atas, usia adalah faktor risiko penting untuk peningkatan
keparahan dan kematian pada COVID-19. Di Jepang, angka kematian di antara
pasien COVID-19 berusia 70 tahun - 79 dan
≥ 80 tahun adalah 6,8% dan 14,8%, masing-masing, sedangkan kematian
COVID-19 di semua kelompok umur adalah 2,6% pada 7 Mei 2020 [ 17 ].
Selain usia, laporan yang tersedia menunjukkan berbagai kondisi medis
yang mendasari dikaitkan dengan tingkat keparahan dan kematian penyakit
COVID-19 [ 4 - 6 , 11 , 12 , 15 , 16 ]. Selain itu, sebagian besar faktor risiko ini
diamati pada pasien hipertensi [ 9 , 18 ]. Dalam praktik klinis, seseorang
mungkin tidak selalu memiliki cukup waktu untuk menilai komorbiditas pada
pasien fase akut dengan COVID-
19. Dalam situasi seperti itu, hipertensi yang didiagnosis dengan berbagai
Obesitas adalah masalah krusial lainnya yang perlu didiskusikan
karena seringkali disertai dengan hipertensi dan diakui sebagai faktor risiko
baru untuk COVID-19 [ 13 ]. Ini juga dapat menjadi penentu tingkat
keparahan penyakit, tidak tergantung pada usia dan hipertensi [ 14 , 19 ].
Obesitas dapat memperburuk perjalanan klinis COVID-19 dengan
menurunkan volume cadangan ekspirasi, menghambat ekskursi diafragma,
dan membatasi ventilasi [ 20 ]. Selain itu, obesitas, terutama obesitas
abdominal, meningkat fl sitokin inflamasi dan stres oksidatif dan
menyebabkan hipertensi, diabetes, dan dislipidemia [ 21 ]. Komorbiditas ini
mempercepat aterosklerosis, yang menyebabkan komplikasi
COVID-19. Baru-baru ini, pasien dengan obesitas dan hipertensi telah
meningkat di Jepang [ 22 ], dan pasien ini sangat berisiko tinggi terkena
penyakit parah pada COVID-19 dan karenanya memerlukan observasi
yang cermat dan perawatan intensif. Mirip dengan hipertensi, de fi Keberadaan
obesitas tidak konsisten antar studi / negara, yang perlu diperhatikan.
COVID-19 dan ACE2
ACE2 sebagai reseptor masuk untuk SARS-CoV-2
Itu fi Langkah pertama infeksi SARS-CoV-2 pada manusia adalah kontak virus
dengan ACE2 permukaan sel (Gambar. 1 ). ACE2 berinteraksi dengan
SARS-CoV-2 eksternal dengan mengikat domain pengikat reseptor (RBD) dari
protein lonjakan virus [ 23 ]. Proses ini diikuti oleh pembelahan proteolitik dari
protein spike, yang memungkinkan fusi ke sel, dan transmembran protease
serine 2 (TMPRSS2) telah diidentifikasi. fi ed sebagai protease yang
bertanggung jawab untuk reaksi (Gbr. 1 ) [ 24 ]. Meskipun SARS-CoV yang
bertanggung jawab atas wabah SARS masuk
 S. Shibata dkk.

Fungsi Lokal RAS

Larut
Jaringan Jaringan
ACE2
Proteolitik Perlindungan Kerusakan SARS-CoV-2
Pembelahan
Pembelahan Menangkap Meningkat EpC Hidung dan Kornea
? Ekspresi
ADAM17 AII A1-7

EpC usus
Sel Inang
TMPRSS2

Peradangan Interstisial
TLR EpC pernapasan
Pengaktifan Edema Paru ARDS
Hiperpermeabilitas

IFN EC

Sistem Kekebalan Tubuh bawaan

Cedera Tidak Langsung Tromboemboli vena

Terlalu aktif
Badai Sitokin Arteri
Sel Peradangan
Trombosis
Trombosit
AII A1-7 SARS-CoV-2
Gumpalan Darah Gratis
Cedera Langsung
Mas
EC ACE2 yang diaktifkan atau rusak
EC
Perlindungan Jaringan Endotelitis
ACE2 larut

Gambar 1 Kemungkinan mekanisme komplikasi vaskular yang diinduksi SARS-CoV-2. Sel epitel EpC, interferon IFN, SARS-CoV-2 sindrom pernapasan akut parah
ACE2 angiotensin-converting enzyme 2, ADAM17 a disintegrin dan metalloprotease coronavirus 2, TLRs Toll-like receptors, TMPRSS2 transmembrane serine protease
17, AII angiotensin II, A1-7 angiotensin 1-7, sindrom gangguan pernapasan akut 2, sistem RAS renin-angiotensin
ARDS, sel endotel EC,

2002 - 2004, menggunakan ACE2 dan TMPRSS2 yang sama untuk entri,
pemahaman kami tentang perbedaan antara SARS-CoV dan SARS-CoV-2
sehubungan dengan mekanisme masuk selnya telah dikembangkan dengan
cepat oleh studi terbaru, termasuk analisis struktural virus ini [ 25 - 29 ].
Menariknya, ACE2 berikatan dengan af yang lebih tinggi fi tidak memiliki RBD
SARS-CoV2 dibandingkan dengan SARS-CoV. Paradoksnya, bagaimanapun,
af fi Jumlah ACE2 untuk seluruh lonjakan protein SARS-CoV-2 sebanding
dengan SARS-CoV, menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 RBD lebih sedikit
terpapar daripada SARS-CoV RBD [ 26 ].
Organ yang bertanggung jawab atas masuknya SARS-CoV-2
Di paru-paru manusia, sel epitel alveolar tipe II bersama-sama
mengekspresikan ACE2 dan TMPRSS2 dan dianggap sebagai penyebab
utama masuknya virus pada SARS dan COVID-19 [ 30 , 31 ]. Baru-baru ini
dilaporkan bahwa ACE2 dan TMPRSS2 sangat diekspresikan dalam sel epitel
kornea dan hidung [ 31 ]. Enterosit juga mengekspresikan bersama ACE2 dan
TMPRSS2 [ 31 ], dan SARS-CoV-2 serta SARS-CoV dengan cepat
menginfeksi organoid usus kecil manusia [ 31 ]. Ini fi Temuan menunjukkan jalur
alternatif masuknya virus melalui saluran udara bagian atas, mata dan organ
usus. Laporan terbaru oleh Bunyavanich et al. menemukan bahwa ekspresi
mRNA ACE2 di epitel hidung meningkat seiring bertambahnya usia saat data
strati fi ed menjadi kelompok anak yang lebih muda (<10 tahun), anak yang lebih
tua (10 - 17 tahun), dewasa muda (18 - 24 tahun), dan dewasa ( ≥ 25 tahun), yang
mungkin membantu menjelaskan prevalensi COVID-19 yang relatif rendah pada
anak-anak [ 32 ].
Peran ACE2 dalam COVID-19
Argumen tentang peran ACE2 dalam patogenesis COVID-19 diperumit
oleh multifungsi ACE2 selain berfungsi sebagai reseptor masuk untuk
SARS-CoV-2. ACE2 diidentifikasi fi ed pada tahun 2000, dan
mengumpulkan bukti telah menetapkan berbagai peran ACE2, termasuk
sebagai regulator negatif RAS, protein yang berinteraksi dengan peptida
apelin, dan sebagai protein pendamping untuk pengangkut asam amino
B0AT1 (SLC6A19) [ 33 ]. Mirip dengan SARS-CoV [ 34 ], infeksi SARS-CoV-2
dapat menurunkan regulasi ACE2 permukaan sel, yang menyebabkan
berkurangnya aktivitas ACE2 pada organ yang terinfeksi. Selain itu,
pengikatan ACE2 ke SARS-CoV, dan mungkin ke SARS-CoV-2,
meningkatkan aktivitas protein yang mengandung domain disintegrin dan
metaloproteinase 17 (ADAM17), juga dinamai faktor nekrosis tumor- α convertase
(TACE) [ 35 ]. ADAM17 menginduksi pelepasan ektodomain ACE2 dan
menghasilkan ACE2 terlarut yang bersirkulasi, yang dapat dideteksi dalam
tes darah (Gbr. 1 ) [ 36 ]. Mekanisme ini juga dapat mengurangi permukaan
sel ACE2 [ 35 ]. Penurunan ACE2 permukaan sel sebesar
Hipertensi dan penyakit terkait di era COVID-19: laporan dari Japanese Society of. . .
jalur ini tampaknya mengurangi kemungkinan invasi lebih lanjut oleh virus.
Namun, mungkin juga melemahkan penghambatan RAS oleh ACE2 pada
organ yang terinfeksi. Dilaporkan bahwa penipisan ACE2 memperburuk
paru-paru akut fl peradangan yang disebabkan oleh aspirasi asam, sepsis, atau
endotoksin pada tikus [ 37 ]. Dalam penelitian itu, paru-paru parah masuk fl ammation
respons terhadap obat [ 48 - 50 , 59 ] (Meja 2 ). Namun demikian, peningkatan
yang diinduksi oleh aspirasi asam diatasi pada tikus yang secara genetik
kekurangan ACE atau reseptor angiotensin II tipe 1a, dan juga oleh losartan,
antagonis reseptor angiotensin II tipe 1, menunjukkan bahwa aktivasi lokal
RAS berkontribusi pada paru-paru. fl radang pada pneumonia [ 37 ]. Selain itu,
sebuah kelompok penelitian melaporkan bahwa lonjakan protein SARS
mengikat ACE2 paru, memperburuk pneumonia yang diinduksi asam disertai
dengan peningkatan konsentrasi angiotensin II, dan bahwa perubahan
patologis diselamatkan oleh losartan pada tikus tipe liar [ 34 ]. Dengan adanya
bukti bahwa angiotensin II merupakan mediator kunci jaringan di fl ammation [ 38 , dan TMPRSS2, masih belum diketahui bagaimana peningkatan tingkat jaringan
39 ], ini
fi Temuan menunjukkan bahwa penurunan regulasi ACE2 sebagai respons terhadap
pengikatan SARS-CoV, dan mungkin SARS-CoV2, dapat berfungsi sebagai
mekanisme untuk melawan infeksi virus dengan mengorbankan peningkatan
angiotensin II.
Menariknya, Ziegler dkk. baru-baru ini melaporkan bahwa ACE2
diregulasi oleh stimulasi oleh interferon, sitokin antivirus, dalam sel target
SARS-CoV-2 seperti di paru-paru, hidung, dan usus kecil [ 40 ]. Mengingat
peran ACE2 yang disebutkan di atas dalam sistem pernapasan,
peningkatan regulasi ACE2 tampaknya terlibat dalam rangkaian respons
pelindung jaringan yang disebabkan oleh interferon. Namun, SARS-CoV-2
dapat memanfaatkan mekanisme kekebalan bawaan ini untuk
meningkatkan infeksi [ 40 ], dan proses tersebut pada akhirnya akan
menyebabkan penurunan ACE2 permukaan sel. Meskipun mekanisme
yang diusulkan ini memerlukan validasi lebih lanjut, termasuk percobaan in
vivo, data ini menunjukkan bahwa patofisiologi COVID-19 bergantung pada
keseimbangan kritis antara viral load SARS-CoV-2 dan mekanisme
pertahanan tubuh.
Potensi dalam fl pengaruh penghambat RAS pada COVID-19
Pada fase awal pandemi COVID-19, diusulkan bahwa pengobatan
antihipertensi menggunakan penghambat ACE atau penghambat reseptor
angiotensin (ARB) dapat berkontribusi pada hasil yang merugikan pada
pasien dengan hipertensi dan COVID-19 [ 41 ]. Hipotesis ini terutama
didasarkan pada studi eksperimental sebelumnya yang menunjukkan
bahwa inhibitor RAS dapat mengubah aktivitas jaringan atau ekspresi
ACE2. Sementara studi ini terutama dilakukan dengan menggunakan
jantung [ 42 - 51 ], arteri [ 52 - 55 ], dan ginjal [ 43 , 45 , 46 , 56 - 59 ] jaringan,
beberapa makalah menunjukkan bahwa perubahan ekspresi ACE2 juga
terjadi di paru-paru [ 60 - 62 ] (Meja 2 ). Ada juga beberapa laporan yang
menunjukkan bahwa mineralocorticoid receptor antagonists (MRA)
meningkatkan ekspresi atau aktivitas ACE2 di jantung dan ginjal [ 48 , 49 , 63 - 65 ]
(Meja 2 ). Sebagian besar penelitian ini menunjukkan bahwa obat antihipertensi
ini dapat meningkatkan ekspresi jaringan dan / atau aktivitas ACE2, meskipun
beberapa telah melaporkan tidak ada pergantian atau penurunan ACE2 sebagai
ekspresi membran ACE2 yang diinduksi oleh obat-obat ini secara teoritis dapat
meningkatkan kemungkinan masuknya virus ke dalam organ, tetapi juga dapat
dibayangkan bahwa penghambatan RAS berkontribusi pada perlindungan
organ terhadap infeksi pernafasan, seperti disebutkan di atas [ 34 , 37 ]. Selain
itu, masuknya SARS-CoV-2 ke dalam seluler tidak hanya bergantung pada
ACE2 tetapi juga pada pembelahan proteolitik terutama oleh TMPRSS2. Oleh
karena itu, sementara peningkatan ACE2 oleh obat-obat ini dapat berbahaya
setidaknya dalam hal invasi virus di organ yang bersama-sama dengan ACE2
ACE2 akan mengubah keparahan COVID-19 pada organ yang kekurangan
protease. memediasi fusi virus. Akhirnya, ada sedikit bukti bahwa dosis
terapeutik penghambat RAS masuk fl memengaruhi ekspresi jaringan atau
aktivitas ACE2 pada manusia. Penyelidikan lebih lanjut diperlukan untuk
mengklarifikasi apakah dalam fl pengaruh penghambat RAS pada COVID-19
bermanfaat fi resmi, netral, atau berbahaya.
Sirkulasi ACE2 sebagai biomarker infeksi SARS-CoV-2?
Mengingat peran penting ACE2 dalam infeksi SARS-CoV-2, telah didalilkan
bahwa konsentrasi ACE2 dalam plasma yang bersirkulasi dapat berfungsi
sebagai penanda biologis untuk memprediksi kerentanan terhadap COVID-19
atau tingkat keparahan penyakit. Kadar ACE2 yang bersirkulasi secara teoritis
dimodulasi oleh aktivitas ADAM17, yang membelah ACE2 seluler dalam sistem
kardiovaskular, serta kelimpahan ACE2 di setiap organ. Mengingat sebelumnya
secara in vitro fi Menemukan bahwa ACE2 yang mengikat SARS-CoV
meningkatkan bentuk ACE2 yang terpotong dengan mengaktifkan ADAM17 [ 35 ],
secara teoritis dapat dibayangkan bahwa infeksi SARS-CoV dan SARS-CoV-2
dapat mengubah tingkat ACE2 yang beredar. Namun demikian, masih belum
diketahui apakah kadar ACE2 yang bersirkulasi memiliki hubungan dengan
kelimpahan ACE2 dalam sistem pernapasan atau jaringan usus. Selain itu, kadar
ACE2 yang bersirkulasi meningkat pada pasien dengan penyakit kardiovaskular
(CVD), termasuk gagal jantung [ 66 , 67 ] dan arteri fi brillation [ 68 ], penyakit ginjal
kronis (CKD) [ 69 ], aterosklerosis [ 70 ], dan guratan [ 71 ]. Selain itu, kadar ACE2
yang beredar dilaporkan lebih tinggi pada pria dibandingkan pada pasien wanita
dengan gagal jantung [ 72 ]. Data ini menunjukkan bahwa kadar ACE2 yang
bersirkulasi sebagian besar dapat dipengaruhi oleh komorbiditas kardiovaskular
atau karakteristik lainnya. Studi lebih lanjut diperlukan untuk mengklarifikasi
apakah ACE2 yang beredar memang terkait dengan kerentanan atau tingkat
keparahan penyakit COVID-19.
Meja 2 Di fl pengaruh inhibitor sistem renin-angiotensin-aldosteron pada Obat ACE2 Sebuah

