Study of Mucoadhesive Microspheres Based on Pregelatinized Cassava Starch

Succinate as a New Carrier for Drug Delivery

(Kajian Mikrosfer Mukoadesif Berbasis Suksinat Pati Singkong Pregelatinisasi Sebagai

Pembawa Baru Pemberian Obat)

ABSTRAK

Tujuan penelitian ini adalah untuk mempelajari penerapan Pregelatinized Cassava

Starch Succinate (PCSS), pati termodifikasi secara fisik dan kimiawi dan kombinasinya
dengan Carbopol 974P dan hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) untuk pembuatan
mikrosfer mukoadhesif dengan teknik spray-drying. Mikrosfer yang diperoleh dikarakterisasi,
meliputi: morfologi, distribusi ukuran partikel, efisiensi penjeratan, dan kekuatan mukoadesif
pada lambung dan usus tikus. Selain itu, pelepasan obat in vitro dari mikrosfer dilakukan
pada pH 1,2 dan 7,2. Hasil penelitian menunjukkan bahwa mikrosfer PCSS yang dihasilkan
dan kombinasinya dengan HPMC dan Carbopol 974P berbentuk tidak beraturan dengan
morfologi permukaan yang kasar dan memiliki ukuran partikel berkisar antara 2.5-28 μm.
Propanolol hidroklorida (PH) dimasukkan ke dalam mikrosfer dengan efisiensi berkisar
antara 84-100%. Pada mukosa lambung, mikrosfer PCSS, HPMC dan PCSS-HPMC lebih
mukoadesif dibandingkan mikrosfer Carbopol 974P dan PCSS-Carbopol 974P. Di sisi lain,
semua jenis mikrosfer menunjukkan sifat mukoadesif yang baik pada mukosa usus. Selain
itu, pelepasan obat dari mikrosfer menghasilkan pelepasan diperpanjang yang bergantung
pada pH dalam medium pH 1,2 HCl dan pH 7,2 fosfat. Selama 8 jam studi pelepasan in vitro,
pelepasan propanolol hidroklorida dari mikrosfer PCSS-HPMC dan PCSS-Carbopol 974P
pada pH 7,2 lebih lambat dibandingkan pada pH 1,2. Temuan yang diperoleh menunjukkan
bahwa mikrosfer PCSS memiliki sifat mukoadhesif yang baik pada mukosa lambung dan
usus. Selain itu, penambahan HPMC dan Carbopol 974P ke matriks hidrofilik PCSS secara
signifikan memperpanjang pelepasan obat.

PENDAHULUAN

Polimer mukoadesif adalah makromolekul sintetis atau alami yang mampu menempel
pada permukaan mukosa. Konsep polimer mukoadhesif telah diperkenalkan ke dalam
literatur farmasi lebih dari 40 tahun yang lalu dan saat ini, telah diterima sebagai strategi yang
menjanjikan untuk memperpanjang waktu tinggal dan untuk meningkatkan lokalisasi spesifik
sistem penghantaran obat di berbagai membran (El-Kamel et al., 2002; Yadav dan Mote,
2008; Chowdary et al., 2003). Sejauh ini, sejumlah besar penelitian yang berfokus pada sifat
mukoadhesif dari berbagai bahan polimer telah dilakukan (El-Kamel et al., 2002; Shojaei dan
Berner, 2006). Kelas-kelas polimer yang beragam telah diteliti untuk potensi penggunaannya
sebagai bioadhesif. Ini termasuk polimer sintetik seperti asam poliakrilat dan turunannya (El-
Kamel et al., 2002) hidroksipropil, metilselulosa dan turunan polimetakrilat, serta polimer
alami seperti kitosan, asam hialuronat, alginat, pati dan turunannya (Shojaei dan Berner,
2006). Bahan-bahan ini umumnya merupakan makromolekul hidrofilik yang mengandung
banyak gugus pembentuk ikatan hidrogen dan akan terhidrasi dan membengkak bila
bersentuhan dengan larutan air (Mortazavi, 2002).

