PENGANTAR

Mirip dengan kebanyakan organ dan jaringan, sistem hematopoietik menunjukkan bukti
penuaan, yang berhubungan dengan peningkatan insiden keganasan myeloid,
myelodysplasia, neoplasma myeloproliferative, anemia kronis dan disfungsi imun
multifaktorial [1 - 3]. Selain itu, usia donor merupakan faktor prognostik negatif utama
dalam hasil transplantasi sumsum tulang alogenik [4]. Karena sel induk menjamin
pemeliharaan jaringan, maka logis untuk menyimpulkan bahwa disfungsi sel induk
hematopoietik (HSC) mendasari penuaan sistem hematopoietik.

FUNGSIONAL FENOTIPE SEL STEM HEMATOPOIETIK BERUMUR

Pada tikus, penuaan dikaitkan dengan perluasan kompartemen HSC [5-8], sehingga sumsum
tulang tua bahkan dapat mengalahkan sumsum tulang muda dalam jumlah yang sama [9].
Lebih lanjut, rekonstitusi hematopoietik dari HSC yang menua adalah bias myeloid
dibandingkan dengan rekonstitusi oleh HSC muda [8,10-12]. Analisis fungsional yang paling
ketat dari HSC usia dilaporkan oleh Dykstra et al. [7], yang menunjukkan bahwa HSC tua,
pada basis per sel, lebih rendah dari HSC muda dalam kapasitas mereka untuk menyusun
kembali penerima radiasi yang mematikan dan memperbarui diri, seperti yang diuji dalam
studi transplantasi serial. Selanjutnya, homing [13] dan proliferasi in-vitro pada kokultur
stroma berkurang. Rekonstitusi kompartemen HSC oleh HSC tua adalah normal [14 &].
Mikroskopi intravital menyarankan bahwa nenek moyang awal dari tikus tua melokalisasi
lebih jauh dari dugaan relung osteoblas di sumsum tulang daripada sel dari tikus muda, dan
menampilkan perubahan yang lebih dinamis dalam bentuk sel [15].

Selanjutnya, setelah adhesi ke fibronektin, nenek moyang awal dari tikus tua menunjukkan
penurunan polarisasi dari sitoskeleton mikrotubulus dibandingkan dengan sel dari tikus
muda [15]. Interaksi relung yang berbeda juga ditunjukkan oleh pengamatan bahwa sel
progenitor dari tikus tua dimobilisasi lebih efisien [16]. Bersama-sama, sebagian besar data
yang tersedia menunjukkan fungsi yang secara intrinsik dikompromikan dari masing-masing
HSC yang berusia, tetapi mempertahankan fungsi HSC secara keseluruhan sebagai populasi.
Beberapa prekursor limfoid, seperti progenitor limfoid umum (CLPs) dan, khususnya, sel-sel
pra-B habis di sumsum tulang tikus tua [3]. Limfopoiesis tidak hanya dipengaruhi oleh
perubahan intrinsik HSC. Penurunan terkait usia pada sel-sel pra-B sebagian besar
disebabkan oleh lingkungan mikro yang menua [17], sedangkan perkembangan sel-T sangat
dibatasi oleh involusi timus [18]. Jumlah limfosit dipertahankan, bagaimanapun, karena
proliferasi homeostatis mengisi kekosongan dengan sel yang mengalami antigen (sel T
memori; zona marginal, B1 dan sel B memori) [2,3,19].

Mirip dengan tikus, frekuensi HSC manusia meningkat seiring bertambahnya usia, dan
kompartemen HSC menunjukkan bias myeloid pada tingkat populasi ketika diuji dengan
xenotransplantation pada tikus yang mengalami imunodefisiensi [20].