Rute Pemberian Dosis b Durasi c Hewan percobaan d Jaringan e ACE2 Ref.

Aktivitas Protein mRNA

Penghambat reseptor angiotensin

Los / (Lis) Air minum 10 mg / kg / hari 12 d Tikus Lewis Jantung ↑ - - 42

Los / (Lis) Air minum 10 mg / kg / hari 2w Tikus Lewis Ginjal - - ↑ 56

Los / (Lis) Air minum 10 mg / kg / hari 12 d tikus mRen2 tg Jantung / Ginjal ↑ - ↑ 43

Los Air minum 25 mg / kg / hari 3m Kelinci putih Selandia Baru jantan Aorta - ↑ - 52

Los Intravena 2,5 mg / kg / jam - Tikus SD dengan cedera paru akut yang diinduksi tikus LPS Paru-paru - - ↑ 60

Los Gavage oral 10 atau 30 mg / kg / hari - SD terpapar rokok selama 6 bulan Paru-paru - ↑ - 61

Los / Olm Subkutan Los: 10 mg / kg / hari 28 hari Olm: Tikus Lewis dengan MI yang diinduksi oleh ligasi arteri koroner Jantung ↑ - - 44
0,1 mg / kg / hari

Olm Subkutan 0,5 mg / kg / hari 4w SHR pria rawan stroke Jantung / Ginjal ↑ - - 45

Olm Air minum 10 mg / kg / hari 14 d SHR Aorta toraks ↑ - - 53

Pembuluh nadi kepala → - -

Azi / Olm Gavage oral 1 atau 5 mg / kg / hari 4 w. Tikus hRN / hANG-Tg jantan Jantung / Ginjal Azi ↑ - - 46
Olm → - -

Telp Lisan 10 mg / kg / hari 21 d Tikus Lewis dengan tikus EAM Jantung - ↑ - 47

Telp Air minum 2 mg / kg / hari 2w Betina C57BLKS / J Ginjal (pembuluh darah ginjal) - ↑ - 57

Telp Gavage lambung 5 atau 10 mg / kg / hari 10 w 10 mg / SHR pria Aorta - ↑ - 54

Bisa / (epl) Gavage lambung kg / hari 8w Tikus DS jantan Jantung ↑ ↑ - 48

Epr / (spi) Intraperitoneal 5 mg / kg / hari 14 atau 28 hari tikus Wistar dengan percobaan CHF yang diinduksi oleh ACF Jantung - ↑ ↑ 49

Irb Air minum 50 mg / kg / hari 17 d C57BL / 6 tikus Aorta ↑ ↑ - 55

Penghambat ACE

Lis / (Los) Air minum 10 mg / kg / hari 12 d Tikus Lewis Jantung ↑ - → 42

Lis / (Los) Air minum 10 mg / kg / hari 2w Tikus Lewis Ginjal - - ↑ 56

Lis / (Los) Air minum 10 mg / kg / hari 12 d tikus mRen2 tg Jantung / Ginjal ↑ - ↑ 43

Ram Lisan 1 mg / kg / hari 28 d Tikus SD dengan MI yang diinduksi oleh ligasi arteri koroner kiri. Tikus SD betina Jantung → - → 50

Ram Gavage 1 mg / kg / hari 10 d dengan cedera ginjal akut yang diinduksi oleh STNx. Ginjal - - ↑ 58
Plasma - - ↓

Per Air minum 2 mg / kg / hari 5w Tikus C57bl6 jantan dengan diabetes yang diinduksi STZ Ginjal ↓ ↓ ↓ 59
Plasma - - ↓

Ena Gavage 10 mg / kg / hari 8w Tikus SD dengan MI yang diinduksi oleh ligasi arteri koroner kiri Jantung ↑ - ↑ 51
Plasma - - ↑

Topi Intraperitoneal 50 mg / kg - Tikus SD dengan cedera paru akut yang diinduksi oleh LPS Paru-paru - ↑ - 62

Antagonis reseptor mineralokortikoid

Spi air 40 mg / kg / hari 4 atau 11 hari tikus SD dengan BDL sebagai model penyakit kuning obstruktif Ginjal - ↑ - 63
S. Shibata dkk.
Hipertensi dan penyakit terkait di era COVID-19: laporan dari Japanese Society of. . .

SD Sprague - Dawley, LPS lipopolisakarida, MI infark miokard, SHR tikus hipertensi spontan, EAM miokarditis autoimun eksperimental, hRN / hANG-Tg renin manusia / human angiotensinogen transgenik, DS Dahl sensitif terhadap garam, CHF gagal
ACE2 di COVID-19 dari sudut pandang terapeutik
Ref.

64

49

48

65
Dari sudut pandang terapeutik, suplementasi dengan ACE2 eksogen terlarut
secara teoritis menguntungkan untuk perlindungan terhadap COVID-19, karena
Aktivitas Protein mRNA

→
↑

↑
-

-
dapat menghambat interaksi virus dengan ACE2 endogen. Faktanya, baru-baru
ini dilaporkan bahwa ACE2 yang larut dalam rekombinan manusia dapat
→
↑

menghambat infeksi SARS-CoV-2 pada organoid pembuluh darah manusia dan

-
-
-
-
organoid ginjal manusia (Gambar. 1 ) [ 73 ].
ACE2

→
↑

↑
-

Kardiovaskular dan serebrovaskular

komplikasi pada COVID-19
Los Losartan, Lis lisinopril, Olm olmesartan, Azi azilsartan, Telp telmisartan, Bisa candesartan, Epl eplerenone, Epr eprosartan, Spi spironolakton, Ram ramipril, Per perindopril, Ena enalapril, Topi

COVID-19 dan komplikasi tromboemboli

Ginjal (m)
Jantung (m)
M Φ ( m)
Jaringan e

M Φ ( h)
Jantung

Jantung

Jantung

Risiko komplikasi vena dan tromboemboli arteri dilaporkan lebih tinggi

pada pasien dengan COVID-19. Klok dkk. menunjukkan kejadian kumulatif
tromboemboli vena (VTE) pada 27% dan stroke iskemik pada 3,7% pasien
dengan pneumonia COVID-19 [ 74 ]. Lodigiani dkk. juga melaporkan bahwa
di antara 388 pasien rawat inap COVID-19, rasio kejadian tromboemboli,
Tikus Wistar dengan MI yang diinduksi oleh ligasi arteri koroner kiri

termasuk VTE, stroke iskemik, dan penyakit jantung iskemik, lebih tinggi
14 atau 28 hari tikus Wistar dengan percobaan CHF yang diinduksi oleh ACF 18 w

pada pasien di unit perawatan intensif (ICU) (27,6%) dibandingkan pasien

di bangsal umum (6,6%). %) [ 75 ]. Mengenai stroke, pasien dengan infeksi
parah menunjukkan manifestasi neurologis seperti penyakit
serebrovaskular akut (5,7% pada yang parah vs 0,8% pada yang tidak
parah, masing-masing) [ 76 ]. Dalam SARS, kasus VTE di berbagai organ
dijelaskan [ 77 ], tetapi hanya ada sedikit laporan tentang komplikasi
jantung kongestif, ACF aortokaval fi stula, STNx nefrektomi subtotal, STZ streptozotocin, BDL ligasi saluran empedu

trombotik yang diinduksi SARS. Stroke iskemik arteri besar terjadi pada
0,7% orang Taiwan [ 78 ] dan 2% orang Singapura [ 79 ] Pasien SARS.
Hewan percobaan d

Pasien dengan CHF

Untuk kasus di Singapura, penulis menilai bahwa stroke terjadi sebagai

Tikus DS jantan

Tikus balb / C

efek samping dari pengobatan intensif, seperti imunoglobulin intravena;

dengan demikian, kejadian VTE dan stroke iskemik pada pasien COVID-19
tampaknya jauh lebih tinggi daripada pada pasien SARS. Menurut
beberapa laporan “ kasus stroke ” dengan COVID-19 [ 80 - 84 ], hampir semua
menunjukkan peningkatan kadar D-dimer plasma. Selain itu, tingkat
Durasi c

D-dimer yang lebih tinggi saat masuk secara efektif memprediksi kematian
12 w

2w

di rumah sakit pada pasien dengan COVID-19 [ 4 , 85 , 86 ]. Di antara

komplikasi tromboemboli, VTE adalah komplikasi umum pada pasien rawat
inap (diamati pada 20%) dengan COVID-19 dan dikaitkan dengan
100 mg / kg / hari

200 mg / kg / hari
80 mg / kg / hari

15 mg / kg / hari

kematian (rasio bahaya yang disesuaikan [HR]:

Rute Pemberian Dosis b

M Φ makrofag, h manusia, m mouse

2.4) [ 87 ]. Secara khusus, trombosis vena dalam ekstremitas bawah (DVT)

Spi / (Epr) Intraperitoneal

terdeteksi pada 85,4% pasien COVID19 yang sakit kritis [ 88 ]. Ini fi Temuan
Air minum

Air minum
Epl / (Can) Gavage oral

d hari, w minggu, m bulan

menunjukkan bahwa kelainan pada kaskade koagulasi mengakibatkan

Meja 2 ( lanjutan)

