Abstrak

Latar belakang: diperlukan pembeda yang lebih baik an tara infeksi virus dan infeksi
bakteri pada anak dengan gejala klinis pneumonia komunitas (CAP) untuk membantu tenaga
medis dalam mengambil keputusan serta meningkatkan penggunaan antibiotic.

Tujuan

Keseluruhan tujuan dari Trial of Respiratory infections in children for Enhanced Diagnostics
(TREND) memperbaharui diagnosis banding dari anak dengan gejala klinis CAP dengan
etiologic virus dan bakteri, dengan cara mengevaluasi myxovirus resistance protein A (MxA)
sebagai biomarker untuk CAP virus dan dengan mengevaluasi (sistem uji deteksi antigen titik
perawatan multianalyte [mariPOC respi] ArcDia International Oy Ltd.) dan uji point-of-care
potensial untuk pathogen pada saluran pernafasan.

Metode

Anak dengan usia 1 sampai 59 bulan dengan CAP dengan kondisi sehat, hospital-based,
pengawasan medis akan dilakukan ke bagian mergency pada anak di Rumah Sakit di
Stockholm. Darah (analisis untuk MxA dan C-reactive protein) dan sampel nasofaring
(dianalisis dengan real time polymerase chain reaction sebagai gold standar dan antigen-
based mari POC respi test

Hasil : Pilot study dilakukan dari Juni hingga Agustus 2017. Pendaftaran subjek mulai
dilakukan pada bulan November 2017. Hasil diharapkan dapat diketahui pada akhir tahun
2019.

Kesimpulan: Temuan dari studi TREND dapat menjadi langkah penting untuk meningkatkan
manajemen anak dengan gejala klinis CAP.

INTRODUCTION

Biomarker Infeksi Pernafasan pada anak

Infeksi pernafasan merupakan penyebab umum dilakukanya perawatan pada anak. Sebagian
besar infeksi pernafasan pada anak-anak disebabkan oleh virus. Meskipun demikian, infeksi
virus serta self limiting-bakteri sulit dibedakan secara klinis, sehingga banyak anak yang
menerima perawatan antibiotic yang tidak siperlukan, hal ini berkontribusi terjadinya
resistensi antibiotic.
C-reactive protein (CRP), procalcitonin (PCT) dan sel darah putih (WBC) merupakan
penanda peradangan yang paling umum digunakan dalam praktek klinis untuk menangani
anak-anak yang diduga CAP. Terdapat semakin banyak bukti bahwa PCT lebih unggul
dibandingkan CRP sebagai test skrining untuk infeksi bakteri yang serius sehingga memiliki
kinetic yang baik, termasuk respon yang lebih cepat terhadap peradangan. Akan tetapi,
biomarker belum dapat diandalkan untuk mebedakan infeksi bakteri ringan atau sedang serta
CAP karena virus. Penghitungan WBC sebesar 15000/uL telah disarankan sebgaia Batasan
untuk membedakan antara etiologic bakteri dan virus CAP pada anak. Tidak ada hitung darah
lengkap yang dapat diandalkan dalam membedakan antara CAP bakteri dan virus pada anak.
Hingga saat ini, sebagian besar biomarker yang digunakan dalam praktek klinis telah dipilih
karena kemampuanya untuk mengidentifikasi infeksi bakteri yang serius dan terdapat
kebutuhan akan biomarker baru langung mendeteksi infeksi virus.

Myxovirus resiscance protein A (MxA) merupakan protein intraseluler yang diregulasi saat
system pertahanan terhadap virus diaktifkan. Peningkatan MxA darah telah dilaporkan
spesifik uuntuk infeksi virus. Terdapat tes diagnotik cepat yang tersedia secara komersial,
FebriDx, yang secara kualitatif mendeteksi MxA dan CRP pada batas masing masing yaitu
40 ng/ml dan 20mg/ml test ini dilaporkan memiliki sensitifitas sebesar 85% (29/34) dan
93,4% (183/196) spesifitas untuk menyingkirkan infeksi bakteri pada pasien (anak dan
dewasa) dengan demam akibat infeksi saluran pernafasan. Namun tidak ada penelitian yang
berfokus pada MxA pada anak-anak dengan CAP. Sebelumnya telah ditunjukkan bahwa anak
dengan infeksi virus asymptomatic memiliki MxA yang lebih rendah jika dibandingkan anak
yang terinfeksi virus dan memiliki gejala pada saluran pernafsan. Karena pengujian viral real
time Polymrase Chain Reaction (PCR) saat ini berasal dari specimen saluran nafas bagian
atas (yaitu, metode rutin yang digunakan untuk mendeteksi infeksi saluran
pernafasan)dipersulit karena saat dideteksi tidak menunjukkan gejala. MxA berpotensi untuk
memfasilitasi saat mengintepretasikan hasil positif pada PCR virus dalm hal relevansi klinis
pada anak dengan cAP.\