Pati dapat digunakan sebagai bahan polimer. Pati bersifat biokompatibel,

biodegradable dan bioadhesif di alam (Yadav dan Mote, 2008). Konsep penggunaan sistem
pengiriman bioadhesif dalam bentuk mikrosfer pati degradable untuk pengiriman obat
diperkenalkan (Illium, 2003). Pati tidak hanya dapat terurai secara hayati, tetapi juga
menunjukkan tingkat pembengkakan yang tinggi saat bersentuhan dengan media berair. Pati
membentuk sistem seperti gel, dengan waktu tinggal yang lama di hidung dan kontak yang
signifikan dengan mukosa hidung (Yadav dan Mote, 2008; Illium, 2003). Selain itu,
mikrosfer pati tidak menghasilkan respon imun (Yadav dan Mote, 2008).

Pati singkong merupakan polisakarida yang murah dan melimpah terutama di

Indonesia. Hal ini ditemukan di alam sebagai butiran semikristalin yang tidak larut dalam air
dengan ukuran bervariasi dari 5-35 μm (Breuninger et al., 2009). Meskipun pati mudah
digelatin atau dilarutkan dalam air, namun masih sulit untuk diproses karena sifat viskositas
dan pengentalnya, yang sudah terjadi pada kandungan padatan yang rendah. Kisaran sifat
fungsional pati dibatasi bahkan untuk pati yang dimodifikasi secara kimia dengan tingkat
substitusi (Grabovac et al., 2005). Pemanfaatan pati sebagai eksipien dalam bentuk sediaan
farmasi memerlukan sifat khusus yang tidak dimiliki pati asli. Berbagai modifikasi fisik dan
kimia dapat diterapkan pada pati untuk memberikan sifat yang berguna untuk aplikasi
tertentu. Salah satu modifikasi fisik dan kimiawi adalah esterifikasi pati yang
dipregelatinisasi dengan menggunakan suksinat anhidrida, yaitu terjadi interaksi antara gugus
suksinat dengan gugus hidroksil rantai amilopektin dan amilase (Chiu dan Solarek, 2009).

Pada penelitian ini telah diproduksi dan dikarakterisasi Pregelatinized Cassava Starch
Succinate (PCSS), pati yang dimodifikasi secara fisik dan kimia. PCSS adalah polimer yang
biokompatibel dan dapat terurai secara hayati, karena merupakan salah satu turunan pati di
alam. Pati yang dipregelatinisasi diproduksi dengan proses mekanis untuk menghancurkan
semua bagian butiran dengan adanya air dan kemudian dikeringkan (Langan, 1986). Senyawa
utama dalam butiran pati adalah amilase dan amilopektin yang terlepas dari butiran saat
butiran pecah. Pati prelatinisasi yang diperoleh diesterifikasi dengan suksinat anhidrida dalam
media basa. Sifat fungsional modifikasi pati kimia bergantung pada derajat substitusi (DS).
Pada penelitian ini, DS dari PCSS adalah 0,1% sebagai hasil esterifikasi pati terhidrolisasi.
Sifat-sifat ester pati DS tinggi bergantung pada bahan awal, panjang rantai alkil dalam
substituen dan metode pembuatannya. Kelompok hidroksilpropil bersifat hidrofilik, oleh
karena itu PCSS dapat meningkatkan pembengkakan air dingin dan kekuatan gel. Kedua sifat
tersebut berguna sebagai eksipien dalam bentuk sediaan farmasi.