KONSEKUENSI PENUAAN SEL STEM HEMATOPOIETIC

Dampak negatif dari usia donor pada hasil transplantasi sumsum tulang alogenik sebagian
besar muncul karena insiden dan keparahan penyakit graft-versus-host yang lebih tinggi,
dan bukan karena defek engraftment [4] Sangat menggoda untuk berspekulasi,
bagaimanapun, bahwa peningkatan insiden keganasan myeloid pada orang tua dapat
ditelusuri kembali ke bias myeloid pada HSC. HSCs, satu-satunya garis keturunan sel
hematopoietik yang persisten, berfungsi sebagai gudang untuk mengakumulasi mutasi DNA
yang dapat memberikan sifat pembaruan diri yang abnormal ke sel progenitor hilir, yang
menyebabkan leukemia [1]. Lebih lanjut, insiden yang lebih rendah dari keganasan limfoid
yang berasal dari perkembangan sel B dan T pada orang tua dibandingkan dengan yang
muda [21] mungkin disebabkan oleh gangguan limfopoiesis. Fakta bahwa keganasan
hematologi yang paling umum pada orang tua adalah leukemia limfositik kronis (CLL) [22]
sering diabaikan dalam konteks ini, namun. CLL adalah ekspansi sel B klonal ganas dengan
fenotipe sel B yang berpengalaman antigen. Meskipun awalnya dianggap didorong oleh
stimulasi kronis oleh antigen yang belum ditentukan [22], bukti terbaru menunjukkan
bahwa pensinyalan otonom sel melalui reseptor sel B (BCR) sebagai respons terhadap
epitop BCR internal mendorong keganasan ini [23 &]. Namun demikian, studi
xenotransplantation pada tikus yang mengalami imunodefisiensi telah menunjukkan bahwa
kecenderungan untuk menghasilkan perkembangan sel B oligoklonal atau monoklonal
berasal dari HSC pasien CLL [24]. Dalam konteks ini, menarik juga untuk dicatat bahwa pada
tikus dengan BCR transgenik, sel B dengan fenotipe sel berpengalaman antigen dan
membawa BCR endogen meningkat seiring bertambahnya usia [25]. Transplantasi HSC yang
dimurnikan dari tikus tua ke tikus muda mentransplantasikan spesifisitas sel B yang diubah
ini. Selain itu, transplantasi sejumlah kecil HSC muda atau merawat penerima dengan
antibodi anti-interleukin-7, dua pendekatan yang mengganggu kapasitas regeneratif sel B
dari sistem hematopoietik, juga mengarahkan populasi sel B ke arah sel berpengalaman
antigen mengekspresikan endogen. BCR [26]. Oleh karena itu masuk akal untuk berhipotesis
bahwa penuaan HSC, dan oleh karena itu potensi limfoidnya berkurang dan kompromi
fungsional secara keseluruhan, dapat berkontribusi pada repertoar sel B yang miring dan
kecenderungan untuk mengembangkan CLL atau prekursornya.

FENOTIPE MOLEKULER DARI SEL BATANG HEMATOPOIETIK BERUMUR

Studi ekspresi genome yang membandingkan HSC dari tikus muda dan tua menunjukkan
bahwa pada HSC tua, ekspresi gen yang terlibat dalam perkembangan myeloid meningkat
sedangkan ekspresi gen yang terlibat dalam limfopoiesis menurun, sebuah temuan yang
konsisten dengan bias myeloid mereka [8]. Lebih lanjut, set gen yang terkait dengan
peradangan meningkat pada HSC yang berusia [8,27]. HSC muda dan tua berbeda dalam
regulasi epigenetik. HSC tua menunjukkan hipermetilasi umum [14 &]. Hal ini mengejutkan,
karena penuaan di sebagian besar jaringan dikaitkan dengan hipometilasi [28]. Menariknya,
bagaimanapun, daerah yang dimetilasi secara berbeda diperkaya dalam gen yang
diekspresikan dalam garis keturunan hilir dan tidak, atau kurang, dalam HSC itu sendiri, dan
termasuk gen yang terlibat dalam eritropoiesis dan limfopoiesis. Selain itu, sebagian kecil
dari gen ini adalah target dari kompleks represor polcycomb (PRC) 2, dan ekspresi dari
beberapa komponen PRC2 sedikit berkurang pada HSC yang sudah tua [14 &, 29].
Downregulasi gen yang terlibat dalam transkripsi dan regulasi kromatin, serta kesalahan
ekspresi transkrip limfoid yang terjadi bersamaan seperti transkrip germline Igk, diamati
dalam penelitian lain [27]. Sebagian kecil HSC pada tikus tua juga menunjukkan asetilasi lisin
histon H4 yang lebih rendah (AcH4K16) [30 &&], memberikan bukti lebih lanjut untuk
perubahan regulasi epigenetik. HSC tua mengekspresikan tingkat yang lebih tinggi dari
RhoGT-Pase cdc42, dan peningkatan ekspresi ini dikaitkan dengan penurunan polaritas dan
penurunan AcH4K16 yang diamati pada HSC tua dibandingkan dengan HSC muda [30 &&].
Akhirnya, peningkatan kerusakan DNA terkait usia yang diukur dengan fokus gH2AX telah
diamati di HSC, menunjukkan peran akumulasi kerusakan DNA [31].