VTE dan stroke setelah infeksi SARS-CoV-2. Oleh karena itu, terapi
d hari, h jam

antikoagulasi sistemik dapat meningkatkan hasil pada pasien COVID-19 [ 89

Narkoba Sebuah

kaptopril

].
Sebuah
Spi

Epl

e
b

c

Kemungkinan mekanisme cedera endotel akibat
SARS-CoV-2
Kerusakan organ iskemik yang diinduksi SARS-CoV-2 tampaknya terkait
dengan hiperin fl keadaan inflamasi, badai sitokin, kerusakan endotel
vaskular atau fi koagulopati konsumsi brinogen (Gbr. 1 ) [ 84 ]. Yang et al.
dengan jelas meninjau mekanisme yang mendasari respon koagulasi
disfungsional dalam patogenesis di fl virus uenza A [ 90 ]. Reseptor mirip-tol
(TLR) memiliki peran sentral dalam kekebalan bawaan. Pola molekuler
terkait patogen virus seperti protein virus, RNA untai ganda, dan RNA untai
tunggal pada awalnya mengaktifkan sistem kekebalan bawaan [ 91 ].
Menggunakan studi in silico tentang interaksi glikoprotein lonjakan
SARS-CoV-2 dengan TLR manusia, Choudhury et al. menunjukkan bahwa
TLR4 paling mungkin terlibat dalam mengenali pola molekuler dari
SARSCoV-2 untuk diinduksi fl tanggapan yang menyenangkan [ 92 ]. TLR
lain, seperti TLR5, TLR7, dan TLR8, juga telah dilaporkan terlibat dalam
infeksi SARS-CoV-2 [ 93 , 94 ]. TLR mengaktifkan jalur pensinyalan umum
melalui MyD88, yang mengarah ke produksi proin fl sitokin inflamasi [ 95 ].
Aktivasi lebih lanjut dari respon imun bawaan untuk membasmi virus
menyebabkan kelebihan produksi pro-in fl sitokin inflamasi, menghasilkan a “
badai sitokin ”[ 96 ] dari neutrofil, monosit, dan limfosit yang terlalu aktif.
Koagulasi adalah proses yang sangat terorganisir yang melibatkan sel
endotel (EC), trombosit dan faktor koagulasi dalam tindakan berurutan dari
hemostasis primer dan sekunder dan fi brinolisis [ 97 ]. Di fl sitokin inflamasi
dan aktivasi leukosit menyebabkan aktivasi EC dan disfungsi endotel
melalui berbagai mekanisme, termasuk kerusakan langsung, hilangnya
sambungan yang rapat, dan hiperpermeabilitas yang disebabkan oleh fl faktor vaskulitis kronis subakut, dan mio luminal fi proliferasi broblastik adalah tiga
penghubung [ 90 ]. EC yang aktif atau terluka memulai koagulasi dengan
mengaktifkan trombosit dan ekspresi komponen koagulasi (Gbr. 1 ).
Visseren dkk. menemukan bahwa EC yang terinfeksi virus pernapasan
menunjukkan aktivitas prokoagulan yang terkait dengan induksi ekspresi
faktor jaringan (TF) [ 98 ]. Kaskade koagulasi dimulai setelah TF terpapar ke
darah. Baru-baru ini, Varga et al. melaporkan patologi disfungsi EC pada
COVID-19 berdasarkan analisis postmortem dari tiga kasus [ 99 ]. Saat ECs
mengekspresikan ACE2 [ 30 ], struktur inklusi virus di ECs dan endotel difus
di fl ammation, seperti endotheliitis, telah diamati. Hasil ini memberi kesan
bahwa infeksi virus SARS-CoV-2 secara langsung dan tidak langsung
melukai EC dan dapat mengaktifkan jalur koagulasi. Baru-baru ini,
Ackermann et al. melakukan analisis morfologi dan molekuler di paru-paru
perifer dari tujuh kasus COVID-19 saat otopsi [ 100 ], dan cedera EC parah
yang terkait dengan keberadaan virus intraseluler, membran sel yang
terganggu, trombosis yang meluas dengan mikroangiopati, dan
pertumbuhan pembuluh darah baru diamati. Ma et al. melaporkan vena
umbilikalis manusia itu
S. Shibata dkk.
sel endotel (HUVECs) mengekspresikan mRNA ACE2 dan TMPRSS2 [ 101 ].
Sel endotel mikrovaskuler dermal manusia juga diketahui mengekspresikan
TMPRSS2 [ 102 ]. Namun, apakah SARS-CoV-2 menyebabkan cedera EC
secara langsung atau tidak langsung masih belum jelas. Peningkatan
permeabilitas vaskular yang disebabkan oleh cedera EC memainkan peran
patogenik dalam perkembangan paru fi brosis [ 103 ], dan sindrom gangguan
pernapasan akut (ARDS) yang ditandai dengan gagal napas akut, paru
bilateral di fi Sakitnya, dan edema paru nonkardiogenik akibat
hiperpermeabilitas vaskular [ 104 ]. Dengan demikian, cedera EC dapat
menyebabkan disfungsi pernapasan dan mungkin merupakan faktor kunci
yang menentukan hasil klinis pasien COVID-19.
COVID-19 dan penyakit Kawasaki
Verdoni dkk. secara mengejutkan melaporkan peningkatan 30 kali lipat
dalam kejadian penyakit mirip Kawasaki (KLD) selama epidemi
SARS-CoV-2 [ 105 ]. Dalam studi tersebut, 10 pasien didiagnosis KLD
antara 18 Februari 2020 dan 20 April 2020, dibandingkan dengan 19
pasien di fi lima tahun sebelum dimulainya pandemi COVID-19 [ 105 ]. Dua
dari 10 pasien positif SARS-CoV-2 dengan tes PCR kuantitatif
reverse-transcriptase, dan delapan dari 10 pasien yang didiagnosis KLD
positif untuk SARSCoV-2 IgG dan / atau antibodi IgM. Penyakit Kawasaki
(KD) adalah vaskulitis sistemik akut dengan kelainan arteri koroner yang
sebagian besar menyerang anak-anak [ 106 ]. Arteritis nekrotikans,
proses terkait yang terkait dengan KD [ 107 ]. Meskipun korelasi antara
infeksi virus dan KD dilaporkan [ 108 , 109 ], tidak jelas apakah infeksi terkait
KD bersifat kausal atau insidental. KD mungkin juga terkait dengan respon
imun bawaan yang tidak diatur; [ 110 ] Namun, hubungan antara infeksi
SARS-CoV-2 dan KLD belum dibuktikan.
Cedera miokard terkait dengan COVID-19
Manifestasi klinis dari gangguan kardiovaskular yang terkait dengan
COVID-19 beragam, dengan gagal jantung, aritmia, syok kardiogenik,
infark miokard akut (AMI), dan miokarditis telah dilaporkan [ 4 , 85 , 111 -
114 ]. Dalam laporan awal dari Wuhan, Cina, Huang et al.
mendokumentasikan cedera jantung akut itu, sebagai de fi ned oleh
peningkatan biomarker jantung (misalnya, troponin I) atau kelainan baru
dalam elektrokardiografi dan ekokardiografi, hadir pada 12,2% dari 41
pasien rawat inap dengan COVID-19 [ 115 ]. Dalam studi lain, cedera jantung
akut (7,2%; menggunakan de yang sama fi Penyakit seperti di atas) dan
aritmia (16,7%) adalah komplikasi umum di antara 138 pasien rawat inap
dengan COVID-19 [ 85 ]. Komplikasi jantung pada COVID-19
Hipertensi dan penyakit terkait di era COVID-19: laporan dari Japanese Society of. . .
dikaitkan dengan hasil klinis yang buruk [ 116 , 117 ]. Dalam sebuah penelitian, 19,7%
dari 416 pasien rawat inap dengan COVID19 memiliki tingkat troponin I yang sangat
tinggi, dan mereka yang memiliki kadar troponin I yang tinggi memiliki kematian yang
lebih tinggi (51,2%) dibandingkan dengan mereka yang memiliki kadar yang lebih
rendah (4,5%) [ 117 ]. Studi lain menunjukkan bahwa peningkatan kadar troponin T
dikaitkan dengan terjadinya aritmia maligna dan hasil yang fatal [ 116 ].
Seperti dijelaskan di atas, infeksi SARS-CoV-2 memicu cedera endotel
vaskular dan tromboemboli, yang dapat menyebabkan penyakit jantung
iskemik dan stroke [ 84 , 112 ]. Namun, kasus cedera miokard tanpa bukti
penyakit koroner obstruktif juga telah dilaporkan [ 114 , 118 , 119 ],
menunjukkan bahwa COVID-19 berinteraksi dengan sistem kardiovaskular
melalui berbagai mekanisme.
Kemungkinan mekanisme cedera kardiovaskular pada COVID-19
Meskipun penyebab molekuler cedera miokard pada COVID-19 masih sulit
dipahami, beberapa mekanisme dapat dipertimbangkan. Infeksi virus yang
parah memicu sistemik di fl sindrom respon ammatory, yang meningkatkan
risiko pecahnya plak dan pembentukan trombus, yang mengakibatkan
terjadinya penyakit aterosklerotik. Misalnya ada yang signi fi tidak ada
hubungan antara kejadian AMI dan in fl uenza [ 120 ]. Selain itu, beberapa
makalah telah melaporkan terjadinya AMI pada pasien COVID-19 [ 112 , 121
], meskipun penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan prevalensi
yang sebenarnya. Badai sitokin dapat menyebabkan ketidakstabilan plak
dan meningkatkan kardiovaskular fl ammation dan depresi miokard [ 122 , 123
], yang mungkin terlibat dalam miokarditis dan kardiomiopati akibat stres
pada pasien COVID-19 [ 114 , 124 ].
Selain itu, data terbaru menunjukkan bahwa sebagian besar pasien
dengan COVID-19 memiliki faktor risiko penyakit aterosklerotik, yang
meliputi hipertensi, obesitas, merokok, dan diabetes mellitus [ 6 , 85 , 111 , 115 ]. angka kematian tampaknya jauh lebih tinggi di antara pasien COVID-19
Karena infeksi virus pernapasan yang parah menyebabkan hipoksemia dan
perubahan hemodinamik yang abnormal, peningkatan variabilitas TD juga
dapat memicu kejadian kardiovaskular pada pasien COVID-19 dengan
faktor risiko aterosklerotik. Mekanisme ini mungkin bekerja secara paralel
untuk menyebabkan kerusakan jantung, mengakibatkan manifestasi klinis
yang parah seperti AMI, aritmia ventrikel, dan gagal jantung kongestif.
Saat ini tidak diketahui apakah SARS-CoV-2 menginfeksi kardiomiosit.
Studi otopsi telah melaporkan deteksi SARS-CoV-2 RNA di jantung [ 125 ].
Namun, jenis sel di mana RNA virus terdeteksi tidak ditentukan fi ned. Biopsi
endomyocardial dalam kasus COVID-19 dengan syok kardiogenik
mengungkapkan partikel virus dalam makrofag interstisial tetapi tidak pada
kardiomiosit [ 126 ]. Meskipun ACE2 diekspresikan dalam kardiomiosit
manusia [ 127 ], di sana
tampaknya ekspresi kecil TMPRSS2 di sel-sel ini [ 31 ]. Oleh karena itu,
peran patogen langsung SARS-CoV-2 pada kardiomiosit perlu diselidiki
lebih lanjut.
Cedera Ginjal Akut (AKI) pada COVID-19: Insiden dan Signi Klinis fi tongkat
Selain komplikasi jantung, akumulasi data menunjukkan bahwa kelainan
ginjal sering menyertai COVID-19, meskipun tampaknya ada perbedaan
geografis dalam kejadian AKI. Beberapa studi pusat tunggal dari Wuhan
melaporkan bahwa AKI berkembang di 3 - 7% pasien dengan COVID-19 [ 85 ,
115 , 128 ], dan insiden AKI yang dilaporkan dalam penelitian multisenter
yang melibatkan 1.099 pasien rawat inap di 30 provinsi di seluruh daratan
Cina adalah
0,5% [ 129 ]. Studi di AS menemukan kejadian AKI lebih tinggi dari pada
laporan yang disebutkan di atas. Misalnya, kejadian AKI adalah 19,1% di
antara pasien yang sakit kritis dalam sebuah penelitian kecil di pusat
tunggal di Seattle [ 111 ], dan dalam studi multisenter yang dilakukan di
sistem kesehatan akademik terbesar di New York [ 6 , 130 ], AKI terjadi di
36,6% dari 5.449 pasien yang dirawat dengan COVID-19, di antaranya
14,3% membutuhkan terapi penggantian ginjal (RRT). Perbedaan
geografis dalam kejadian AKI ini dapat dijelaskan oleh beberapa faktor,
termasuk tingkat keparahan penyakit, etnis, dan kondisi komorbid (seperti
diabetes dan penyakit arteri koroner), yang semuanya dilaporkan sebagai
faktor risiko independen untuk AKI pada COVID19 [ 130 ].
AKI pada COVID-19 sangat terkait dengan gagal napas. Dalam satu
penelitian, sebanyak 89,7% pasien yang berventilasi mekanis
mengembangkan AKI, sedangkan AKI terjadi pada 21,7% pasien yang
tidak berventilasi [ 130 ]. Permintaan RRT mungkin signifikan fi terus
meningkat selama pandemi COVID-19, dan dokter harus menyadari
kemungkinan menghadapi tantangan dalam memberikan RRT kepada
pasien COVID-19 [ 131 ]. Apalagi sejalan dengan fi temuan untuk SARS [ 132 ],
dengan AKI dibandingkan dengan mereka yang tanpa AKI. Dalam laporan
Zhou et al. [ 4 ], AKI diamati hanya pada 0,7% orang yang selamat,
sedangkan 50,0% orang yang tidak selamat memiliki AKI. Secara
konsisten, hubungan ketergantungan dosis antara mortalitas dan tingkat
keparahan AKI diamati pada kohort yang berbeda, dengan AKI stadium 3
dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian empat kali lipat [ 133 ].
Prognosis yang buruk untuk pasien COVID-19 dengan AKI juga ditipu fi rmed
dalam kelompok AS [ 130 ]. Selain itu, kelainan ginjal yang terkait dengan
COVID-19 mungkin tidak terbatas pada AKI. Pei dkk. melaporkan bahwa
proteinuria dan hematuria terlihat pada 65,7% dan 41,7% dari 333 pasien
dengan pneumonia COVID-19 [ 134 ]. Glomerulopati yang terkait dengan
COVID-19 juga telah dilaporkan [ 135 , 136 ].

