Penelitia

JAMA Psychiatry | Investigasi asli

Asosiasi Antara Schizophrenia-Terkait poligenik

Kewajiban dan Kejadian dan Tingkat Gejala psikotik
mood-kongruen di Bipolar Disorder
Judith Allardyce, MRCPsych, PhD; Ganna Leonenko, PhD; Marian Hamshere, PhD; Antonio F. Pardiñas, PhD; Liz Empat puluh, PhD;
Sarah Knott, PhD; Katherine Gordon-Smith, PhD; David J. Porteous, PhD; Caroline Haywood, PhD; Arianna Di Florio, MD, PhD; Lisa
Jones, PhD;
Andrew M. McIntosh, FRCPsych, MD; Michael J. Owen, FRCPsych, PhD; Peter Holmans, PhD; James TR Walters, MRCPsych,
PhD; Nicholas Craddock, FRCPsych, PhD; Ian Jones, FRCPsych, PhD; Michael C. O'Donovan, FRCPsych, PhD; Valentina
Escott-Harga, PhD

Tajuk rencana halaman 7

PENTINGNYA gangguan bipolar (BD) tumpang tindih skizofrenia dalam presentasi
konten tambahan
klinis dan kewajiban genetik. pendekatan alternatif untuk stratifikasi pasien di luar
kategori diagnostik saat ini diperlukan untuk memahami proses penyakit yang
mendasari dan mekanisme.

OBJEKTIF Untuk menyelidiki hubungan antara kewajiban umum-varian untuk

skizofrenia, diindeks oleh nilai poligenik risiko (PRSs), dan presentasi psikotik
dari BD.

DESAIN, SETTING, DAN PESERTA Ini studi kasus-kontrol di Inggris digunakan regresi
logistik multinomial untuk memperkirakan asosiasi diferensial PRS di kategori kasus dan
kontrol. Peserta termasuk dalam analisis akhir adalah 4436 kasus BD dari Bipolar
Disorder Jaringan Penelitian. kasus ini dibandingkan dengan data genotip untuk 4976
kasus skizofrenia dan 9012 kontrol dari Tipe 1 studi Diabetes Genetika Konsorsium dan
studi Generasi Skotlandia. Data dikumpulkan antara 1 Januari 2000, dan 31 Desember
2013. Analisis data dilakukan dari tanggal 1 Maret, 2016,
dengan tanggal 28 Februari 2017.

EXPOSURE Standar PRSs, dihitung dengan menggunakan alel dengan ambang

asosiasi P <0,05 di Psychiatric Genomics Consortium genome-wide studi hubungan
kedua skizofrenia, yang disesuaikan dengan 10 penduduk komponen utama
pertama dan platform genotip.

HASIL UTAMA DAN TINDAKAN model multinomial logit diperkirakan asosiasi PRS
dengan BD dikelompokkan berdasarkan Penelitian Diagnostik subtipe Kriteria BD,
dengan masa terjadinya psikosis, dan dengan seumur hidup suasana hati-kongruen
fitur psikotik. regresi logistik ordinal meneliti hubungan PRS di tingkat suasana hati
ketidaksesuaian. Penilaian berasal dari Jadwal untuk Penilaian Klinis dalam wawancara
Neuropsychiatry dan Bipolar Disorder Affective Dimensi Skala.