PERAN SEJARAH PROLIFERATIF

Proliferasi sebagian besar sel normal pada akhirnya menyebabkan penuaan. HSC dewasa
sangat diam, meskipun mereka dapat masuk dan keluar dari siklus sel secara reversibel,
bahkan dalam keadaan mapan [32,33,34 &]. Mengingat ketenangan relatif mereka,
perluasan kompartemen HSC yang biasanya berusia bersepeda tidak mungkin dijelaskan
oleh penuaan seluler. Selain itu, meskipun ada saran sebelumnya [35], lokus p16INK4a,
pengatur utama penuaan, tetap tertekan secara epigenetik pada HSC yang sudah tua [29]

Proliferasi disertai dengan pemendekan telomer. Manusia memiliki telomere yang lebih
pendek daripada tikus kawin, dan pemendekan telomer progresif diamati dalam darah
perifer, sebuah proksi pemendekan telomer pada HSC [36,37]. Meskipun disfungsi telomer
genetik pada manusia menyebabkan diskeratosis congenita, penyakit dengan insiden
kegagalan sumsum tulang yang tinggi, dan meskipun anemia aplastik parah yang didapat
dikaitkan dengan telomer pendek [36,37], peran pemendekan telomer dalam penuaan
fisiologis HSC manusia telah belum ditentukan [38]. HSC gagal pada tikus defisien
telomerase generasi akhir [39]. Namun, pemeliharaan HSC tikus tidak tergantung pada
telomer, karena peningkatan aktivitas telomerase di HSC melalui ekspresi berlebih
telomerase tidak menyelamatkan HSC dari kelelahan yang disebabkan oleh transplantasi
serial [40]. Mekanisme lain karena itu harus digunakan untuk menjelaskan kelelahan HSC
setelah transplan serial.

Namun demikian, proliferasi paksa HSC tikus dengan transplantasi serial [7], transplantasi
jumlah HSC yang sangat rendah [14 &] atau pemberian berulang 5-fluorourasil [14 &]
menyebabkan perubahan yang serupa dengan yang diamati pada penuaan fisiologis, yaitu
kapasitas pemulihan yang lebih rendah dan myeloid bias. Temuan ini mungkin menunjukkan
kontribusi riwayat proliferatif terhadap perubahan HSC terkait usia. Perlu dicatat,
bagaimanapun, bahwa dalam studi transplantasi serial, usia kronologis HSC muda yang
menjalani tiga putaran transplantasi serial (sekitar 20 bulan) serupa dengan apa yang
dianggap 'berusia' pada tikus C57BL / 6 [7]. Oleh karena itu, tidak jelas sejauh mana
perubahan fungsional pada kompartemen HSC dalam studi transplantasi serial yang
disebabkan oleh penuaan kronologis, atau proliferasi paksa, atau kombinasi keduanya. Lebih
lanjut, proliferasi paksa HSC mungkin berbeda dengan penuaan fisiologis. Pemberian 5-
fluorourasil berulang, meskipun menginduksi fenotipe fungsional yang mirip dengan HSC
yang sudah tua, dikaitkan dengan hipometilasi global. Di sisi lain, penuaan fisiologis HSC
dikaitkan dengan hipermetilasi global, meskipun sebagian kecil dari daerah yang dimetilasi
berbeda dibagi antara HSC yang berusia secara fisiologis dan HSC yang mengalami proliferasi
paksa [14 &]. Jadi, meskipun riwayat proliferasi dapat berkontribusi pada penuaan HSC
fisiologis pada tikus, yang terakhir tidak sepenuhnya dimodelkan oleh siklus paksa dan
perluasan HSC.
PERAN INFLAMASI