Tujuan dari pekerjaan ini adalah kemungkinan aplikasi PCSS untuk preparasi
mikrosfer mukoadhesif, karena PCSS merupakan bahan polimer alami yang menjanjikan
untuk mukoadesif. Mikrosfer PCSS dibuat dengan teknik pengeringan semprot; proses satu
langkah yang menawarkan keuntungan hasil produksi yang baik dan reproduktifitas.
Mikrosfer dikarakterisasi dalam hal ukuran partikel dan morfologi, persentase hasil, efisiensi
penjeratan, kadar air, sifat mukoadesif (kekuatan mukoadesif) dan pelepasan obat in vitro.
PCSS juga dikombinasikan dengan HPMC atau Carbopol 974P sebagai polimer hidrofilik
yang menopang dan mengontrol pelepasan obat dari mikrosfer. Selain itu, efek HPMC dan
Carbopol 974P pada properti mukoadhesif dan pelepasan obat in vitro dari mikrosfer PCSS
dipelajari. Microspheres HPMC dan Carbopol 974P saja digunakan sebagai perbandingan;
Propanolol hidroklorida telah dipilih sebagai obat model.

BAHAN DAN METODE

Pelaksanaan studi: Penelitian dilakukan dari Mei 2008 sampai Mei 2009 di Departemen
Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Indonesia, Depok,
Indonesia.

Bahan: Pati singkong (Sungai Budi Industry, Indonesia), propranolol hydrochloride (Societa
Italiana, Italy), Carbopol 974P (Noveon, Swiss), Hypromellose® (hydroxypropylmethyl
cellulose) grade 60 SH-50 (ShinEtsu, Japan), Cellophane (Union Carbide Corporation,
Chicago), simulasi cairan lambung (pH 1.2) dan simulasi usus (pH 7.2) disiapkan sesuai
dengan monograf USP yang relevan.
Metode

Pembuatan pati singkong prelatinisasi: Suspensi singkong dalam air (1: 3) dimasak hingga
membentuk pasta yang jernih kemudian dikeringkan menggunakan pengering drum ganda
pada suhu 80 ° C. Produk kering dihaluskan dan diayak dengan mesh 100.

Esterifikasi pati pregelatinisasi dengan asam suksinat: Pregelatinized Cassava Starch

(PCS) diesterifikasi menurut metode modifikasi yang dijelaskan oleh Jawarenko (1986). PCS
diesterifikasi dengan suksinat anhidrida 4% (berdasarkan berat kering PCS) dalam kondisi
basa. Setelah proses esterifikasi selesai, suspensi PCS yang diesterifikasi dikeringkan
menggunakan pengering drum ganda.

Persiapan mikrosfer mukoadhesif: Mikrosfer mukoadhesif disiapkan dengan teknik

pengeringan semprot. Larutan berair yang mengandung kombinasi dan konsentrasi polimer
yang berbeda (Tabel 1) dibuat dengan melarutkan PCSS, HPMC atau Carbopol 934P dalam
air suling dengan pengadukan pada suhu kamar dan kemudian obat model, Propanolol
Hidroklorida (PH) ditambahkan ke larutan polimer. Mikrosfer diperoleh dengan
menyemprotkan larutan melalui nozel (diameter 0,7 mm) model pengering semprot Mini
Spray Dryer Büchi B-290 (Büchi Labortechnik AG, Flawil, Swiss). Kondisi proses spray-
drying adalah: suhu udara masuk 195 ° C, suhu udara keluar 95 ° C, pengaturan pompa 40
mL min-1 dan tekanan udara nosel 4 bar. Mikrosfer kemudian dikumpulkan ke dalam bejana
bawah terakhir dari pengering semprot.

Pemeriksaan morfologi dan bentuk: Scanning electron microscope (LEO 420i, Inggris)
digunakan untuk memeriksa bentuk dan morfologi permukaan mikrosfer mukoadhesif.
Sampel mikrosfer ditaburkan ke pita sisi ganda pada potongan aluminium. Rintisan itu
kemudian dilapisi dengan lapisan emas di bawah vakum. Sampel dicitrakan menggunakan
berkas elektron 12 kV.

Table 1: Formulasi mikrosfer

Pengukuran ukuran partikel: Mikrosfer yang disiapkan diukur ukurannya dengan
menggunakan alat analisis ukuran partikel Coulter LS_100 (Beckman Coulter, USA). Ukuran
mikrosfer ditentukan dalam media yang sesuai, media dispersi non-larut. Ukuran partikel
mikrosfer dinyatakan sebagai diameter permukaan volume, dvs (μm).