Mekanisme cedera ginjal terkait dengan COVID-19
Berbagai mekanisme yang menjelaskan terjadinya cedera ginjal pada
COVID-19 telah diusulkan, yang meliputi tetapi tidak terbatas pada hal-hal
berikut: ketidakstabilan hemodinamik dan iskemia ginjal, ARDS dan badai
sitokin, rhabdomyolysis, hiperkoagulabilitas dan trombosis, gagal jantung
dan kongesti ginjal, dan infeksi ginjal langsung SARS-CoV-2. Dalam satu
penelitian, AKI lebih sering terjadi pada pasien dengan cedera jantung
daripada mereka yang tidak mengalami cedera jantung, menunjukkan
interaksi kardio-renal [ 117 ].
Dalam data otopsi untuk 26 kasus, cedera tubulus proksimal difus
menonjol, bersama dengan agregat eritrosit di kapiler peritubular,
perubahan iskemik dengan fi brin trombi di glomeruli, dan gips berpigmen
yang menunjukkan rhabdomyolysis [ 137 ]. Dari catatan, penelitian ini
mengidentifikasi fi Partikel virus dengan morfologi mirip mahkota pada
mikroskop elektron di dalam tubulus ginjal dan podosit, yang disertai
dengan perubahan degeneratif seperti vakuolisasi dan epitel nekrotik. Studi
lain juga mengidentifikasi fi bentuk virus yang melimpah di daerah tubulus
vakuolasi dalam kasus COVID-19 pada otopsi [ 138 ]. Laporan ini diikuti
dengan demonstrasi SARS-CoV-2 RNA di ginjal [ 125 , 139 ]. Analisis
histopatologi kasus postmortem menunjukkan bahwa SARS-CoV-2
mungkin memiliki tropisme untuk ginjal, terutama pada kasus yang parah,
meskipun peran patogenik dari infeksi langsung masih belum ditentukan.
ACE2 berlimpah di tubulus proksimal ginjal [ 31 , 140 ], dan kadarnya
berubah dalam keadaan penyakit seperti diabetes mellitus [ 140 - 142 ].
Namun, TMPRSS2 sangat diekspresikan di bagian yang lebih distal dari
tubulus ginjal [ 31 ]. Saat ini, tidak jelas bagaimana SARSCoV-2 memasuki
sel ginjal dan apakah kondisi komorbiditas mempengaruhi tropisme seluler
virus di ginjal. Masih harus ditentukan apakah infeksi ginjal dengan
SARS-CoV-2 memang berkontribusi pada cedera ginjal.
COVID-19 pada CKD lanjutan
Beberapa bukti menunjukkan bahwa pasien PGK, terutama pada stadium
lanjut, rentan terhadap infeksi SARSCoV-2. Dalam sebuah penelitian
multisenter terhadap 5700 pasien yang dirawat di rumah sakit karena
COVID-19, penyakit ginjal stadium akhir (ESKD) muncul pada 3,5% dari
semua kasus [ 6 ]. Sebaliknya, prevalensi laboratorium-con fi rmed COVID-19
adalah
2,1% pada 7154 pasien yang menjalani hemodialisis di Wuhan, yang
ternyata lebih tinggi dari morbiditas populasi umum di daerah itu (~ 0,5%
pada Maret 2020) [ 143 ]. Dalam studi cross-sectional dari 3.802 kasus
dengan hasil tes SARSCoV-2, CKD dikaitkan dengan hasil SARS-CoV-2
yang positif setelah penyesuaian untuk variabel perancu potensial [ 144 ].
Selain itu, tingkat kreatinin serum dasar yang lebih tinggi merupakan faktor
risiko independen
S. Shibata dkk.
kematian di rumah sakit karena COVID-19 [ 133 ], menunjukkan bahwa
pasien ESKD berisiko tinggi mengembangkan penyakit parah. Dalam
laporan terbaru, tingkat kematian keseluruhan untuk pasien ESKD dengan
COVID-19 adalah 29% (dari 94 kasus) di Italia [ 145 ] dan 31% (dari 59
kasus) di New York [ 146 ]. Dasar dari kerentanan tersebut kemungkinan
multifaktorial, dan faktor medis (usia tua, disfungsi sel kekebalan,
komorbiditas kardiovaskular dan paru) dan faktor lingkungan perlu
dipertimbangkan [ 147 , 148 ]. Saat ini, beberapa prinsip panduan telah
diusulkan untuk mengurangi risiko COVID-19 pada pasien ESKD [ 149 - 151 ].
Agen antihipertensi selama pandemi COVID-19
Penggunaan penghambat ACE dan ARB pada pasien dengan COVID-19
Karena penghambat ACE dan ARB dapat meningkatkan jumlah ACE2,
apakah obat ini harus dihentikan selama pandemi COVID-19 telah menjadi
topik diskusi [ 152 , 153 ]. Peran ACE2 dalam patofisiologi COVID-19 serta
bukti eksperimental untuk penghambat ACE2 dan RAS ditinjau secara rinci
di bagian sebelumnya. Pada bagian berikut, kami membahas bukti klinis
untuk COVID-19 dan agen antihipertensi.
Meskipun beberapa laporan pada fase awal pandemi COVID-19
menunjukkan hubungan antara COVID-19 dan ACE inhibitor atau ARB [ 154
, 155 ], ada kemungkinan bahwa hubungan antara COVID-19 dan
pengobatan hipertensi disebabkan oleh kausalitas terbalik karena pasien
yang lebih tua, yang memiliki risiko tertinggi untuk COVID-19, cenderung
memiliki beberapa penyakit penyerta, termasuk hipertensi dan CVD. Selain
itu, penyesuaian untuk usia dan kemungkinan faktor perancu lainnya tidak
dilakukan di sebagian besar studi awal [ 156 - 158 ].
Beberapa laporan terbaru menganalisis pengaruh penghambat ACE dan ARB
pada hasil klinis pada pasien dengan COVID-19 dan hipertensi [ 159 , 160 ]. Sebuah
studi retrospektif, satu tempat, kohort dari Wuhan membandingkan hasil klinis di
antara 126 pasien COVID-19 dengan hipertensi yang sudah ada sebelumnya (43 di
antaranya menggunakan penghambat ACE atau ARB; 83 di antaranya tidak
menggunakan agen ini) dan 125 usia- dan pasien kontrol COVID-19 yang cocok
dengan jenis kelamin tanpa hipertensi [ 159 ]. Dalam penelitian tersebut, ditemukan
bahwa ACE inhibitor atau ARB tidak meningkatkan risiko morbiditas atau mortalitas
pada pasien dengan infeksi SARS-CoV-2. Apalagi penelitian tersebut menunjukkan
adanya nonsigni fi kecenderungan untuk penyakit kritis dan tingkat kematian yang
sedikit lebih rendah pada pasien yang memakai penghambat ACE atau ARB
dibandingkan dengan mereka yang memakai agen antihipertensi lainnya. Dalam
sebuah studi dari Spanyol, studi kasus-populasi (1139 kasus dan 11.390 kontrol
populasi) menunjukkan bahwa pengguna
Hipertensi dan penyakit terkait di era COVID-19: laporan dari Japanese Society of. . .
Penghambat ACE atau ARB memiliki rasio odds yang disesuaikan untuk COVID-19 yang
membutuhkan rawat inap ke rumah sakit sebesar 0,94 (95% CI
0.77 - 1.15) dibandingkan dengan pengguna obat antihipertensi lain, tanpa
peningkatan risiko ACE inhibitor atau ARB [ 160 ]. Studi ini menyimpulkan
bahwa ACE inhibitor atau ARB tidak meningkatkan risiko COVID-19 yang
memerlukan perawatan di rumah sakit, termasuk kasus yang fatal dan yang
dirawat di ICU, dan bahwa agen ini tidak boleh dihentikan untuk mencegah
perkembangan COVID-19 yang parah [ 160 ].
Dua penelitian kohort retrospektif lainnya dari Cina yang membandingkan
tingkat keparahan dan mortalitas penyakit antara pasien hipertensi yang
menggunakan ACE inhibitor atau ARB dan mereka yang tidak menggunakan
agen ini tersedia [ 161 , 162 ]. Satu, sebuah penelitian pusat tunggal,
menunjukkan bahwa persentase pasien yang memakai penghambat ACE dan
ARB tidak berbeda antara mereka dengan infeksi berat dan tidak berat atau
antara yang selamat dan tidak bertahan [ 161 ]. Di sisi lain, studi kohort
multisenter, pasien hipertensi dengan COVID-19 yang menggunakan ACE
inhibitor atau ARB dibandingkan dengan mereka yang menggunakan obat
antihipertensi selain ACE inhibitor dan ARB serta pasien dengan COVID19
tanpa hipertensi [ 162 ]. Risiko 28 hari untuk semua penyebab mortalitas lebih
rendah pada kelompok penghambat ACE / ARB dibandingkan pada kelompok
kontrol (HR disesuaikan 0,42, 95% CI 0,19. - 0,92;
P = 0,03) dan dalam analisis subkelompok yang cocok (HR disesuaikan
0,30, 95% CI 0,12 - 0,70; P = 0,01).
Selain itu, dua studi klinis dari Italia utara dan dari New York
memberikan bukti lebih lanjut tentang hubungan antara obat antihipertensi
dan COVID-19 [ 163 , 164 ]. Dalam studi kasus-kontrol di Italia, yang
mencakup 6272 pasien dengan COVID-19 dan 30.759 kontrol yang
disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, dan kota tempat tinggal, setelah
penyesuaian untuk obat-obatan dan kondisi yang hidup berdampingan,
rasio peluang penggunaan penghambat ACE dan ARB. adalah 0,96 (95%
CI 0,87 - 1,07) dan 0,95 (95% CI 0,86 - 1,05), masing-masing, di antara
semua pasien dan 0,91 (95% CI
0.69 - 1,21) dan 0,83 (95% CI 0,63 - 1.10), masing-masing, di antara pasien
yang mengalami perjalanan penyakit yang parah atau fatal [ 163 ]. Dalam
penelitian di New York, tidak ada golongan utama obat antihipertensi,
termasuk penghambat ACE dan ARB, yang dikaitkan dengan tes
SARS-CoV-2 positif atau tingkat keparahan penyakit [ 164 ].
Secara keseluruhan, data dari enam studi ini, meskipun retrospektif, dari
berbagai negara [ 159 - 164 ] memberikan bukti untuk melanjutkan pengobatan
dengan penghambat ACE atau ARB pada pasien dengan hipertensi selama
pandemi COVID-19. Selain itu, meta-analisis terbaru menunjukkan potensi
keuntungan fi t inhibitor ACE atau ARB pada pasien dengan hipertensi [ 165 ].
Dalam sembilan penelitian yang melibatkan 3.936 pasien hipertensi dan
COVID-19, penghambat ACE atau pengobatan ARB tidak dikaitkan dengan
keparahan penyakit tetapi dikaitkan dengan kematian yang lebih rendah dari
COVID-19 dibandingkan dengan obat antihipertensi lainnya. Meski masa
depan
uji coba terkontrol acak yang dirancang dengan baik diperlukan, hasil ini
memberi kesan bahwa pengobatan dengan penghambat ACE atau ARB harus
dilanjutkan pada pasien COVID-19 dengan hipertensi [ 165 - 167 ].
Penggunaan agen antihipertensi lain pada pasien dengan
COVID-19
Dua studi yang disebutkan di atas tentang inhibitor RAS juga membahas
hubungan COVID-19 dengan kelas agen antihipertensi lainnya [ 163 , 164 ].
Dalam satu penelitian, rasio odds yang disesuaikan untuk COVID-19
terkait dengan penggunaan penghambat saluran kalsium, penghambat
beta, diuretik tiazid, diuretik loop, dan MRA adalah 1,03 (95% CI 0,95). - 1,12),
0,99 (95% CI 0,91 - 1,08), 1,03 (95% CI
0.86 - 1,23), 1,46 (95% CI 1,23 - 1,73), dan 0,90 (95% CI
0.75 - 1,07), masing-masing [ 163 ]. Dengan demikian, tidak ada agen
antihipertensi kecuali diuretik loop yang dikaitkan dengan peningkatan risiko
COVID-19 dalam analisis multivariat. Dalam populasi penelitian, loop
diuretik digunakan lebih sering pada pasien dengan COVID-19 daripada
kontrol (13,9% berbanding 7,8%; perbedaan relatif, 43,6%) [ 163 ], dan
penggunaannya mungkin kembali fl Mempengaruhi adanya penyakit
penyerta yang parah seperti gagal jantung dan disfungsi ginjal, yang tingkat
keparahannya tidak sesuai fi ed [ 163 ]. Dalam studi lain, penghambat saluran
kalsium, penghambat beta, dan diuretik tiazid tidak terkait dengan
kemungkinan peningkatan tes SARS-CoV-2 positif [ 164 ].
Pernyataan tentang penggunaan agen antihipertensi dari
masyarakat dan asosiasi hipertensi di seluruh dunia
Masyarakat Internasional Hipertensi [ 168 ], Masyarakat Hipertensi Eropa [ 169
], Masyarakat Kardiologi Eropa [ 170 ], dan American Heart Association /
Heart Failure Society of America / American College of Cardiology [ 171 ]
telah membuat pernyataan tentang penggunaan penghambat RAS selama
pandemi COVID-19. Masyarakat Hipertensi Jepang [ 172 ] dan Masyarakat
Sirkulasi Jepang [ 173 , 174 ] juga telah memberikan pernyataan terkait
pengelolaan penyakit kardiovaskular selama pandemi COVID-19. Semua
pernyataan ini menunjukkan bahwa tidak ada bukti yang baik untuk
mengubah atau menghentikan penghambat ACE atau ARB untuk
menghindari atau menangani infeksi SARS-CoV-2.
Kesimpulan terkini terkait penggunaan agen antihipertensi
selama pandemi COVID-19
Pada fase awal pandemi COVID-19, ada banyak kebingungan terkait
apakah ACE inhibitor