Penuaan ditandai dengan keadaan peradangan tingkat rendah, yang dapat menyebabkan
dan melanggengkan proses penuaan [41]. Sistem hematopoietik yang menua itu sendiri bisa
menjadi sumber mediator inflamasi. Involusi timus menyebabkan penurunan kumpulan sel
T naif. Melalui perluasan perifer, sel-sel memori mengisi kekosongan di kolam sel-T pada
individu yang berusia [19,42]. Akumulasi sel memori tua ini, berdasarkan produksi
konstitutif sitokin inflamasi mereka, telah dikaitkan dengan keadaan umum peradangan
tingkat rendah dan kelemahan yang menjadi ciri penuaan ('inflamasi') [42]. Sebuah fitur
umum dari studi ekspresi genom-wide dari HSCs usia adalah gen yang terlibat dalam
peradangan di antara gen yang diregulasi [8,27]. Lebih lanjut, penelitian terbaru
menunjukkan bahwa HSC berpartisipasi dalam respon inflamasi sistemik [43] dan merespon
langsung ke sitokin inflamasi seperti interferon [44,45], dan penghapusan mekanisme yang
mengurangi efek interferon pada HSC menyebabkan peningkatan siklus dan kelelahan.
[46,47]. Oleh karena itu, peradangan dapat menyebabkan penuaan HSC. Namun, ada
kemungkinan juga bahwa peningkatan ekspresi gen inflamasi pada HSC merupakan
cerminan dari lingkungan inflamasi pada individu lanjut usia, dan tidak selalu terkait dengan
perubahan HSC terkait usia.

PERAN MEKANISME PERLINDUNGAN SEL BATANG

Paparan terus menerus terhadap stresor ekstrinsik (seperti iradiasi lingkungan dosis rendah)
atau intrinsik [seperti spesies oksigen reaktif (ROS) yang dihasilkan oleh metabolisme sel]
dapat menyebabkan disfungsi sel induk, dan memengaruhi integritas jaringan. Namun, HSC
diberkahi dengan mekanisme perlindungan khusus. Ketenangan kemungkinan melindungi
dari penuaan [34 &]. HSC sangat sensitif terhadap ROS, sebagian besar diproduksi oleh
respirasi mitokondria [48]. Mekanisme yang mengurangi produksi ROS dan / atau
meningkatkan pemulungan ROS di HSC termasuk Atm [49], faktor transkripsi Foxo [50] dan
ketergantungan pada glikolisis untuk produksi ATP [51]. HSC memiliki peningkatan kapasitas
autofagi sebagai respons terhadap stres dibandingkan dengan sel progenitor, yang
mengalami apoptosis dalam kondisi yang sama [52 &&]. Menariknya, produksi dan
pemulungan autofagi dan ROS diatur oleh anggota keluarga Foxo [50,52 &&], yang terlibat
dalam regulasi umur di Caenorhabditis elegans [53], menunjukkan bahwa HSC telah
mengadopsi mekanisme pemeliharaan organisme dari organisme yang lebih rendah. HSCs
lebih tahan radioresisten daripada progenitor myeloid, antara lain, karena induksi kuat dari
checkpoint kerusakan DNA dan ekspresi tinggi dari gen prosurvival dan p21. Karena sifatnya
yang diam, HSC menggunakan jalur nonhomologous end-join (NHEJ) rawan kesalahan,
sedangkan nenek moyang bersepeda menggunakan rekombinasi homolog untuk
memperbaiki putusnya untai ganda DNA yang diinduksi iradiasi. Namun, bahkan setelah
HSCs diinduksi untuk siklus, dan sebagian rewire perbaikan DNA mereka ke arah
rekomendasi homolog, mereka tetap lebih radioresistant daripada progenitor [54].
Penggunaan NHEJ yang rawan kesalahan menyebabkan kerusakan DNA yang persisten pada
HSC, dan dapat menyebabkan keganasan, meskipun yang terakhir belum dibuktikan secara
resmi [54].
Gen Batf diinduksi pada kerusakan DNA, menghambat pembaruan diri, dan mendorong sel
menuju diferensiasi limfoid. Karena HSC bias limfoid tampak lebih sensitif terhadap efek
Batf, mekanisme ini dapat berkontribusi pada penipisan HSC bias limfoid dan pemeliharaan
relatif HSC bias myeloid [55]. Secara keseluruhan, sebagian besar bukti yang tersedia
menunjukkan bahwa kompartemen HSC dipertahankan melalui upaya perbaikan dengan
biaya mempertahankan sel yang rusak daripada menggantinya dengan pembaruan diri yang
ditingkatkan.