Hasil produksi: Hasil produksi (persen b / b) dihitung dari rasio berat mikrosfer kering yang
diperoleh kembali dari masing-masing formula dengan berat berat kering awal bahan awal.

Efisiensi penjeratan: Sampel mikrosfer yang mengandung 5 mg propranolol HCl

dihancurkan dan dilarutkan dalam air suling dengan dukungan pengaduk ultrasonik selama
sekitar 3 jam. Larutan disaring dan filtrat diuji dengan spektrofotometer UV-VIS V-530
(Jasco, Jepang) pada panjang gelombang 289 nm. Efisiensi penjeratan dihitung dari rasio
kandungan obat aktual dengan kandungan obat teoritis.

Sifat mukoadesif: Keharusan yang diperlukan untuk memisahkan mikrosfer dari perut tikus
yang baru dipotong dan usus tikus diukur dalam larutan lambung simulasi pH 1.2 dan larutan
usus simulasi pH 7.2 menggunakan metode yang dimodifikasi pada TA.XT2 Texture
Analyzer 3305 (Rheoner, Jerman) terhubung ke komputer pribadi dan dijalankan dengan
paket perangkat lunak XTRA Dimension. Bagian jaringan dipotong dari perut tikus yang
sehat dan usus tikus kemudian dicuci dengan hati-hati dengan larutan garam isotonik untuk
menghilangkan isinya. 4 mg mikrosfer disebarkan ke lapisan tunggal seragam di seluruh
jaringan. Jaringan yang telah disiapkan disetimbangkan selama 20 menit sebelum dan
dipertahankan selama pengujian dalam medium pH 1,2 HCl dan pH 7,2 fosfat pada 37 ° C.
Selanjutnya, bagian jaringan ditempatkan, sisi mukosa keluar, di atas probe instrumen dan
diamankan dengan tutup aluminium dengan lubang diameter 10 mm di tengahnya. Mikrosfer
terhidrasi dibawa ke dalam jaringan dengan kekuatan 2 g dan dipertahankan selama 1 menit.
Pada akhir waktu ini, probe ditarik pada kecepatan 0,1 mm detik-1 dan kurva gaya / waktu
dicatat sampai polimer terlepas dari lapisan lendir. Gaya maksimum yang diperlukan untuk
pelepasan ditentukan langsung dari kurva yang terekam.

Studi pelepasan in vitro: Uji pelepasan obat in vitro dilakukan dengan alat difusi yang
dimodifikasi. Untuk melokalisasi mikrosfer, selofan digunakan sebagai membran difusi
(diameter sekitar 3 cm). Sampel mikrosfer yang mengandung 4 mg propranolol HCl
ditambahkan pada kertas kaca dan diuji dalam 100 mL media HCl (pH 1,2) dan media fosfat
(pH 7,2). Kecepatan putar diatur pada 100 rpm dan suhu media difusi dipertahankan pada 37
± 0,5 ° C. Sampel (10 mL) ditarik secara berkala pada titik waktu (0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4,
5, 6, 7 dan 8 jam) dan untuk setiap penarikan volume yang sesuai diganti dengan media segar
pada saat yang sama. suhu. Sampel kemudian dianalisis dengan spektrofotometer UV-VIS
(V-530, Jasco, Jepang) pada panjang gelombang 289 nm.