atau ARB mungkin memiliki efek buruk pada morbiditas dan mortalitas
pasien COVID-19, yang didasarkan pada spekulasi bahwa ACE2 dapat
diregulasi oleh ACE inhibitor atau ARB. Namun, bukti peningkatan regulasi
ACE2 terbatas pada studi eksperimental. Selain itu, belum ada studi klinis
yang mendukung hipotesis bahwa penghambat ACE dan ARB
meningkatkan kerentanan terhadap infeksi dan memperburuk mortalitas
semua penyebab dan hasil kardiovaskular pada pasien COVID-19.
Dengan demikian, pengobatan dengan ACE inhibitor dan ARB harus
dilanjutkan pada pasien berisiko tinggi yang telah menerima terapi medis
yang diarahkan pada pedoman, dan hipertensi harus dikelola sesuai
dengan Japanese Society of Hypertension Guidelines for the Management
of Hypertension (JSH2019) [ 18 ].
Area ketidakpastian dan perspektif masa depan
Pada artikel ini, kami meninjau studi terbaru tentang COVID-19 dalam
konteks hipertensi dan penyakit terkait. Sebagaimana dibahas secara rinci,
tidak ada laporan yang dapat diandalkan tentang apakah risiko infeksi
SARSCoV-2 meningkat pada pasien hipertensi. Hipertensi diketahui
berhubungan dengan cedera endotel, terutama pada orang tua [ 175 ], dan
bukti terbaru menunjukkan bahwa tromboemboli yang dipicu oleh cedera
endotel adalah salah satu komplikasi penting yang terjadi fl memengaruhi
hasil penyakit pada COVID-19. Saat ini, tidak jelas apakah cedera endotel
yang sudah ada sebelumnya meningkatkan keparahan COVID-19; namun,
pasien hipertensi dengan penyakit aterosklerotik mungkin perlu dipantau
secara hati-hati untuk terjadinya CVD onset baru selama infeksi
SARS-CoV-2.
Mengingat bahwa hipertensi adalah kontributor utama perkembangan
penyakit kardiovaskular dan ginjal dan mengingat bahwa cedera miokard
dan CKD lanjut dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit parah setelah
infeksi SARS-CoV-2, manajemen hipertensi yang optimal dapat
berkontribusi pada prognosis yang lebih baik. COVID-19 dengan
mengurangi perkembangan gangguan ini. Terlepas dari itu, tantangan
utama adalah mencapai kendali BP target di “ Normal Baru ” gaya hidup, di
mana pekerja perawatan kesehatan mungkin memiliki kesempatan yang
berkurang untuk pemeriksaan klinis pasien secara langsung. Dalam Gempa
Bumi Besar Jepang Timur pada tahun 2011, perawatan medis untuk pasien
dengan hipertensi dikompromikan ( “ hipertensi bencana ”) [ 176 ]. Setelah
pengakuan BP meningkat setelah bencana, yang mungkin telah
berkontribusi pada peningkatan kejadian kardiovaskular [ 176 , 177 ], sistem
pemantauan BP jarak jauh yang menggunakan teknologi informasi dan
komunikasi (TIK) diperkenalkan dan memang berguna dalam mencapai
kendali BP target [ 178 , 179 ]. Oleh karena itu, pada era pasca COVID-19,
praktik kedokteran yang menggunakan TIK mungkin perlu diterapkan secara
luas untuk penanganan hipertensi. Selain itu, pandemi COVID19 dapat
meningkatkan risiko gangguan jiwa -
S. Shibata dkk.
Misalnya karena kecemasan, masalah ekonomi, dan penurunan aktivitas
fisik - semuanya berpotensi membahayakan kontrol BP. Saat ini tidak
diketahui apakah pandemi COVID-19 akan memengaruhi pengendalian BP
dan pengembangan CVD dalam jangka panjang; meskipun demikian,
setiap pasien perlu dipantau dengan cermat ' s BP.
Terakhir, selain pengembangan pengobatan yang efektif, vaksinasi
SARS-CoV-2 tentunya akan membantu. Dalam kasus di fl Infeksi uenza,
beberapa studi epidemiologi, dan uji coba kontrol acak dengan jelas
menunjukkan bahwa ada hubungan terbalik yang kuat antara dalam fl vaksinasi
uenza dan risiko kejadian kardiovaskular [ 180 ].
Ucapan Terima Kasih Kami berterima kasih kepada Dr. Hiromi Rakugi di Universitas
Osaka, Dr. Naoki Kashihara di Kawasaki Medical School, Dr. Masashi Mukoyama di
Universitas Kumamoto, Dr. Hisashi Kai di Kurume University Medical Center, Dr.
Tomohiro Katsuya di Klinik Katsuya, Dr. Tatsuo Shimosawa di Universitas Internasional
Kesehatan dan Kesejahteraan, Dr. Koichi Node di Universitas Saga, Dr. Katsuyuki Miura
di Universitas Ilmu Kedokteran Shiga, dan Dr. Kimika Arakawa di Organisasi Rumah
Sakit Nasional Kyushu Medical Center untuk diskusi yang bermanfaat.
Kepatuhan dengan standar etika
Menipu fl ict yang menarik Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak menipu fl ict yang menarik.
Penerbit ' catatan Springer Nature tetap netral berkenaan dengan klaim yurisdiksi dalam
peta yang diterbitkan dan af kelembagaan fi liations.
Referensi
1. Itoh H. Normal baru untuk pengobatan hipertensi dengan penyakit
coronavirus-2019 (COVID-19): usulan presiden Japanese Society of
Hypertension. Hipertensi Res. 2020.
https://doi.org/10.1038/s41440-020-0497-y .
2. Hall G, Laddu DR, Phillips SA, Lavie CJ, Arena R. Kisah dua pandemi:
bagaimana COVID-19 dan tren global dalam ketidakaktifan fisik dan perilaku
menetap saling memengaruhi? Prog Cardiovasc Dis. 2020. https://doi.org/10.1016/j.pcad.2020.04
.
3. Ohira T, Hosoya M, Yasumura S, Satoh H, Suzuki H, Sakai A, dkk. Evakuasi
dan risiko hipertensi setelah Gempa Bumi Besar Jepang Timur: Survei
Manajemen Kesehatan Fukushima. Hipertensi. 2016; 68: 558 - 64.
4. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, dkk. Kursus klinis dan faktor risiko
kematian pasien rawat inap dewasa dengan COVID-19 di Wuhan, Cina: studi
kohort retrospektif. Lanset. 2020; 395: 1054 - 62.
5. Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, Antonelli M, Cabrini L, Castelli A, dkk.
Karakteristik dasar dan hasil dari 1.591 pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2
yang dirawat di ICU Wilayah Lombardy, Italia. JAMA. 2020; 323: 1574 - 81.
6. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, Crawford JM, McGinn
T, Davidson KW, dkk. Menyajikan karakteristik, komorbiditas, dan hasil di
antara 5700 pasien yang dirawat di rumah sakit dengan COVID-19 di wilayah
kota New York. JAMA. 2020; 323: 2052 - 59.
Hipertensi dan penyakit terkait di era COVID-19: laporan dari Japanese Society of. . .
7. Wang Z, Chen Z, Zhang L, Wang X, Hao G, Zhang Z, dkk. Status Hipertensi di
China: Hasil Survei Hipertensi China, 2012 - 2015. Sirkulasi. 2018; 137: 2344 - 56.
8. Tocci G, Nati G, Cricelli C, Parretti D, Lapi F, Ferrucci A, dkk. Prevalensi dan
pengendalian hipertensi dalam praktik umum di Italia: analisis terbaru dari
database besar. J Hum Hypertens. 2017; 31: 258 - 62.
9. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE Jr, Collins KJ, Dennison
Himmelfarb C, dkk. Panduan ACC / AHA / AAPA / ABC / ACPM / AGS / APhA /
ASH / ASPC / NMA / PCNA 2017 untuk pencegahan, deteksi, evaluasi, dan
pengelolaan tekanan darah tinggi pada orang dewasa: ringkasan eksekutif:
laporan dari American College of Kardiologi / American Heart Association Task
Force on Clinical Practice Guidelines. Hipertensi. 2018; 71: 1269 - 324.
10. Satoh A, Arima H, Ohkubo T, Nishi N, Okuda N, Ae R, dkk. Asosiasi status
sosial ekonomi dengan prevalensi, kesadaran, pengobatan, dan
pengendalian hipertensi pada populasi umum Jepang: NIPPON DATA2010. J
Hypertens. 2017; 35: 401 - 8.
11. Shi Y, Yu X, Zhao H, Wang H, Zhao R, Sheng J. Kerentanan tuan rumah terhadap
COVID-19 parah dan penetapan skor risiko tuan rumah: fi temuan 487 kasus di
luar Wuhan. Perawatan Crit. 2020; 24: 108.
12. Li X, Xu S, Yu M, Wang K, Tao Y, Zhou Y, dkk. Faktor risiko keparahan dan
kematian pada pasien rawat inap COVID-19 dewasa di Wuhan. J Alergi Clin
Immunol. 2020. https://doi.org/10.1016/j. jaci.2020.04.006 .
13. Simonnet A, Chetboun M, Poissy J, Raverdy V, Noquarters J, Duhamel A, dkk.
Prevalensi obesitas yang tinggi pada sindrom pernapasan akut parah
coronavirus-2 (SARS-CoV-2) yang membutuhkan ventilasi mekanis invasif.
Kegemukan. 2020; 28: 1195 - 9.
14. Cai Q, Chen F, Wang T, Luo F, Liu X, Wu Q, dkk. Obesitas dan keparahan COVID-19 di
rumah sakit yang ditunjuk di Shenzhen, Cina. Perawatan Diabetes. 2020; 43: 1392 - 98.
15. Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S, dkk. Faktor risiko terkait dengan
sindrom gangguan pernapasan akut dan kematian pada pasien penyakit
coronavirus pneumonia 2019 di Wuhan, China. Penyakit Dalam JAMA. 2020;
180: 934 - 43.
16. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. Orang yang berisiko tinggi mengalami
penyakit parah. https://www.cdc.gov/coronavirus/ 2019-ncov / perlu-tindakan
pencegahan ekstra / orang-di-risiko tinggi.html . Diakses 25 Mei 2020.
17. Departemen Tenaga Kesehatan dan Kesejahteraan. Pembaruan tentang COVID-19 di
Jepang. https://www.mhlw.go.jp/content/10900000/000628617. pdf . Diakses 31 Mei 2020.
18. Umemura S, Arima H, Arima S, Asayama K, Dohi Y, Hirooka
Y, dkk. Pedoman Masyarakat Hipertensi Jepang untuk pengelolaan hipertensi
(JSH 2019). Hypertens Res. 2019; 42: 1235 - 481.
19. Zheng KI, Gao F, Wang XB, Sun QF, Pan KH, Wang TY, dkk. Surat kepada Editor:
Obesitas sebagai faktor risiko keparahan COVID-19 yang lebih parah pada pasien
dengan penyakit hati berlemak terkait metabolik. Metabolisme. 2020; 108: 154244.
20. Kass DA, Duggal P, Cingolani O. Obesitas dapat menggeser penyakit COVID-19 yang parah
ke usia yang lebih muda. Lanset. 2020; 395: 1544 - 5.
21. Tanaka M, Itoh H. Hipertensi sebagai gangguan metabolisme dan peran baru
usus. Curr Hypertens Rep.2019; 21:63.
22. Nagai M, Ohkubo T, Murakami Y, Takashima N, Kadota A, Miyagawa N, dkk.
Tren sekuler dampak kelebihan berat badan dan obesitas pada hipertensi di
Jepang, 1980 - 2010. Hypertens Res. 2015; 38: 790 - 5.
23. Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, dkk. Wabah pneumonia
terkait dengan virus korona baru yang kemungkinan berasal dari kelelawar. Alam.
2020; 579: 270 - 3.
24. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Kruger N, Herrler
T, Erichsen S, dkk. Masuknya sel SARS-CoV-2 bergantung pada ACE2 dan
TMPRSS2 dan diblokir oleh protease inhibitor yang terbukti secara klinis. Sel. 2020;
181: 271 - 280 e278.
25. Ou X, Liu Y, Lei X, Li P, Mi D, Ren L, dkk. Karakterisasi lonjakan glikoprotein
SARS-CoV-2 pada masuknya virus dan reaktivitas silang imun dengan
SARS-CoV. Nat Commun. 2020; 11: 1620.
26. Shang J, Wan Y, Luo C, Ye G, Geng Q, Auerbach A, dkk. Mekanisme masuk
sel SARS-CoV-2. Proc Natl Acad Sci AS.
2020. https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117 .
27. Shang J, Ye G, Shi K, Wan Y, Luo C, Aihara H, dkk. Dasar struktural
pengenalan reseptor oleh SARS-CoV-2. Alam. 2020; 581: 221 - 4.
28. Dinding AC, Taman YJ, Tortorici MA, Dinding A, McGuire AT, Veesler
D. Struktur, fungsi, dan antigenisitas glikoprotein lonjakan SARS-CoV-2. Sel.
2020; 181: 281 - 292.e286.
29. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Tukang Emas JA, Hsieh CL, Abiona O, dkk.
Struktur cryo-EM dari lonjakan 2019-nCoV dalam konformasi prefusi. Ilmu.
2020; 367: 1260 - 3.
30. Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, Lely AT, Navis G, van Goor H. Distribusi
jaringan protein ACE2, reseptor fungsional untuk SARS coronavirus. SEBUAH fi langkah
pertama dalam memahami patogenesis SARS. J Pathol. 2004; 203: 631 - 7.
31. Sungnak W, Huang N, Becavin C, Berg M, Queen R, Litvinukova M, dkk. Faktor
masuk SARS-CoV-2 sangat diekspresikan dalam sel epitel hidung bersama
dengan gen imun bawaan. Nat Med. 2020; 26: 681 - 7.
32. Bunyavanich S, Do A, Vicencio A Ekspresi gen hidung dari enzim 2 pengubah
angiotensin pada anak-anak dan orang dewasa. JAMA.
2020. https://doi.org/10.1001/jama.2020.8707 .
33. Gheblawi M, Wang K, Viveiros A, Nguyen Q, Zhong JC, Turner AJ, dkk. Enzim
pengubah angiotensin 2: reseptor SARS-CoV-2 dan pengatur sistem
renin-angiotensin: merayakan ulang tahun ke-20 penemuan ACE2. Res
sirkulasi 2020; 126: 1456 - 74.
34. Kuba K, Imai Y, Rao S, Gao H, Guo F, Guan B, dkk. Peran penting dari angiotensin
converting enzyme 2 (ACE2) dalam cedera paru-paru akibat virus corona SARS.
Nat Med. 2005; 11: 875 - 9.
35. Haga S, Yamamoto N, Nakai-Murakami C, Osawa Y, Tokunaga
K, Sata T, dkk. Modulasi enzim pengubah TNF-alfa oleh protein lonjakan
SARS-CoV dan ACE2 menginduksi produksi TNF-alfa dan memfasilitasi
masuknya virus. Proc Natl Acad Sci AS. 2008; 105: 7809 - 14.
36. Patel VB, Clarke N, Wang Z, Fan D, Parajuli N, Basu R, dkk. Pembelahan proteolitik
yang diinduksi oleh Angiotensin II dari ACE2 miokard dimediasi oleh TACE /
ADAM-17: mekanisme umpan balik positif dalam RAS. J Mol Cell Cardiol. 2014;
66: 167 - 76.
37. Imai Y, Kuba K, Rao S, Huan Y, Guo F, Guan B, dkk. Enzim 2 pengubah
angiotensin melindungi dari gagal paru akut yang parah. Alam. 2005; 436:
112 - 6.
38. Suzuki Y, Ruiz-Ortega M, Lorenzo O, Ruperez M, Esteban V, Egido J. In fl ammation
dan angiotensin II. Berbagai Sel Biokem Int J. 2003; 35: 881 - 900.
39. Benigni A, Cassis P, Remuzzi G. Angiotensin II ditinjau kembali: peran baru dalam fl pengobatan,
imunologi dan penuaan. EMBO Mol Med. 2010; 2: 247 - 57.
40. Ziegler CGK, Allon SJ, Nyquist SK, Mbano IM, Miao VN, Tzouanas CN, dkk.
Reseptor SARS-CoV-2 ACE2 adalah gen yang distimulasi interferon dalam sel
epitel saluran napas manusia dan terdeteksi secara spesifik. fi subset sel c melintasi
jaringan. Sel. 2020. https: // doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.035 .
41. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Apakah pasien dengan hipertensi dan diabetes
mellitus berisiko lebih tinggi terkena infeksi COVID-19? Lancet Respiratory Med.
2020; 8: e21.