Penuaan mungkin disebabkan oleh kegagalan mekanisme perlindungan ini. Namun, ada
sedikit bukti bahwa mekanisme perlindungan sel induk secara terang-terangan gagal dalam
HSC yang menua. Peningkatan autofagi dipertahankan pada HSCs usia [52 &&]. Studi
ekspresi genom tidak mengungkapkan perubahan besar pada gen yang penting untuk
pemeliharaan ketenangan di HSC [8,27], dan siklus HSC tidak meningkat seiring
bertambahnya usia. Meskipun penghapusan genetik dari mekanisme perlindungan spesifik
sel punca menyebabkan disfungsi sel punca, fenotipe ini mungkin menunjukkan kegagalan
sel punca yang sebenarnya daripada penuaan fisiologis [34 &]. Sebagai contoh, tikus
knockout di mana komponen mekanisme perbaikan DNA dihapus menunjukkan sebagian
besar cacat pada sel progenitor hilir dalam keadaan stabil, dan fungsi HSC hanya terganggu
setelah transplantasi membatasi jumlah HSC [31]. Kemiringan myeloid / limfoid tidak
diamati pada model tikus knockout ini [56]. Dengan demikian, kegagalan mekanisme yang
melindungi HSC dari berbagai bentuk stres tidak mungkin menjelaskan perubahan HSC
terkait usia.

Hipotesis alternatif adalah bahwa perubahan terkait usia pada HSCs mungkin setidaknya
sebagian merupakan hasil dari mekanisme yang ditujukan untuk mempertahankan fungsi
kompartemen HSC secara keseluruhan. Seperti disebutkan sebelumnya, kompartemen HSC
diarahkan untuk pemeliharaan melalui pencegahan kerusakan oleh ROS, dan melalui upaya
perbaikan daripada mengganti HSC dengan pembaruan diri yang ditingkatkan. Mode
pemeliharaan kompartemen HSC ini mungkin telah berkembang karena sensitivitas yang
ekstrim dari kompartemen HSC untuk meningkatkan siklus dalam kondisi stabil. Meskipun
HSC memiliki potensi pembaruan diri yang sangat besar setelah transplantasi [57 &],
peningkatan siklus HSC dalam kondisi mapan dikaitkan dengan kelelahan yang cepat pada
model knockout tikus ganda di mana ketenangan HSC terganggu [34 &]. Peran ketenangan
dalam pemeliharaan HSC tidak dipahami dengan baik, bagaimanapun, seperti pada
beberapa KO, seperti tikus Cdkn2c􏰁 / 􏰁 , peningkatan siklus HSC tidak terkait dengan
kelelahan [58]. Telah diusulkan bahwa ketenangan diperlukan untuk mencegah diferensiasi
yang tidak tepat, dan oleh karena itu hilangnya HSC [34 &]. Dengan demikian,
mempertahankan tingkat pembaruan diri yang rendah dalam keadaan stabil dan
mendukung upaya perbaikan daripada pembuangan HSC yang rusak dapat menyebabkan
kompartemen HSC yang mengembang seiring bertambahnya usia dan mempertahankan
fungsi keseluruhannya, tetapi di mana fungsi masing-masing HSC dikompromikan.

PERAN PEMROGRAMAN PEMBANGUNAN

Bias myeloid progresif dari kompartemen HSC, yang mungkin disebabkan oleh kapasitas
pembaharuan diri intrinsik yang lebih tinggi dari HSC bias myeloid [11,12], kemungkinan
juga melayani tujuan evolusioner. Benz et al. [57 &] menunjukkan bahwa meskipun dalam
hati janin seimbang (b) HSC mendominasi, frekuensi myeloid-bias (a) HSC meningkat sebagai
hasil perkembangan. CLPs yang berasal dari a-HSCs rusak dan menunjukkan level yang lebih
rendah dari gen-gen spesifik-usia garis-B, sebuah fenotipe yang mirip dengan CLPs yang
sudah tua [57 &]. Sistem kekebalan adaptif berkembang di awal kehidupan untuk
membangun respons spesifik antigen terhadap banyak antigen yang ditemukan selama
kehidupan ekstrauterin, sambil mencegah respons terhadap diri sendiri. Biaya dari proses ini
adalah rekombinasi berulang lokus reseptor sel T dan sel B yang disertai dengan proliferasi
masif dan penghapusan sebagian besar sel, yang membawa risiko keganasan. Memang,
leukemia limfoblastik akut didominasi oleh penyakit anak-anak [21]. Setelah repertoar
kekebalan terbentuk, penghentian rekombinasi dan pembentukan respons memori yang
kuat dan cepat kemungkinan besar menguntungkan kebugaran. Involusi timus mungkin
harus dilihat dalam konteks ini juga. Mendukung gagasan ini adalah fakta bahwa tidak hanya
perubahan dalam jenis sel B dan T yang dihasilkan [59], tetapi juga penurunan
perkembangan sel B [59], munculnya klon a-HSC [57 &] dan involusi timus [ 59 - 61] mulai
sangat awal dalam kehidupan, dan karena itu kemungkinan besar merupakan hasil dari
program pembangunan, dan bukan penuaan itu sendiri.