HASIL

PCS yang diperoleh berupa serbuk berwarna putih terang dan memiliki rendemen
91% dari berat kering pati singkong. PCS yang telah disterifikasi dengan suksinat anhidrida
menghasilkan PCSS yang berbentuk serbuk berwarna coklat muda dan memiliki derajat
subtitusi (DS) 0,1. Pengeringan semprot berlangsung cepat dan hanya melibatkan pembuatan
larutan umpan yang mengandung obat dan polimer. Semua mikrosfer diproduksi dengan
metode pengeringan semprot dengan hasil produksi 28-56% (Tabel 2). Efisiensi penjeratan
mikrosfer dari model obat, PH, berada di kisaran 77 hingga 100% (Tabel 2). Kombinasi
PCSS dengan HPMC atau Carbopol 974P dalam formulasi mikrosfer meningkatkan efisiensi
penjeratan. Mikrograf SEM dari mikropheres menunjukkan bahwa mikrosfer PCSS dan
semua mikrosfer yang terdiri dari PCSS menghasilkan bentuk tidak beraturan dengan
morfologi permukaan yang kasar (Gambar 1a-c). Ukuran partikel mikrosfer diukur
menggunakan metode difraksi laser Coulter dan hasilnya dinyatakan sebagai dvs. Analisis
ukuran partikel menunjukkan bahwa mikrosfer memiliki nilai dvs sekitar 5-35 μm dan nilai
median 2-28 μm (Tabel 2).

Nilai kekuatan mukoadhesion dan kekuatan maksimum rata-rata yang diperlukan

untuk memutus ikatan perekat antara mikrosfer dan mukosa lambung atau usus tikus dengan
adanya media yang berbeda ditunjukkan pada Tabel 3.

Tabel 2: Hasil, efisiensi penjeratan, kadar air dan ukuran partikel mikrosfer
 Gbr. 1: Memindai mikrograf elektron dari mikrosfer: (a) PCSS, (b) PCSS / HPMC 2
dan (c) PCSS / Carbopol 2. Batang skala 1 μm dan perbesarannya 3000x.

Tabel 3: Kekuatan adhesi mikrosfer yang disiapkan

Gambar. 2: Pelepasan propranolol HCl dari mikrosfer dalam (a) media hidroklorida pH 1.2
dan (b) buffer fosfat pH 7.2, pada 37 ° C. Setiap poin mewakili Mean ± SD dari tiga
penentuan
 Hasil penelitian menunjukkan bahwa mikrosfer memiliki sifat mukoadhesif yang baik
dan cukup melekat pada mukosa lambung dan usus. ANOVA satu arah menunjukkan bahwa
efek pada perekatan polimer dan media semuanya signifikan (p <0,05). Mikrosfer PCSS
menunjukkan adhesi yang lebih baik pada lambung (medium pH 1,2) dibandingkan mukosa
usus (medium pH 7,2). Mikrosfer yang terdiri dari HPMC menunjukkan kekuatan
mukoadesif yang relatif tinggi pada mukosa lambung dan usus tikus dengan nilai yang tidak
signifikan (p <0,05).

Profil pelepasan in vitro dari formulasi mikrosfer propanolol ditunjukkan pada

Gambar. 2a dan b. Pelepasan propanolol dari mikrosfer berdasarkan formulasi PCSS, HPMC
dan Carbopol 974P menunjukkan persentase pelepasan obat yang berbeda selama 8 jam studi
pelepasan in vitro. Pelepasan obat dari mikrosfer PCSS menunjukkan nilai tertinggi dan
ditemukan tidak berbeda nyata pada kedua media (p> 0,05). Penambahan HPMC atau
Carbopol 974P dalam matriks PCSS mengurangi pelepasan propanolol dari mikrosfer. Selain
itu pelepasan propanolol dipengaruhi oleh media disolusi. Hasil penelitian menunjukkan
pelepasan propanolol pada medium pH 1,2 lebih tinggi dibandingkan pada medium pH 7,2.