42. Ferrario CM, Jessup J, MC Chappell, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA,
dkk. Pengaruh penghambatan enzim pengubah angiotensin dan penghambat
reseptor angiotensin II pada 2. Sirkulasi enzim pengubah angiotensin jantung.
2005; 111: 2605 - 10.
43. Jessup JA, Gallagher PE, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA, Chappell MC,
dkk. Pengaruh blokade angiotensin II pada model hipertensi kongenik baru yang
diturunkan dari tikus transgenik Ren-2. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006;
291: H2166 - 2172.
44. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM.
Upregulasi enzim pengubah angiotensin 2 setelah infark miokard dengan
blokade reseptor angiotensin II. Hipertensi. 2004; 43: 970 - 6.
45. Agata J, Ura N, Yoshida H, Shinshi Y, Sasaki H, Hyakkoku M, dkk. Olmesartan
adalah penghambat reseptor angiotensin II dengan efek penghambatan pada
enzim pengubah angiotensin. Hypertens Res. 2006; 29: 865 - 74.
46. Iwanami J, Mogi M, Tsukuda K, Wang XL, Nakaoka H, Ohshima K, dkk.
Peran sumbu pengubah angiotensin 2 / angiotensin- (1-7) / Mas dalam efek
hipotensi azilsartan. Hypertens Res. 2014; 37: 616 - 20.
47. Sukumaran V, PT Veeraveedu, Gurusamy N, Yamaguchi K, Lakshmanan AP,
Ma M, dkk. Efek kardioprotektif telmisartan terhadap gagal jantung pada tikus
yang diinduksi oleh miokarditis autoimun eksperimental melalui modulasi
sumbu reseptor angiotensinconverting enzyme-2 / angiotensin 1-7 / mas. Int J
berbagai Sci. 2011; 7: 1077 - 92.
48. Takeda Y, Zhu A, Yoneda T, Usukura M, Takata H, Yamagishi
M. Efek aldosteron dan blokade reseptor angiotensin II pada angiotensinogen
jantung dan ekspresi enzim 2 pengubah angiotensin pada tikus hipertensi yang
sensitif terhadap garam Dahl. Am J Hypertens. 2007; 20: 1119 - 24.
49. Karram T, Abbasi A, Keidar S, Golomb E, Hochberg I, Winaver
J, dkk. Efek spironolakton dan eprosartan pada remodeling jantung dan isoform
enzim pengubah angiotensin pada tikus dengan gagal jantung eksperimental.
Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005; 289: H1351 - 1358.
50. Burrell LM, Risvanis J, Kubota E, Dekan RG, MacDonald PS, Lu
S, dkk. Infark miokard meningkatkan ekspresi ACE2 pada tikus dan manusia.
Eur Heart J.2005; 26: 369 - 75. diskusi 322 - 364
51. Ocaranza MP, Godoy I, Jalil JE, Varas M, Collantes P, Pinto M, dkk. Enalapril
melemahkan regulasi ke bawah dari enzim 2 yang mengubah Angiotens pada
fase akhir disfungsi ventrikel pada tikus yang mengalami infark miokard.
Hipertensi. 2006; 48: 572 - 8.
52. Zhang YH, Hao QQ, Wang XY, Chen X, Wang N, Zhu L, dkk. Aktivitas ACE2
meningkat pada plak aterosklerotik oleh losartan: Kemungkinan berhubungan
dengan anti-aterosklerosis. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015; 16: 292 - 300.
53. Igase M, Tegak WB, Gallagher PE, Geary RL, Ferrario CM. Reseptor
Angiotensin II AT1 mengatur ACE2 dan angiotensin- (1-
7) ekspresi di aorta tikus hipertensi spontan. Am J Physiol Heart Circ Physiol.
2005; 289: H1013 - 1019.
54. Zhong JC, Ye JY, Jin HY, Yu X, Yu HM, Zhu DL, dkk. Telmisartan melemahkan
hipertrofi aorta pada tikus hipertensi dengan modulasi ACE2 dan pro fi ekspresi
lin-1. Regul Pept. 2011; 166: 90 - 97.
55. Jin HY, Lagu B, Oudit GY, Davidge ST, Yu HM, Jiang YY, dkk. ACE2 de fi cefisiensi
meningkatkan pro aorta yang dimediasi angiotensin II fi ekspresi lin-1, dalam fl produksi 70. Anguiano L, Riera M, Pascual J, Valdivielso JM, Barrios C, Betriu A, dkk. Aktivitas
ammation dan peroxynitrite. PLoS ONE. 2012; 7: e38502. https://doi.org/10.1371/journal.
pone.0038502
56. Ferrario CM, Jessup J, Gallagher PE, Averill DB, Brosnihan KB, Ann Tallant E,
dkk. Efek blokade sistem renin-angiotensin pada angiotensin- (1-7) ginjal
membentuk enzim dan reseptor. Ginjal Int. 2005; 68: 2189 - 96.
S. Shibata dkk.
57. Soler MJ, Ye M, Wysocki J, William J, Lloveras J, Batlle D.Lokalisasi ACE2 dalam
pembuluh darah ginjal: ampli fi kation dengan blokade reseptor angiotensin II tipe 1
menggunakan telmisartan. Am J Physiol Ren Physiol. 2009; 296: F398 - 405.
58. Velkoska E, Dekan RG, Burchill L, Levidiotis V, Burrell LM. Penurunan ekspresi
ACE2 ginjal di nefrektomi subtotal pada tikus diperbaiki dengan
penghambatan ACE. Clin Sci (Lond). 2010; 118: 269 - 79.
59. Tikellis C, Bialkowski K, Pete J, Sheehy K, Su Q, Johnston C, dkk. ACE2 de fi ciency
modi fi Itu renoproteksi yang diberikan oleh penghambatan ACE pada diabetes
eksperimental. Diabetes. 2008; 57: 1018 - 25.
60. RM Wosten-van Asperen, Lutter R, Specht PA, Moll GN, van Woensel JB, van
der LoosCM, dkk. Sindrom gangguan pernapasan akut menyebabkan
penurunan rasio aktivitas ACE / ACE2 dan dicegah oleh antagonis reseptor
angiotensin- (1-7) atau angiotensin II. J Pathol. 2011; 225: 618 - 27.
61. Han SX, Dia GM, Wang T, Chen L, Ning YY, Luo F, dkk. Losartan melemahkan
hipertensi arteri paru akibat paparan asap rokok kronis pada tikus:
kemungkinan keterlibatan angiotensin-converting enzyme-2. Toxicol Appl
Pharmacol. 2010; 245: 100 - 7.
62. Li Y, Zeng Z, Li Y, Huang W, Zhou M, Zhang X, dkk. Pengubah angiotensin
enzim inhibisi melemahkan
cedera paru yang diinduksi lipopolisakarida dengan mengatur keseimbangan antara
pengubah angiotensin enzim dan angio-
tensinconverting enzyme 2 dan menghambat aktivasi protein kinase yang diaktivasi
oleh mitogen. Syok. 2015; 43: 395 - 404.
63. Kong EL, Zhang JM, An N, Tao Y, Yu WF, Wu FX. Spironolakton
menyelamatkan disfungsi ginjal pada tikus kuning obstruktif dengan mengatur
ekspresi ACE2. Sinyal Komunikasi Sel J. 2019; 13: 17 - 26.
64. Mulder P, Mellin V, Favre J, Vercauteren M, Remy-Jouet I, Monteil C, dkk.
Penghambatan sintase aldosteron meningkatkan fungsi dan struktur
kardiovaskular pada tikus dengan gagal jantung: perbandingan dengan
spironolakton. Eur Heart J.2008; 29: 2171 - 9.
65. Keidar S, Gamliel-Lazarovich A, Kaplan M, Pavlotzky E, Hamoud S, Hayek T,
dkk. Penghambat reseptor mineralokortikoid meningkatkan aktivitas enzim 2
pengubah angiotensin pada pasien gagal jantung kongestif. Res sirkulasi 2005;
97: 946 - 53.
66. Epelman S, Tang WH, Chen SY, Van Lente F, Francis GS, Sen
S. Deteksi enzim 2 pengubah angiotensin terlarut pada gagal jantung:
wawasan ke jalur kontra-regulasi endogen dari sistem
renin-angiotensin-aldosteron. J Am Coll Cardiol. 2008; 52: 750 - 4.
67. Epelman S, Shrestha K, Troughton RW, Francis GS, Sen S, Klein AL, dkk.
Enzim pengubah angiotensin 2 pada gagal jantung manusia: hubungannya
dengan fungsi miokard dan hasil klinis. Kartu J Gagal. 2009; 15: 565 - 71.
68. Walters TE, Kalman JM, Patel SK, Mearns M, Velkoska E, Burrell LM. Aktivitas
enzim 2 pengubah angiotensin dan atrium manusia fi Brilasi: peningkatan
aktivitas enzim 2 pengubah angiotensin plasma dikaitkan dengan atrium fi brillation
dan renovasi struktural atrium kiri yang lebih maju. Europace. 2017; 19: 1280 - 7.
69. Roberts MA, Velkoska E, Ierino FL, Burrell LM. Angiotensinconverting enzyme
2 pada pasien dengan penyakit ginjal kronis. Transplantasi Nephrol Dial.
2013; 28: 2287 - 94.
enzim 2 pengubah angiotensin yang bersirkulasi sebagai biomarker silent
atherosclerosis pada pasien dengan penyakit ginjal kronis. Aterosklerosis.
2016; 253: 135 - 43.
71. Mogi M, Kawajiri M, Tsukuda K, Matsumoto S, Yamada T, Horiuchi M. Serum