Baru-baru ini telah ditunjukkan bahwa sebagian besar HSC berada di relung sumsum tulang
perivaskular, sedangkan nenek moyang limfoid yang sangat awal berada di relung osteoblas
[62 &&, 63 &&]. Tidak diketahui apakah a-HSCs dan b-HSCs menempati relung yang
berbeda, tetapi ada kemungkinan bahwa lokalisasi nenek moyang awal yang berusia lebih
jauh dari osteoblas merupakan cerminan dari pergeseran menuju myelopoiesis [15]. Lebih
lanjut, meskipun argumen telah dibuat bahwa perubahan epigenetik berkontribusi pada
penuaan sel induk [14 &, 27,64], regulasi epigenetik sangat penting untuk perkembangan.
Pembangkitan sel keadaan pluripoten terinduksi (iPSC) dari sel somatik melibatkan
pengkabelan ulang epigenetik yang hampir lengkap dari sel menuju keadaan 'dasar'
perkembangan [65]. Demonstrasi baru-baru ini bahwa HSC pada tikus yang berasal dari iPSC
yang dihasilkan dari HSC yang sudah tua secara fungsional 'muda' menunjukkan bahwa
penuaan HSC membawa komponen epigenetik yang besar dan dapat dibalik. Argumen
dapat dibuat, seperti yang diakui oleh penulis, bahwa data mungkin merupakan cerminan
dari pemilihan subset HSC yang tidak atau kurang terpengaruh oleh kerusakan terkait usia
[66]. Namun, Florian et al. [30 &&] menunjukkan bahwa penghambatan farmakologis dari
RhoGTPase Cdc42 memungkinkan peremajaan fungsi HSC dalam hal polaritas, kapasitas
repopulasi jangka panjang dan lokalisasi yang lebih dekat ke relung osteoblas. Fakta bahwa
pola pewarnaan AcH4K16 juga tampak 'lebih muda' menunjukkan pembalikan perubahan
epigenetik, yang setidaknya dapat diprogram secara perkembangan.

KESIMPULAN
Meskipun ada kemungkinan bahwa riwayat proliferasi berkontribusi pada penuaan HSC,
bagian dari fenotipe fungsional dari sistem hematopoietik yang menua mungkin merupakan
hasil dari perkembangan intrinsik dan ekstrinsik serta mekanisme pelindung sel induk yang
bertujuan untuk memaksimalkan kebugaran selama kehidupan reproduksi (diringkas dalam
Gambar . 1). Oleh karena itu, penuaan hematopoietik dapat menjadi contoh pleiotropi
antagonis, yang menyatakan bahwa sifat yang memberikan kebugaran sebelum dan selama
usia reproduksi dapat merusak setelah usia reproduksi dan berkontribusi pada penuaan
[67]. Pengaturan hematopoietik diarahkan untuk mempertahankan kompartemen HSC
fungsional dengan respons homeostatis optimal terhadap stres dan untuk menghasilkan
sistem kekebalan adaptif di awal kehidupan sambil menghindari keganasan limfoid selama
usia reproduksi. Proses ini dapat menurunkan kebugaran di kemudian hari, bagaimanapun,
sebagai subfungsional; HSC yang rusak menumpuk dan pembentukan respons terhadap
neoantigen (terkait tumor atau infeksi) menjadi bermasalah karena berkurangnya generasi
sel T dan B naif.