DISKUSI

Mikrosfer mukoadhesif berdasarkan pati termodifikasi diselidiki untuk

memperpanjang waktu kontak di tempat penyerapan yang optimal, sehingga meningkatkan
absorpsi obat dan meningkatkan bioavaibilitas obat. Dalam penelitian ini, hasil produksi
mikrosfer menunjukkan nilai yang relatif rendah (28-56%). Hal ini dapat dijelaskan dengan
struktur alat semprot kering, yang tidak dilengkapi dengan trap untuk memulihkan partikel
yang lebih kecil dan ringan yang dibuang oleh aspirator (Gavini et al., 2006). Mikrosfer yang
dibuat dengan PCSS menunjukkan nilai yang paling rendah, karena selama proses
pengeringan, larutannya menempel pada permukaan chamber spray dryer dan nosel spray
dryer tersumbat akibat butiran pati dalam larutan (Bayram et al. ., 2004). Dijelaskan dengan
baik bahwa di atas suhu tertentu (suhu transisi gelas), bahan yang mengandung gula (yaitu
pati) mengalami perubahan struktural menuju keadaan yang lebih lengket (kenyal). Transisi
mungkin penting baik untuk kohesi partikel satu sama lain dalam aglomerasi dan adhesi
partikel ke dinding (Langrish dan Fletcher, 2001).

Propanolol HCl sebagai obat model terperangkap dalam mikrosfer sebanyak 77-100%
(Tabel 2). Hasil penelitian menunjukkan bahwa penambahan HPMC atau Carbopol 974P ke
dalam formulasi mikrosfer PCSS dapat meningkatkan efisiensi penjeratan. Hasil yang
disepakati dengan Gharsallaoui et al. (2007), mereka mengungkapkan bahwa efisiensi dapat
ditingkatkan dengan meningkatkan konsentrasi padatan larutan dinding yang dapat dikaitkan
dengan pengaruh konsentrasi padatan dinding terhadap pembentukan inti permukaan sebelum
terbentuknya kerak di sekitar tetesan pengeringan.

Mikrograf SEM dari mikropheres berdasarkan PCSS menghasilkan bentuk tidak

beraturan dengan morfologi permukaan yang kasar (Gbr. 1). Namun, mikrosfer Carbopol
974P yang sebelumnya dibuat dengan metode spray-drying menunjukkan morfologi bola
yang halus, sedangkan HPMC menunjukkan permukaan yang kusut dan saling menyatu
(Harikarnpakdee et al., 2006). Bentuk mikrosfer yang tidak beraturan terdiri dari HPMC atau
PCSS dikaitkan dengan penurunan volume eksternal sebagai akibat dari proses pengeringan.
Hilangnya air dan pemanasan yang cepat meningkatkan tekanan dalam struktur seluler
material, yang menyebabkan perubahan bentuk melalui penyusutan dan pembentukan
permukaan cekung (Al-Muhtaseb et al., 2004). Selain itu, bahan yang mengandung gula
dengan berat molekul tinggi memiliki kapasitas yang lebih kecil untuk berperan sebagai
plasticizer yang penting untuk pembentukan mikrokapsul berbentuk bola dengan permukaan
halus (Loksuwan, 2006). Namun tekstur kasar permukaan mikrosfer memberikan keuntungan
pada adhesi melalui interaksi mekanis yang lebih kuat (Vasir et al., 2003).

Ukuran partikel dari mikrosfer yang diperoleh memiliki nilai dvs dan median masing-
masing 5–35 dan 2-28 μm. Ukuran partikel dapat dipengaruhi oleh jumlah konsentrasi
polimer dalam rumus mikrosfer. Telah diamati bahwa dengan meningkatnya konsentrasi
polimer dalam mikrosfer, ukuran partikel juga meningkat secara proporsional. Penyebabnya
mungkin karena peningkatan viskositas tetesan selama proses atomisasi pengeringan (Yadav
dan Mote, 2008). Sedangkan konsentrasi polimer yang rendah tidak mampu memberikan
ukuran partikel yang lebih besar karena ukuran tetesan yang kecil dan sebagian besar bagian
tetesan terdiri dari pelarut (kurang kental) yang akan menguap meninggalkan partikel yang
kecil (Rathananand et al., 2007) . Selain itu, ketika tetesan yang kurang kental dikeringkan,
fenomena kehilangan air menyebabkan terjadinya penyusutan dan memungkinkan untuk
mengurangi ukuran diameter mikrosfer. Sedangkan larutan yang lebih kental dapat
menghambat bahan tersebut untuk mengalami proses penyusutan. Untuk alasan itu,
peningkatan polimer berkontribusi pada peningkatan ukuran diameter mikrosfer.