tingkat komponen sistem renin-angiotensin pada pasien stroke akut. Geriatr
Gerontol Int. 2014; 14: 793 - 8.
Hipertensi dan penyakit terkait di era COVID-19: laporan dari Japanese Society of. . .
72. Sama IE, Ravera A, Santema BT, van Goor H, Ter Maaten JM, Cleland JGF,
dkk. Konsentrasi plasma yang bersirkulasi dari enzim pengubah angiotensin 2
pada pria dan wanita dengan gagal jantung dan efek penghambat
renin-angiotensin-aldosteron. Eur Heart J.2020; 41: 1810 - 7.
73. Monteil V, Kwon H, Prado P, Hagelkruys A, Wimmer RA, Stahl
M, dkk. Penghambatan infeksi SARS-CoV-2 di jaringan manusia yang direkayasa
menggunakan ACE2 manusia yang larut tingkat klinis. Sel. 2020; 181: 905 - 913.
74. Klok FA, Kruip M, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers
D, Kant KM, dkk. Insiden komplikasi trombotik pada pasien ICU yang sakit
kritis dengan COVID-19. Res tromb. 2020.
https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.04.013 .
75. Lodigiani C, Iapichino G, Carenzo L, Cecconi M, Ferrazzi P, Sebastian T, dkk.
Komplikasi tromboemboli vena dan arteri pada pasien COVID-19 dirawat di
rumah sakit akademik di Milan, Italia. Res tromb. 2020; 191: 9 - 14.
76. Mao L, Jin H, Wang M, Hu Y, Chen S, He Q, dkk. Manifestasi neurologis
pasien rawat inap penyakit coronavirus 2019 di Wuhan, China. JAMA Neurol.
2020; 77: 1 - 9.
77. Xiang-Hua Y, Le-Min W, Ai-Bin L, Zhu G, Riquan L, Xu-You
Z, dkk. Sindrom pernapasan akut berat dan tromboemboli vena pada banyak
organ. Am J Respir Crit Perawatan Med. 2010; 182: 436 - 7.
78. Tsai LK, Hsieh ST, Chang YC. Manifestasi neurologis pada sindrom
pernapasan akut berat. Acta Neurol Taiwan. 2005; 14: 113 - 9.
79. Umapathi T, Kor AC, Venketasubramanian N, Lim CC, Pang BC, Yeo TT, dkk.
Stroke iskemik arteri besar pada sindrom pernapasan akut berat (SARS). J
Neurol. 2004; 251: 1227 - 31.
80. Avula A, Nalleballe K, Narula N, Sapozhnikov S, Dandu V, Toom S, dkk.
COVID-19 muncul sebagai stroke. Brain Behav Immun. 2020; 87: 115 - 9.
81. Gonzalez-Pinto T, Luna-Rodriguez A, Moreno-Estebanez A, Agirre-Beitia G,
Rodriguez-Antiguedad A, Ruiz-Lopez M Neurologi ruang gawat darurat pada
saat COVID-19: stroke iskemik maligna dan SARS-CoV-2 infeksi. Eur J
Neurol.
2020. https://doi.org/10.1111/ene.14286 .
82. Oxley TJ, Maroko J, Majidi S, Kellner CP, Shoirah H, Singh IP, dkk. Pukulan kapal
besar sebagai ciri penyajian Covid-19 di kalangan muda. N Engl J Med. 2020;
382: e60.
83. Tunc A, Unlubas Y, Alemdar M, Akyuz E. Koeksistensi COVID-19 dan laporan
stroke iskemik akut dari empat kasus. J Clin Neurosci. 2020; 77: 227 - 9.
84. Valderrama EV, Humbert K, Lord A, Frontera J, Yaghi S. Infeksi virus korona 2
sindrom pernapasan akut parah dan stroke iskemik. Stroke. 2020; 51: e124 - e127.
85. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, dkk. Karakteristik klinis dari 138
pasien rawat inap dengan pneumonia yang terinfeksi virus corona baru 2019
di Wuhan, Cina. JAMA. 2020; 323: 1061 - 9.
86. Zhang L, Yan X, Fan Q, Liu H, Liu X, Liu Z, dkk. Kadar D-dimer saat masuk untuk
memprediksi kematian di rumah sakit pada pasien dengan Covid-19. J Thromb
Haemost. 2020; 18: 1324 - 9.
87. Middeldorp S, Coppens M, van Haaps TF, Foppen M, Vlaar AP, Muller MCA,
dkk. Insiden tromboemboli vena pada pasien rawat inap dengan COVID-19. J
Thromb Haemost. 2020.
https://doi.org/10.1111/jth.14888 .
88. Ren B, Yan F, Deng Z, Zhang S, Xiao L, Wu M, dkk. Insiden trombosis vena
dalam ekstremitas bawah yang sangat tinggi pada 48 pasien dengan
COVID-19 parah di Wuhan. Sirkulasi. 2020.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047407 .
89. Paranjpe I, Fuster V, Lala A, Russak A, Glicksberg BS, Levin MA, dkk. Asosiasi
antikoagulasi dosis pengobatan dengan kelangsungan hidup di rumah sakit di antara
pasien rawat inap dengan COVID-19.
J Am Coll Cardiol. 2020. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.05. 001 .
90. Yang Y, Tang H. Koagulasi menyimpang menyebabkan hiperin-
fl respon inflamasi dalam berat fl uenza pneumonia. Cell Mol Immunol. 2016;
13: 432 - 42.
91. Takeuchi O, Akira S. Kekebalan bawaan terhadap infeksi virus. Immunol
Rev.2009; 227: 75 - 86.
92. Choudhury A, Mukherjee S Dalam studi silico tentang karakterisasi komparatif
interaksi glikoprotein lonjakan SARS-CoV-2 dengan homolog reseptor ACE-2
dan TLR manusia. J Med Virol. 2020. https://doi.org/10.1002/jmv.25987 .
93. Chakraborty C, Sharma AR, Bhattacharya M, Sharma G, Lee SS, Agoramoorthy G
Pertimbangkan TLR5 untuk pengembangan terapeutik baru melawan COVID-19. J
Med Virol. 2020. https://doi.org/10. 1002 / jmv.25997 .
94. Moreno-Eutimio MA, Lopez-Macias C, Pastelin-Palacios R. Analisis bioinformatis
dan identifikasi fi kation rangkaian RNA untai tunggal yang dikenali oleh TLR7 / 8
dalam genom SARS-CoV-2, SARSCoV, dan MERS-CoV. Mikroba menginfeksi.
2020; 22: 226 - 9.
95. Fitzgerald KA, Palsson-McDermott EM, Bowie AG, Jefferies CA, Mansell AS,
Brady G, dkk. Mal (MyD88-adapter-like) diperlukan untuk transduksi sinyal
Toll-like receptor-4. Alam. 2001; 413: 78 - 83.
96. Liu Q, Zhou YH, Yang ZQ. Badai sitokin yang parah di fl uenza dan
pengembangan terapi imunomodulator. Cell Mol Immunol. 2016; 13: 3 - 10.
97. Palta S, Saroa R, Palta A. Tinjauan umum tentang sistem koagulasi. Indian J Anaesth.
2014; 58: 515 - 23.
98. Visseren FL, Bouwman JJ, Bouter KP, Diepersloot RJ, de Groot PH, Erkelens
DW. Aktivitas prokoagulan sel endotel setelah infeksi virus pernapasan.
Thromb Haemost. 2000; 84: 319 - 24.
99. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS,
dkk. Infeksi sel endotel dan endotelitis pada COVID-19. Lanset. 2020; 395:
1417 - 8.
100. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F, dkk.
Endotelitis vaskular paru, trombosis, dan angiogenesis pada Covid-19. N Engl
J Med. 2020. https: // doi. org / 10.1056 / NEJMoa2015432 .
101. Ma D, Chen CB, Jhanji V, Xu C, Yuan XL, Liang JJ, dkk. Ekspresi reseptor
SARS-CoV-2 ACE2 dan TMPRSS2 dalam garis sel konjungtiva dan pterigium
primer manusia dan pada kornea tikus. Mata (Lond). 2020; 34: 1212 - 9.
102. Terkadang RT, Zijlstra A, Hooper JD, Ogbourne SM, Sit ML, Fuchs
S, dkk. Protease serin sel endotel diekspresikan selama morfogenesis
vaskular dan angiogenesis. Thromb Haemost. 2003; 89: 561 - 72.
103. Probst CK, Montesi SB, Medoff BD, Shea BS, Knipe RS. Permeabilitas
vaskular di fi paru-paru brotik. Eur Respir J 2020.
https://doi.org/10.1183/13993003.00100-2019 .
104. Matthay MA, Ware LB, Zimmerman GA. Sindrom gangguan pernapasan akut. J
Clin Investasikan. 2012; 122: 2731 - 40.
105. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, Martelli L, Ruggeri M, Ciuffreda M, dkk.
Wabah penyakit parah mirip Kawasaki di pusat epidemi SARS-CoV-2 Italia:
studi kohort observasi. Lanset. 2020; 395: 1771 - 8.
106. Yim D, Curtis N, Cheung M, Burgner D. Pembaruan tentang penyakit Kawasaki:
epidemiologi, etiologi dan patogenesis. Kesehatan Anak J Paediatr. 2013; 49: 704 - 8.
107. Shulman ST, Rowley AH. Penyakit Kawasaki: wawasan tentang patogenesis dan
pendekatan pengobatan. Nat Rev Rheumatol. 2015; 11: 475 - 82.
108. Chang LY, Lu CY, Shao PL, Lee PI, Lin MT, Fan TY, dkk. Infeksi virus yang
berhubungan dengan penyakit Kawasaki. Asosiasi Med J Formos. 2014; 113: 148 - 54.