HASIL Dari 4436 kasus BD, 2966 (67%) adalah pasien perempuan, dan rata-rata (SD)
usia pada saat wawancara adalah 46 [12] tahun. Di fenotip klinis, ada gradien paparan-
respon, dengan asosiasi PRS terkuat untuk skizofrenia (rasio risiko [RR] = 1,94; 95%
CI, 1,86-2,01), diikuti oleh schizoaffective BD (RR = 1,37; 95% CI, 1,22-1,54),
gangguan bipolar I subtipe (RR = 1,30; 95% CI, 1,24-1,36), dan bipolar II disorder
subtipe (RR = 1,04; 95% CI, 0,97-1,11). Dalam kasus BD, ada gradien efek, diindeks
oleh sifat psikosis. Tokoh suasana hati-kongruen fitur psikotik memiliki asosiasi terkuat
(RR = 1,46; 95% CI, 1,36-1,57), diikuti oleh suasana hati-kongruen psikosis (RR =
1,24; 95% CI, 1,17-1,33) dan BD yang tidak memiliki riwayat psikosis (RR = 1,09; Penulis Afiliasi: Afiliasi penulis
95% CI, 1,04-1,15). tercantum pada akhir artikel ini.
Penulis yang sesuai: Judith
Allardyce, MRCPsych, PhD,
KESIMPULAN DAN RELEVANSI Untuk pertama kalinya sampai saat ini, sebuah
Medical Research Council Pusat
penelitian menunjukkan gradien poligenik-risiko di skizofrenia dan BD, diindeks Neuropsychiatric Genetika dan
oleh terjadinya dan tingkat Genomics, Cardiff University,
mood kongruen gejala psikotik. Hadyn Ellis Building, Maindy
Road, Cathays, Cardiff, CF24
4HQ Wales (allardycej2 @
cardiff.ac.uk).
JAMA Psikiatri. 2018; 75 (1): 28-35. doi:10,1001 / jamapsychiatry.2017.3485
Dipublikasikan secara online November 22, 2017.
 Penelitia
n

28 jamapsychiatry.com

Download Dari: pada 2018/03/04

 Kewajiban poligenik dan mood-kongruen Gejala psikotik Skizofrenia-terkait lainnya di Bipolar Investigasi asli Penelitian
Disorder

S
lthough diklasifikasikan sebagai kategori
diagnostik diskrit, 1-3 gangguan bipolar (BD) tumpang
Poin kunci tindih cukup dengan phrenia schizo- (SCZ) di kedua nya
Pertanyaan Apa hubungan antara terkait skizofrenia kewajiban poligenik dan kejadian dan tingkat
presentation4-13
mood ketidaksesuaian gejala psikotik dalam gangguan klinis dan liability.14-22 genetik
bipolar?