Sifat mukoadhesion mikrosfer yang dihasilkan ke lambung dan usus tikus dipelajari
dengan menggunakan Texture analyzer. Kekuatan mukoadhesion adalah kekuatan maksimum
rata-rata yang dibutuhkan untuk memutus ikatan perekat antara mikrosfer dan mukosa
lambung atau usus tikus dengan adanya media yang berbeda. Hasil penelitian menunjukkan
bahwa mikrosfer memiliki sifat mukoadesif yang baik dan dapat melekat secara adekuat pada
mukosa lambung dan usus. Mikrosfer PCSS menunjukkan daya rekat yang lebih baik pada
medium pH 1,2 dibandingkan dengan pH 7,2, karena gugus hidroksil dan ester PCSS
mungkin dalam bentuk terprotonasi dengan derajat ionisasi yang kecil. Adhesi dapat terjadi
melalui ikatan hidrogen dari bentuk-bentuk serikat (Tur dan Hung-Seng, 1998). Peningkatan
pH medium menghasilkan derajat ionisasi yang sesuai dan dapat menyebabkan hidrasi
mikrosfer yang berlebihan. Kejadian ini dapat berdampak pada penurunan kekuatan ikatan
polimer-mukosa akibat terbentuknya lendir licin. Ada efek ganda dari kelebihan air pada sifat
mukoadesif. Pertama, konsistensi gel berkurang; Kedua, air bersaing dengan gugus fungsi
gula (oligosakarida dari mukus) yang ada di permukaan mukosa untuk pembentukan ikatan
hidrogen dengan gugus hidroksil dari polimer (Accili et al., 2004). Akibatnya, PCSS
memiliki sifat adhesi yang lebih kuat dengan jumlah bentuk terionisasi yang rendah.

Mikrosfer yang terdiri dari Carbopol 974P menunjukkan nilai adhesi yang lebih tinggi
pada usus tikus dibandingkan mukosa lambung. Pada tingkat pH yang lebih tinggi, tolakan
gugus karboksil dari Carbopol 974P mengubah konformasi spasial dari keadaan melingkar
menjadi struktur seperti batang sehingga lebih mudah tersedia untuk antar-difusi dan
interpenetrasi dengan rantai musin (Andrews et al., 2008). Mikrosfer yang terdiri dari HPMC
menunjukkan kekuatan mukoadhesif yang relatif tinggi baik pada mukosa lambung maupun
usus tikus. Karena HPMC merupakan polimer non-ionik, perubahan pH tampaknya tidak
akan mempengaruhi sifat mukoadesif. Seperti dapat dilihat pada Tabel 3, kombinasi antara
dua polimer, terutama menunjukkan penurunan sifat mukoadhesif karena kemungkinan
pembentukan ikatan hidrogen antara gugus hidroksil PCSS dan gugus fungsi HPMC atau
Carbopol 974P (Gharsallaoui et al., 2007). Fenomena ini dapat menghambat pembentukan
ikatan mukoadesif yang kuat antara polimer yang berinteraksi dan kedua permukaan mukosa
dan sebagai akibat dari penurunan kekuatan mukoadesifnya. Namun, sifat mukoadhesion
Carbopol 974P dari mikrosfer dalam formula PPCS / Cp 2 lebih sedikit dipengaruhi oleh
keberadaan PCSS dan menunjukkan nilai mukoadhesi yang lebih tinggi daripada polimer
individualnya di mukosa usus.