Etiologi Pneumonia Komunitas pada anak

Mendefinisikan etiologic dalam CAP pada masa kanak-kanak iturumit. Hngga saat ini,
konsep etiologic yang dipakai terpaku pada early lung-aspirate studies dari tahun 1970an
hingga 1980 an . Vaksinasi untuk melawan Streptococcus pneumoniae dan Haemophilus
influenzae tipe B , 2 agen penyebab utama pada CAP masa kanak-kanak, telah diperkenalkan
di sebagian besar negara selama dua dekade terakhir ini, bertepatan dengan penurunan
kematian akibat CAP masa kanak-kanak secara global. Hal ini juga berkontribusi pada
pergeseran etiologic CAP. Faktor penting lain yaitu peningkatab stats social ekonomi serta
gizi secara global, penuunan tajam pada angka kejadian campak, serta munculnya HIV. Baru-
baru ini, penelitian baru tentang etiologic CAP, termasuk penelitian secara besar Pneumonia
Etiology Research for Chid Health (PERCH) telah dilakukan sebgian berfokus pada negara
yang berpenghasilan rendah. Hal ini mengarah pada pengabaian etioogi virus dan etiologi
campuran antara virus dan bakteri yang mungkin dijelaskan oleh pergeseran etiologic
tersebut, tetapi juga karena kemajuan terbaru dalam mendiagnosis virus Bahkan Bordetella
pertussis dan Bordetella praperusi sebagai akibat batuk rejan yang berkaitan dengan kejadian
CAP Bakteri ini sangat menular serta dapat menyebabkan penyakit yang serius utamanya
pada bayi Studi terbaru melporkan peningkatan insiden B pertussis dan beberapa kematian
pada bayi yang sebelumnya sehat terkait dengan batuk rejan di Swedia selama 10 tahun
terakhir. AKibatnya, perlunya studi terbaru yang dipengaruhi tentang etiologic CAP di
berbagai setting.

Perlunya Rapid Microbiological Point-of-Care Tests

Sekarang pilihan pengobatan dengan antivirus untuk virus yang menyerang saluran
respirasi terbatas. Namun, terdapat beberapa antivirus baru yang sedang dikembangkan.
dan lebih jauh lagi, ada nilai dalam mendiagnosis infeksi virus untuk memprediksi
perjalanan klinis dan infektivitas dan untuk memberikan kepercayaan diri untuk tidak
meresepkan antibiotik. Real time-PCR merupakan metode berbasis molekuler sensitif
yang saat ini dianggap sebagai gold standar untuk mendeteksi virus pernapasan pada
anak-anak dengan infeksi saluran pernapasan. Namun demikian, karena PCR biasanya
harus dijalankan di laboratorium pusat dan membutuhkan instrumentasi yang
kompleks, maka waktu penyelesaian bisa lama dan hasil tes jarang digunakan untuk
pengambilan keputusan terkait pengobatan saat dilakukan perawatan. Saat ini terdapat
beberapa test antigen berbasis point of care yang baru untuk infeksi pernapasan di
pasaran. Salah satunya adalah sistem uji deteksi antigen titik perawatan multianalyte
(mariPOC) respi, ArcDia International Oy Ltd, yang menggunakan teknik uji eksitasi 2
foton untuk mendeteksi 10 virus pernapasan yang berbeda (influenza A / B, virus
syncytial pernapasan [RSV] , adenovirus, bocavirus, virus corona, manusia
metapneumovirus [hMPV], dan virus parainfluenza [PIV] 1-3). Keuntungan dari tes ini
adalah memberikan hasil awal dari sampel yang sangat positif setelah 20 menit dan hasil
akhir (termasuk hasil negatif) dalam waktu 2 jam, yang berpotensi memungkinkan untuk
pertimbangan pengobatan segera.Pada anak-anak, sensitivitas mariPOC respi untuk RSV
dan virus influenza telah dilaporkan setinggi 90% dibandingkan dengan PCR, tetapi
sensitivitas untuk virus pernapasan yang kurang umum, seperti hMPV dan PIV, serta virus
corona dan bocavirus yang baru dimasukkan telah diselidiki secara tidak memadai.
Amplifikasi polimerase rekombinase (RPA) adalah teknik amplifikasi asam nukleat
yang tidak memerlukan siklus termal. Tes tempat perawatan berbasis RPA dapat
menggabungkan keunggulan sensitivitas tinggi dengan waktu penyelesaian yang
singkat. Tes berbasis RPA menggunakan teknik microarray aliran vertikal berbasis
kertas saat ini sedang dikembangkan oleh mitra kami di Science for Life Laboratory
(SciLifeLab). Karena reaksi uji dilakukan pada suhu kamar, ini merupakan metode
yang menarik untuk rangkaian terbatas sumber daya di mana kebutuhan untuk uji
diagnostik baru sangat tinggi.