E
temuan Dalam studi kasus-kontrol ini melibatkan 4436 kasus gangguan bipolar, heterogen
Gangguan bipolar adalah Cally phenomenologi- 4976 kasus skizofrenia, dan 9012 kontrol, ada gradien paparan-respon risiko poligenik.
membangun,
Skizofrenia memiliki asosiasi dan
terkuat, diikuti olehdalam kategori
gangguan diagnostik,
bipolar dengan individu
fitur mood kongruen menonjol psikotik, gangguan bipolar dengan fitur psikotik suasana hati-kongruen, dan gangguan b
Berarti Studi ini menunjukkan
dengan gradien kewajiban genetik
BD mungkin di seluruh
memiliki skizofrenia
profil tom symp- dan gangguan
sangat bipolar, diindeks oleh terjadinya psikosis dan tingkat suasana hati ketidaksesuaian.
berbeda. Telah diusulkan bahwa heterogenitas klinis ini
menunjukkan heterogenitas etiologi yang mendasari dan
bahwa tingkat kesamaan klinis antara BD dan SCZ
mencerminkan tumpang tindih alel, yang secara selektif
mempengaruhi, karakteristik klinis spesifik bersama
daripada risiko global untuk
kekacauan.23-25
Delusi dan halusinasi yang umum di BD, 26,27
dengan sekitar sepertiga dari semua fitur psikotik dinilai
menjadi suasana incongruent.28,29 fitur psikotik mood-
kongruen berhubungan dengan prognosis buruk dan
respon lithium miskin dan secara kualitatif mirip dengan
gejala prototypic dari SCZ, 30 -32 menunjukkan bahwa
BD dengan
psikosis dan khususnya suasana hati-kongruen kendala pada aspek psikotik
membangun struktur mungkin menentukan subkelompok kesamaan fenotipik mereka dengan gejala psikotik dari
atau strata dengan kuat link logis etio- ke SCZ. Studi proto typic SCZ.
linkage dan kandidat-gen berlapis asosiasi BD dengan
daerah kromosom dan gen terlibat dalam SCZ
menunjukkan efek lebih kuat dalam psikosis dan mood-
kongruen subsampel, 33-36 menyediakan beberapa
dukungan untuk ini hipotesis kausal heterogenitas;
Namun, kurangnya konsistensi dalam studi hubungan dan
calon-gen sebelumnya merender dukungan keseluruhan
lemah.
Studi asosiasi genome (GWAS) telah menemukan
komponen poligenik besar untuk kedua BD dan SCZ
risiko, dengan sebagian besar variabel- Ance genetik
gangguan dijelaskan oleh alel umum sebagian bersama
dengan 2 disorders.20 risiko poligenik ini dapat dihitung
untuk perorangan- perorangan dengan ringkasan ukuran
tunggal: skor risiko poligenik (PRS, dengan skor yang
lebih tinggi menunjukkan beban lebih tinggi dari alel
risiko), yang memungkinkan kita untuk memeriksa dasar
genetik dari domain gejala di dalam dan di 2 disorders37-
39 dengan kekuatan yang lebih besar daripada sejarah
keterkaitan dan calon-gen pendekatan. PRS-SCZ
membedakan kasus BD dari kontrol, 16,20 dan ada
diferensial PRS
asosiasi di seluruh subtipe dengan gangguan bipolar
schizoaffective (SABD) (subtipe menengah yang ditandai
dengan campuran dari SCZ dan gejala BD) memiliki beban
yang relatif lebih besar dari risiko SCZ, dibandingkan dengan
subtypes.15,40 BD lainnya Untuk saat ini, kurangnya daya di
dengan baik sampel phenotyped telah menghambat
pemeriksaan baik-skala asosiasi SCZ poligenik-risiko dengan
tom symp- psikotik di BD.
Penelitian ini bertujuan untuk menguji hubungan
antara kewajiban poligenik untuk SCZ dan presentasi
psikotik dari BD menggunakan PRSs dihasilkan dari
penemuan SCZ-GWAS yang paling kuat ditetapkan saat
Tindakan available.21 rel- Evant terjadinya dan sifat gejala
psikotik dianggap. Kami berhipotesis bahwa BD dengan
psikosis akan dikaitkan dengan risiko lebih tinggi untuk
poligenik SCZ dan bahwa hubungan ini akan lebih kuat
ketika fitur psikotik mood- kongruen hadir, mengingat
Download Dari: pada 2018/03/04
 Kewajiban poligenik dan mood-kongruen Gejala psikotik Skizofrenia-terkait lainnya di Bipolar Investigasi asli Penelitian
Disorder
metode penelitian dan pengembangan lokal persetujuan diperoleh
di semua berpartisipasi Kesehatan Nasional Layanan dan
sampel Penetapan Perwalian Dewan Kesehatan. Semua peserta memberikan
Bipolar Disorder Contoh persetujuan tertulis. Analisis data dilakukan dari tanggal 1
45 Kriteria Penelitian Diagnostik (RDC) 3 diagnosa, yang Maret, 2016, menjadi tanggal 28 Februari 2017. yang
membedakan individu atas dasar pola mereka mood dan membedakan individu atas dasar pola mereka mood dan
gejala psikotik better40 dari baik DSM-52 atau statistik gejala psikotik better40 dari baik DSM-52 atau statistik
Klasifikasi yang In- ternational Penyakit dan Gangguan Klasifikasi yang In- ternational Penyakit dan Gangguan
Kesehatan-terkait, Kesepuluh Revisi Klasifikasi Kesehatan-terkait, Kesepuluh Revisi Klasifikasi Gangguan
Gangguan mental dan perilaku, 1 dibuat dengan Mental dan Perilaku, 1 dibuat dengan konsensus seumur
konsensus seumur hidup metode terbaik-estimasi hidup metode terbaik-estimasi diinformasikan oleh semua
diinformasikan oleh semua tersedia information.46 studi tersedia information.46 studi Bipolar Non- rangka
Bipolar Non- rangka Jaringan Penelitian diberi Jaringan Penelitian diberi afavorable ion opin- etis oleh
afavorable ion opin- etis oleh tee West Midlands multi- tee West Midlands multi-Pusat Penelitian Etika
Pusat Penelitian Etika Committee. penelitian dan Committee. penelitian dan pengembangan lokal
pengembangan lokal persetujuan diperoleh di semua persetujuan diperoleh di semua berpartisipasi Kesehatan
berpartisipasi Kesehatan Nasional Layanan dan Nasional Layanan dan Perwalian Dewan Kesehatan.
Perwalian Dewan Kesehatan. Semua peserta Semua peserta memberikan persetujuan tertulis. Analisis
memberikan persetujuan tertulis. Analisis data data dilakukan dari tanggal 1 Maret, 2016, menjadi
dilakukan dari tanggal 1 Maret, 2016, menjadi tanggal 28 tanggal 28 Februari 2017.
Februari 2017. yang membedakan individu atas dasar
pola mereka mood dan gejala psikotik better40 dari baik skizofrenia Contoh
DSM-52 atau statistik Klasifikasi yang In- ternational Untuk memungkinkan perbandingan BD untuk SCZ, kami
Penyakit dan Gangguan Kesehatan-terkait, Kesepuluh termasuk subset (n = 4976) dari CLOZUK (pengobatan anti
Revisi Klasifikasi Gangguan Mental dan Perilaku, 1 schizophre- nia, diobati dengan clozapine) studi sampel yang
dibuat dengan konsensus seumur hidup metode terbaik- dikumpulkan melalui Zaponex Treatment Access System,
estimasi diinformasikan oleh semua tersedia yang rinci dalam vious pra report.47 Semua pasien dalam
information.46 studi Bipolar Non- rangka Jaringan sampel yang diresepkan pinus cloza- untuk SCZ tahan
Penelitian diberi afavorable ion opin- etis oleh tee West pengobatan dan independen dan tidak berhubungan (pi-hat
Midlands multi-Pusat Penelitian Etika Committee. <0,2) dengan individu dalam penemuan