109. Nigro G, Zerbini M, Krzyszto fi ak A, Gentilomi G, Porcaro MA,
Mango T, dkk. Infeksi parvovirus B19 aktif atau baru-baru ini pada anak-anak dengan
penyakit Kawasaki. Lanset. 1994; 343: 1260 - 1.
110. Nakamura A, Ikeda K, Hamaoka K. Tanda etiologi fi tongkat dari
rangsangan infeksius pada penyakit Kawasaki. Pediatr Depan. 2019; 7: 244.
111. Arentz M, Yim E, Klaff L, Lokhandwala S, Riedo FX, Chong M, dkk. Karakteristik
dan hasil dari 21 pasien sakit kritis dengan COVID-19 di Negara Bagian
Washington. JAMA. 2020; 323: 1612 - 4.
112. Bangalore S, Sharma A, Slotwiner A, Yatskar L, Harari R, Shah
B, dkk. Peningkatan segmen ST pada pasien dengan Covid-19 - serangkaian kasus. N
Engl J Med. 2020; 382: 2478 - 80.
113. Goreng JA, Ramasubbu K, Bhatt R, Topkara VK, Clerkin KJ, Horn
E, dkk. Variasi presentasi kardiovaskular COVID-
19. Sirkulasi. 2020; 141: 1930 - 6.
114. Kim IC, Kim JY, Kim HA, Han S. Miokarditis terkait COVID-19 pada pasien
wanita berusia 21 tahun. Eur Heart J.2020; 41: 1859.
115. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, dkk. Gambaran klinis pasien
yang terinfeksi novel coronavirus 2019 di Wuhan, China. Lanset. 2020; 395:
497 - 506.
116. Guo T, Fan Y, Chen M, Wu X, Zhang L, He T, dkk. Implikasi kardiovaskular dari
hasil fatal pasien penyakit coronavirus 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol.
2020.
https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1017 .
117. Shi S, Qin M, Shen B, Cai Y, Liu T, Yang F, dkk. Asosiasi cedera jantung
dengan kematian pada pasien rawat inap dengan COVID-19 di Wuhan, Cina.
JAMA Cardiol. 2020. https: // doi. org / 10.1001 / jamacardio.2020.0950 .
118. Inciardi RM, Lupi L, Zaccone G, Italia L, Raffo M, Tomasoni D, dkk.
Keterlibatan jantung pada pasien penyakit coronavirus 2019 (COVID-19).
JAMA Cardiol. 2020. https://doi.org/10. 1001 / jamacardio.2020.1096 .
119. Doyen D, Moceri P, Ducreux D, Dellamonica J. Myocarditis pada pasien dengan
COVID-19: penyebab peningkatan troponin dan perubahan EKG. Lanset. 2020; 395:
1516.
120. Nguyen JL, Yang W, Ito K, Matte TD, Dukun J, Kinney PL. Musiman di fl infeksi
uenza dan kematian penyakit kardiovaskular. JAMA Cardiol. 2016; 1: 274 - 81.
121. Harari R, Bangalore S, Chang E, Shah B. COVID-19 dengan komplikasi infark
miokard akut dengan beban trombus yang luas dan syok kardiogenik.
Catheter Cardiovasc Interv. 2020.
https://doi.org/10.1002/ccd.28992 .
122. Levi M, van der Poll T, Buller HR. Hubungan dua arah antara
di fl ammation dan pembekuan. Sirkulasi.
2004; 109: 2698 - 704.
123. Prabhu SD. Modulasi fungsi jantung yang diinduksi sitokin. Res sirkulasi 2004;
95: 1140 - 53.
124. Minhas AS, Scheel P, Garibaldi B, Liu G, Horton M, Jennings
M, dkk. Sindrom Takotsubo dalam pengaturan infeksi COVID-19. Perwakilan
Kasus JACC 2020. https://doi.org/10.1016/j.jacca
s.2020.04.023 .
125. Wichmann D, Sperhake JP, Lutgehetmann M, Steurer S, Edler C, Heinemann
A, dkk. Autopsi fi temuan dan tromboemboli vena pada pasien dengan
COVID-19. Ann Internal Med. 2020.
https://doi.org/10.7326/M20-2003 .
126. Tavazzi G, Pellegrini C, Maurelli M, Belliato M, Sciutti F, Bottazzi A, dkk.
Lokalisasi miokard virus corona pada syok kardiogenik COVID-19. Eur J
Heart Fail. 2020; 22: 911 - 5.
127. Nicin L, Abplanalp WT, Mellentin H, Kattih B, Tombor L, John
D, dkk. Jenis-jenis sel fi c ekspresi reseptor SARSCoV2 ACE2 yang diduga
dalam hati manusia. Eur Heart J.2020; 41: 1804 - 6.
128. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, dkk. Karakteristik
epidemiologis dan klinis 99 kasus pneumonia virus korona novel 2019 di
Wuhan, China: studi deskriptif. Lanset. 2020; 395: 507 - 13.
S. Shibata dkk.
129. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, dkk. Karakteristik Klinis
Penyakit Coronavirus 2019 di China. N Engl J Med. 2020; 382: 1708 - 20.
130. Hirsch JS, Ng JH, Ross DW, Sharma P, Shah HH, Barnett RL, dkk. Cedera ginjal akut
pada pasien yang dirawat di rumah sakit dengan Covid-19. Ginjal Int. 2020; 98: 209 - 18.
131. Goldfarb DS, Benstein JA, Zhdanova O, Hammer E, Block CA, Caplin NJ, dkk.
Kekurangan terapi pengganti ginjal untuk pasien COVID-19 yang akan
datang. Clin J Am Soc Nephrol. 2020; 15: 880 - 2.
132. Chu KH, Tsang WK, Tang CS, Lam MF, Lai FM, Kepada KF, dkk. Ggn ginjal akut
pd sindrom pernapasan akut parah yg berhubungan dg virus corona. Ginjal Int.
2005; 67: 698 - 705.
133. Cheng Y, Luo R, Wang K, Zhang M, Wang Z, Dong L, dkk. Penyakit ginjal
dikaitkan dengan kematian pasien COVID-19 di rumah sakit. Ginjal Int. 2020;
97: 829 - 38.
134. Pei G, Zhang Z, Peng J, Liu L, Zhang C, Yu C, dkk. Keterlibatan ginjal dan
prognosis dini pada pasien pneumonia COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;
31: 1157 - 65.
135. Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O, Sharshir MA. Glomerulopati yang
runtuh pada pasien dengan penyakit coronavirus 2019 (COVID-19). Ginjal Int
Rep.2020; 5: 935 - 9.
136. Peleg Y, Kudose S, D ' Agati V, Siddall E, Ahmad S, Kisselev S,
dkk. Cedera ginjal akut akibat kolapsnya glomerulopati setelah infeksi
COVID-19. Ginjal Int Rep.2020; 5: 940 - 5.
137. Su H, Yang M, Wan C, Yi LX, Tang F, Zhu HY, dkk. Analisis histopatologi ginjal
dari 26 postmortem fi temuan pasien dengan COVID-19 di Cina. Ginjal Int.
2020; 98: 219 - 27.
138. Farkash EA, Wilson AM, Jentzen JM. Bukti ultrastruktural untuk infeksi ginjal
langsung dengan SARS-CoV-2. J Am Soc Nephrol.
2020. https://doi.org/10.1681/ASN.2020040432 .
139. Puelles VG, Lutgehetmann M, Lindenmeyer MT, Sperhake JP, Wong MN,
Allweiss L, dkk. Tropisme multiorgan dan ginjal SARS-CoV-2. N Engl J Med.
2020. https://doi.org/10.1056/ NEJMc2011400 .
140. Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, Hiremath S, AM Selatan, Welling PA, dkk. Cedera
ginjal akut pada COVID-19: bukti yang muncul dari patofisiologi yang berbeda. J
Am Soc Nephrol. 2020. https: // doi.org/10.1681/ASN.2020040419 .
141. Mizuiri S, Hemmi H, Arita M, Ohashi Y, Tanaka Y, Miyagi M, dkk. Ekspresi ACE
dan ACE2 pada individu dengan penyakit ginjal diabetes dan kontrol yang
sehat. Am J Kidney Dis. 2008; 51: 613 - 23.
142. Williams VR, Scholey JW. Enzim 2 pengubah angiotensin dan penyakit ginjal.
Curr Opin Nephrol Hypertens. 2018; 27:35 - 41.
143. Xiong F, Tang H, Liu L, Tu C, Tian JB, Lei CT, dkk. Karakteristik klinis dan
intervensi medis untuk COVID-19 pada pasien hemodialisis di Wuhan, China.
J Am Soc Nephrol.
2020. https://doi.org/10.1681/ASN.2020030354 .
144. de Lusignan S, Dorward J, Correa A, Jones N, Akinyemi O, Amirthalingam G,
dkk. Faktor risiko SARS-CoV-2 di antara pasien di jaringan perawatan primer
Pusat Penelitian dan Pengawasan Praktisi Umum Oxford Royal College: studi
lintas seksi. Lancet Infect Dis. 2020; S14733099: 30371 - 6.
145. Alberici F, Delbarba E, Manenti C, Econimo L, Valerio F, Pola
A, dkk. Laporan dari Brescia Renal COVID Task Force tentang karakteristik
klinis dan hasil jangka pendek pasien hemodialisis dengan infeksi
SARS-CoV-2. Ginjal Int. 2020; 98: 20 - 6.
146. Valeri AM, Robbins-Juarez SY, Stevens JS, Ahn W, Rao MK, Radhakrishnan J,
dkk. Presentasi dan hasil pasien dengan ESKD dan COVID-19. J Am Soc
Nephrol. 2020. https: // doi.org/10.1681/ASN.2020040470 .
147. Basile C, Combe C, Pizzarelli F, Covic A, Davenport A, Kanbay
M, dkk. Rekomendasi untuk pencegahan, mitigasi dan penanggulangan
SARS-CoV-2 (COVID-19) yang muncul
Hipertensi dan penyakit terkait di era COVID-19: laporan dari Japanese Society of. . .
pandemi di pusat hemodialisis. Transplantasi Nephrol Dial. 2020; 35: 737 - 41.
148. Betjes MG. Disfungsi sel imun dan masuk fl cinta pada akhirnya-
penyakit ginjal stadium. Nat Rev Nephrol. 2013; 9: 255 - 65.
149. Kliger AS, Silberzweig J. Mengurangi risiko COVID-19 di fasilitas cuci darah.
Clin J Am Soc Nephrol. 2020; 15: 707 - 9.
150. Li J, Xu G. Pelajaran dari pengalaman di Wuhan untuk mengurangi risiko infeksi
COVID-19 pada pasien yang menjalani hemodialisis jangka panjang. Clin J Am
Soc Nephrol. 2020; 15: 717 - 9.
151. Watnick S, McNamara E. Di garis depan wabah COVID-19: menjaga keamanan
pasien dalam dialisis jangka panjang. Clin J Am Soc Nephrol. 2020; 15: 710 - 3.
152. Sommerstein R, Kochen MM, Messerli FH, penyakit Grani C. Coronavirus 2019
(COVID-19): apakah penghambat enzim pengubah angiotensin / penghambat
reseptor angiotensin memiliki efek bifasik? J Am Heart Assoc. 2020; 9: e016509. https://doi.org/10.
1161 / JAHA.120.016509 .
153. Kreutz R, Algharably EAE, Azizi M, Dobrowolski P, Guzik T, Januszewicz A,
dkk. Hipertensi, sistem renin-angiotensin, dan risiko infeksi saluran
pernapasan bagian bawah dan cedera paru-paru: berimplikasi pada
COVID-19. Cardiovasc Res. 2020.
https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa097 .
154. Kickbusch I, Leung G. Tanggapan terhadap wabah virus korona baru yang muncul.
BMJ. 2020; 368: m406.
155. Gurwitz D Angiotensin receptor blocker sebagai terapi sementara SARSCoV-2.
Drug Dev Res. 2020. https://doi.org/10. 1002 / ddr.21656 .
156. Clerkin KJ, Goreng JA, Raikhelkar J, Sayer G, Grif fi n JM,
Masoumi A, dkk. COVID-19 dan penyakit kardiovaskular. Sirkulasi. 2020;
141: 1648 - 55.
157. Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray JJV, Pfeffer MA, Solomon SD.
Penghambat sistem renin-angiotensin-aldosteron pada pasien dengan Covid-19.
N Engl J Med. 2020; 382: 1653 - 9.
158. Danser AHJ, Epstein M, Penghambat sistem Batlle D. Renin-angiotensin dan
pandemi COVID-19: saat ini tidak ada bukti untuk meninggalkan penghambat
sistem renin-angiotensin. Hipertensi. 2020; 75: 1382 - 5.
159. Yang G, Tan Z, Zhou L, Yang M, Peng L, Liu J, dkk. Pengaruh ARB dan ACEI
pada infeksi virus, di fl status pengobatan dan hasil klinis pada pasien
COVID-19 dengan hipertensi: studi retrospektif pusat tunggal. Hipertensi.
2020; 76: 51 - 8.
160. oleh Abajo FJ, Rodriguez-Martin S, Lerma V, Mejia-Abril G, Aguilar M,
Garcia-Luque A, dkk. Penggunaan penghambat sistem
reninangiotensinaldosteron dan risiko COVID19 membutuhkan masuk ke
rumah sakit: studi kasus-populasi. Lanset. 2020; 395: 1705 - 14.
161. Li J, Wang X, Chen J, Zhang H, Deng A. Asosiasi penghambat sistem
reninangiotensin dengan keparahan atau risiko kematian pada pasien hipertensi
yang dirawat di rumah sakit karena infeksi penyakit coronavirus 2019 (COVID-19)
di Wuhan. Cina. JAMA Cardiol.
2020. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1624 .
162. Zhang P, Zhu L, Cai J, Lei F, Qin JJ, Xie J, dkk. Asosiasi pasien rawat inap dari
penghambat enzim pengubah angiotensin dan penghambat reseptor angiotensin II
dengan kematian di antara pasien hipertensi yang dirawat di rumah sakit dengan
COVID-19. Res sirkulasi 2020; 126: 1671 - 81.
163. Mancia G, Rea F, Ludergnani M, Apolone G, penghambat sistem Corrao
G.Reninangiotensin- aldosteron dan risiko Covid-
19. N Engl J Med. 2020; 382: 2431 - 40.
164. Reynolds HR, Adhikari S, Pulgarin C, Troxel AB, Iturrate E, Johnson SB, dkk.
Penghambat sistem renin-angiotensin-aldosteron dan risiko Covid-19. N Engl
J Med. 2020; 382: 2441 - 48.
165. Guo X, Zhu Y, Hong Y. Penurunan mortalitas COVID-19 dengan terapi
penghambat sistem renin-angiotensin-aldosteron pada pasien dengan
hipertensi: meta-analisis. Hipertensi. 2020.
https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15572 .
166. Sugimoto T, Mizuno A, Kishi T, Ito N, Matsumoto C, Fukuda
M, dkk. Informasi penyakit Coronavirus 2019 (COVID-19) untuk ahli jantung-
tinjauan literatur sistematis dan analisis tambahan. Sekitar J.2020; 84: 1039 - 43.
167. Kai H, Kai M. Interaksi virus corona dengan ACE2, angiotensin II, dan
penghambat RAS - pelajaran dari bukti dan wawasan yang tersedia tentang
COVID-19. Hypertens Res. 2020; 43: 648 - 54.
168. Perhimpunan Hipertensi Internasional. Pernyataan dari International Society of
Hypertension on COVID-19. https: //
ish-world.com/news/a/A-statement-from-the-InternationalSociety-of-Hypertension-on-COVID-19
. Diakses 7 Juni 2020.
169. Masyarakat Hipertensi Eropa. Pernyataan European Society of Hypertension
(ESH) tentang hipertensi, penghambat sistem renin angiotensin dan
COVID-19. https: //www.eshonline. org / lampu sorot /
esh-pernyataan-on-covid-19 / . Diakses 7 Juni
2020.
170. Dewan ESC tentang Hipertensi. Pernyataan posisi Dewan ESC tentang
hipertensi pada penghambat ACE dan penghambat reseptor angiotensin. https://www.escardio.o
. Diakses 7 Juni
2020.
171. Pernyataan dari American Heart Association tHFSoAatACoC. Pasien yang
memakai ACE-i dan ARB yang tertular COVID-19 harus melanjutkan
pengobatan, kecuali disarankan oleh mereka
dokter. https://newsroom.heart.org/news/patients-ta
raja-acei-dan-arbs-yang-kontrak-covid-19-harus-melanjutkan-pengobatan
kecuali-sebaliknya-disarankan-oleh-dokter-mereka . Diakses 7 Juni 2020.
172. Masyarakat Hipertensi Jepang. Informasi COVID-19.
https://www.ipnsh.jp/corona.html . Diakses 7 Juni 2020.
173. Kishi T, Hirano T, Mizuno A, Hashimoto Y, Matsumoto C, Fukuda M, dkk.
Deklarasi bersama tentang COVID-19 oleh stroke Jepang dan Masyarakat
Sirkulasi Jepang. Circ Rep. https: // doi. org / 10.1253 / circrep.CR-20-0040 .
174. Masyarakat Sirkulasi Jepang. Informasi COVID-19 di kardiologi. https://www.j-circ.or.jp/covid-19/
. Diakses 7 Juni
2020.
175. Higashi Y, Kihara Y, Noma K. Disfungsi endotel dan hipertensi pada penuaan.
Hypertens Res. 2012; 35: 1039 - 47.
176. Kario K. Hipertensi bencana - karakteristik, mekanisme, dan penatalaksanaannya.
Sekitar J.2012; 76: 553 - 62.
177. Hoshide S, Nishizawa M, Okawara Y, Harada N, Kunii O, Shimpo M, dkk. Asupan
garam dan risiko hipertensi bencana di antara pengungsi di tempat
penampungan setelah Gempa Besar Jepang Timur. Hipertensi. 2019; 74: 564 - 71.
178. Kario K, Nishizawa M, Hoshide S, Shimpo M, Ishibashi Y, Kunii O, dkk.
Pengembangan jaringan pencegahan kardiovaskular bencana. Lanset. 2011;
378: 1125 - 7.
179. Nishizawa M, Hoshide S, Okawara Y, Matsuo T, Kario K. Pengendalian tekanan darah
yang ketat dicapai dengan menggunakan sistem pemantauan tekanan darah rumah
berbasis TIK di daerah yang rusak parah setelah bencana. J Clin Hypertens. 2017; 19:
26 - 29.
180. Udell JA, Zawi R, Bhatt DL, Keshtkar-Jahromi M, Gaughran F, Phrommintikul
A, dkk. Asosiasi antara dalam fl vaksinasi uenza dan hasil kardiovaskular pada
pasien berisiko tinggi: metaanalisis. JAMA. 2013; 310: 1711 - 20.