Komplikasi Jangka Panjang dari Pneumonia Komunitas

Studi tentang hasil jangka panjang dari CAP bakteri yang dikonfirmasi secara
radiologis telah menunjukkan bahwa penyakit ini terkait dengan perkembangan asma di
kemudian hari dan penurunan fungsi paru. Namun, sebagian besar penelitian ini telah
mengikuti anak-anak yang lahir lebih dari dua dekade lalu, dan risikonya mungkin tidak
digeneralisasikan ke pengaturan modern, mengingat pergeseran etiologi CAP pediatrik
yang dilaporkan. Oleh karena itu, diperlukan penelitian baru tentang komplikasi jangka
panjang dari CAP pediatrik, seperti perkembangan asma dan risiko infeksi saluran
pernapasan di masa mendatang.

Singkatnya, terdapat kebutuhan untuk (1) menilai keakuratan diagnostik MxA

sebagai biomarker untuk CAP virus pada masa kanak-kanak; (2) studi baru tentang etiologi
CAP klinis pada anak-anak; (3) mengevaluasi test antigen based point-of-care mariPOC;
(4) mengevaluasi novel RPA- based point-of-care yang dikembangkan di SciLifeLab dan
(V) menilai komplikasi jangka panjang dari CAP, termasuk risiko berkembangnya asma
dan risiko infeksi saluran pernapasan di masa mendatang.
 Tujuan utama dari penelitian Trial of Respiratory Infection pada anak-anak untuk
studi ENhanced Diagnostics (TREND) adalah untuk meningkatkan diagnosis banding
etiologi bakteri dan virus pada anak-anak berusia di bawah 5 tahun dengan CAP klinis.
Tujuan khusus dari penelitian ini adalah sebagai berikut:

• akurasi diagnostik MxA untuk CAP virus pada anak-anak

• etiologi anak-anak dengan CAP

• sensitivitas dan spesifisitas uji respi mari POC untuk mendeteksi virus pernapasan
• sensitivitas dan spesifisitas untuk tes tempat perawatan berbasis RPA baru
untuk mendeteksi komplikasi jangka panjang virus pernapasan pada
• anak-anak dengan CAP.
Metode

Study Site dan design

Studi TREND merupakan studi observasional prospektif berbasis rumah sakit pada
anak-anak dengan CAP klinis dan kontrol asimtomatik. Penelitian ini akan
dilakukan di Sachs'Children andYouth Hospital, Stockholm, yang memiliki salah
satu bagian gawat darurat anak terbesar di Swedia dengan lebih dari 30.000
kunjungan setiap tahun. Rencananya penelitian akan dilakukan mulai November
2017 hingga Desember 2019. Penelitian terdaftar di clinicaltrials.gov (ID:
NCT03233516) 28 Juli 2017.

Peserta Penelitian
Definisi Kasus

Anak-anak berusia 1 hingga 59 bulan dengan CAP klinis (berat dan tidak berat)
menurut kriteria World Health Organization (WHO) terdaftar sebagai kasus (
Gambar 1 ). Kriteria inklusi (semua kriteria inklusi yang harus dipenuhi agar
memenuhi syarat untuk berpartisipasi dalam penelitian) adalah sebagai berikut:
usia 1 hingga 59 bulan, masalah pernapasan / batuk yang dilaporkan atau diamati,
takipneayang disesuaikan dengan usia ( ≥ 50 napas / menit pada anak usia 1-12
bulan, ≥ 40/ menit pada anak usia> 1 tahun) atau tarikan dinding dada, dan
persetujuan tertulis. Kriteria eksklusi adalah sebagai berikut: sebelumnya
dimasukkan sebagai kasus dalam penelitian atau dirawat inap selama 14 hari
sebelumnya. Terhirup dengan bronkodilator kerja cepat ( ≥ 1 dosis pada anak usia
<2 tahun dan ≥ 3 dosis pada anak usia 2-4 tahun) akan diberikan kepada anak-
anak dengan mengi dan dada terengah-engah untuk meningkatkan spesifisitas
kriteria CAP klinis WHO, seperti yang disarankan oleh tim studi PERCH [ 43 ].
Penarikan dada yang terselesaikan setelah tantangan bronkodilator akan dicatat
tetapi tidak dianggap sebagai kriteria eksklusi untuk dapat mengeluarkan pasien
ini dalam subanalisis serta menganalisis pasien ini secara terpisah.

Gambar 1. Algoritma untuk skrining dan pendaftaran subjek penelitian dalam

percobaan The Trial of Respiratory infection in children for Enhanced
Diagnostics (TREND)