jamapsychiatry.com JAMA Psikiatri Januari 2018 Volume 75, Number 1 29

Download Dari: pada 2018/03/04

Penelitian Investigasi asli Kewajiban poligenik dan mood-kongruen Gejala psikotik Skizofrenia-terkait lainnya di Bipolar
Disorder

GWAS.21 Pada prinsipnya, tahan perlakuan-SCZ dapat menggunakan Plink, versi 1.9 (Christopher Chang), setelah
membawa beban risiko poligenik lebih tinggi; Namun, PRSs pemangkasan keseimbangan hubungan yang dis- dan frekuensi
dalam sampel CLOZUK mirip dengan PRSs dalam sampel menyaring SNP dari gabungan
SCZ lain yang digunakan oleh prosedur-dan metode yang
Psychiatric Genomics Consortium.21 The CLOZUK-prosedur
telah disetujui oleh Etika Penelitian Nasional dan sejalan
dengan Inggris Human Tissue Act regu - lations dalam
kemitraan dengan Leyden Delta.

kontrol Sampel
Kontrol berasal dari 2 sumber UK: (1) Tipe 1 Diabetes
Genetika Konsorsium studi, yang terdiri kontrol diskrining
(n = 2532) direkrut melalui 1958 Birth Cohort, 48 dan
(2) subsampel (n = 6480) dari studi Generasi Skotlandia
diskrining untuk Kontrol disorders.49 kejiwaan tidak asso-
diasosiasikan (pi-hat <0,2) dengan individu di Psychiatric
Genom- ics Konsorsium-SCZ penemuan mengatur dan
dicocokkan ances- trally data kasus kami sets.47 Generasi
Komite Access Skotlandia menyetujui aplikasi ini
menggunakan Generation Skotlandia sebagai kontrol.

Genotip, Quality Control, Pentahapan, dan Imputasi

Kasus bipolar
Data genotip untuk kasus BD diproses di 3 batch, masing-
masing pada platform yang berbeda. Untuk mitigasi
terhadap potensi bias dari efek batch, 50 ketat kontrol
kualitas (QC) itu per- dibentuk pada setiap platform secara
terpisah sebelum penggabungan. Single nucleotide
polymorphisms (SNPs) dikeluarkan jika tingkat panggilan
kurang dari 98%, frekuensi alel minor (MAF) adalah kurang
dari 0,01, atau SNP menyimpang dari Hardy-Weinberg equi-
Librium (HWE) pada P <1 × 10-6. Individu dikeluarkan jika
mereka memiliki minimal atau berlebihan autosomal
homozigositas (F |> 0,1), keterkaitan berpasangan tinggi (pi-
hat> 0,2), atau ketidakcocokan antara usia dicatat dan seks
genotipe. Berikut QC, data untuk setiap platform yang
bertahap menggunakan SHAPEIT, 51 versi 3.4.0.1023
(Olivier Delaneau), dan diperhitungkan dengan IMPUTE2,52
versi 2.3.0 (University of Oxford), menggunakan 1000
Genom Project ref- panel selisih (fase 3). Data
diperhitungkan dikonversi menjadi genotipe yang paling
mungkin (probabilitas> 0,9) dan bergabung pada SNP
bersama. Setelah QC, 4399 kasus BD tetap.