Studi pelepasan in vitro dari mikrosfer propanolol dilakukan dalam medium pH 1.2
dan 7.2. Kombinasi polimer dalam rumus mikrosfer mempengaruhi pelepasan obat dari
mikrosfer. Pelepasan propanolol dari mikrosfer PCSS menunjukkan nilai tertinggi
dibandingkan dengan mikrosfer yang terdiri dari kombinasi PCSS dan HPMC atau Carbopol
974P. Karena, PCSS dapat membengkak secara progresif dan lapisan gel pada permukaan
mikrosfer PCSS terkikis dengan cepat, hal ini menghasilkan pelepasan obat yang cepat dari
mikrosfer PCSS. Penambahan HPMC atau Carbopol 974P dalam matriks PCSS mengurangi
pelepasan propanolol dari mikrosfer. Hasil ini menunjukkan bahwa dengan meningkatnya
jumlah polimer, pelepasan obat lebih lambat karena jalur difusi yang lebih panjang dalam
mikrosfer dengan jumlah polimer yang lebih tinggi.

Pelepasan propanolol dari mikrosfer yang mengandung Carbopol 974P menunjukkan

nilai terendah pada pH 7,2 medium.

Tabel 4: Lepaskan kinetika berdasarkan persamaan Peppas

Hal ini disebabkan sifat swelling yang baik pada medium dengan pH di atas pKa dari
Carbopol (6 ± 0,5). Selain itu, Carbopol 974P merupakan polimer anionik yang dapat
mengalami kompleksasi dengan obat basa lemah seperti propanolol. Dalam kebanyakan
kasus, kompleks obat-karbopol memiliki kelarutan yang lebih rendah daripada obat murni.
Properti ini akan mendukung sifat pelepasan berkelanjutan dari matriks yang mengandung
karbopol (Mariageraldrajan, 2007).

Seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 2, pelepasan propanolol dalam medium pH

1,2 lebih tinggi daripada dalam medium pH 7,2. Hal ini mungkin disebabkan oleh kelarutan
propanolol yang lebih tinggi dalam media asam, karena propanolol mempunyai karakteristik
obat basa lemah. Oleh karena itu, ini menunjukkan bahwa propanolol HCl memiliki kelarutan
yang bergantung pada pH. Dalam studi sebelumnya, kelarutan dalam pH 1.2 ditemukan 225
dan 130 mg mL-1 pada fosfat sedang dengan pH 6.8 (Takka et al., 2001).

Model Peppas dapat menjelaskan mekanisme pelepasan yang terlibat dalam pelepasan
obat. Eksponen pelepasan n dalam persamaan Peppas (Persamaan 1) berdasarkan perangkat
geometri, dapat digunakan untuk mengidentifikasi mekanisme pelepasan (Siepmann dan
Peppas, 2000):

dimana, Mt / M∞ adalah fraksi pelepasan obat pada waktu t, k adalah konstanta kinetik dan n
adalah eksponen pelepasan. Persamaan Peppas dapat menjelaskan pemberian obat dengan
tiga geometri yang berbeda yaitu slab, sphere dan cylinder (Harikarnpakdee et al., 2006).
Matriks dari mikrosfer dapat dianggap sebagai bola. Dalam sistem dengan geometri bola, n =
0,43 menunjukkan difusi fickian, 0,43 <n <0,85 menunjukkan transpor non-fickian (anomali),
n = 0,85 menunjukkan transpor kasus II (pelepasan obat orde nol / waktu independen), n>
0,85 menunjukkan kasus super II transportasi (Loksuwan, 2006). Seperti yang ditunjukkan
pada Tabel 4, nilai n pelepasan eksponen pH dari mikrosfer mukoadhesif berada pada kisaran
antara 0,43 <n <0,85. Hal ini menunjukkan bahwa pelepasan dari mikrosfer didasarkan pada
transpor non-fickian (anomali) dan pelepasan dikendalikan oleh mekanisme difusi dan erosi
(Harikarnpakdee et al., 2006).

Hasil penelitian menyimpulkan bahwa mikrosfer yang terdiri dari PCSS memiliki
sifat mukoadesif yang baik baik pada mukosa lambung maupun usus. Selain itu, penambahan
HPMC dan Carbopol 974P ke matriks hidrofilik PCSS secara signifikan memperpanjang
pelepasan obat. Mikrosfer PCSS dengan demikian, menunjukkan potensi besarnya sebagai
mikrosfer mukoadhesif serta matriks hidrofilik untuk pemberian obat yang terkontrol.