Kasus CLOZUK dan Kontrol

The CLOZUK dan kontrol sampel pergi melalui ketat QC
secara tersendiri sebelum bertahap dan diperhitungkan
secara bersamaan sebagai bagian dari SCZ study.47 lebih
besar

Penggabungan Imputasi genotipe data Set

Setelah SNP dengan berdiri ambiguitas dikeluarkan, BD,
CLOZUK, dan kontrol sampel digabungkan dan spidol
diperhitungkan menjalani filter.50 QC kedua QC kedua ini
dikecualikan SNP dengan tingkat missingness lebih dari 5%
dari individu, kandungan pembentukan in- skor lebih rendah
dari 0,8, sebuah MAF kurang dari 0,01, atau penyimpangan
dari HWE pada P <1 × 10-6.

Analisis Komponen Utama

Untuk menyesuaikan potensi pembaur dari struktur
penduduk, kami melakukan analisis komponen utama. Kami
 Penelitian Investigasi asli
Disorder
sampel, menjaga vektor eigen untuk pertama 10 ada
komponen pokok untuk digunakan sebagai kovariat
dalam analisis asosiasi.
Poligenik Skor Risiko
Kita dihasilkan PRSs20 menggunakan 2014
Psychiatric Genom- ics Konsorsium-SCZ meta-
analisis sebagai penemuan kami set21 cal- culated
untuk setiap individu atas dasar satu set alel dengan
asosiasi P <0,05. Keputusan ini diberitahu oleh Psy-
chiatric Genomics Consortium cuti-satu-kohort-out
PRS analisi ses untuk semua nilai seleksi P ambang
SNP, yang ditemukan median dan modus itu P =
0,05, yang merupakan sociation sebagai- yang
terbaik mengoptimalkan keseimbangan alel risiko
palsu dan benar pada sampel penemuan saat size.21
yang paling informal penanda mative dan
independen dipilih untuk meminimalkan
kebisingan statistik mana mungkin, dengan
menggunakan P nilai-informasi menggumpal di r2
<0,2 dengan 1-MB jendela dan oleh tidak termasuk
diperpanjang utama kompleks histocompatibility
(kromosom 6: posisi 25-35 MB) karena struktur
disequilib- rium linkage kompleks.
Hasil Ukur Lifetime Psikosis dan
Suasana Hati ketidaksesuaian
Subtipe dari BD
RDC subtipe digunakan sebagai hasil kategoris dalam
analisis kasus kontrol. RDC 3 dan DSM-5,2 meskipun
tidak Klasifikasi Statistik Internasional Penyakit dan
dengan kesehatan Gangguan terkait, Kesepuluh Revisi,
Klasifikasi Gangguan Mental dan Perilaku, 1 membagi BD
ke bipolar I disorder (BD I) dan gangguan bipolar II
30 JAMA Psikiatri Januari 2018 Volume 75, Number 1
Kewajiban poligenik dan mood-kongruen Gejala psikotik Skizofrenia-terkait lainnya di Bipolar
(BD II) tergantung pada sifat dari negara-negara mood,
mania di BD I, dan hypomania di BD II. Semua sistem
klasifikasi mengenali SABD. gejala psikotik yang paling
menonjol di SABD dan kemudian BD saya dan paling
menonjol dalam BD II.53,54
Bipolar Affective Disorder Skala Dimensi
ukuran hasil yang dihasilkan dari Bipolar Disorder Affec-
tive Dimensi Skala (BADDS) subskala dari sis psiko dan
suasana hati ketidaksesuaian, yang memberikan
memerintahkan, tetapi tidak harus linear, ukuran domain
seumur hidup gejala severity.55 Latihan reliabilitas antar
penilai untuk sampel ini dem- onstrates baik antar kelas
korelasi: (psikosis) 0,91 dan (mood ketidaksesuaian) 0,89.
1. Sebuah hasil kategoris ukuran biner untuk seumur
hidup occur- rence psikosis, yang didefinisikan sebagai
sebuah episode ambigu gejala psikotik positif dan / atau
tidak teratur, Star Excursion Balance Test diciptakan
oleh dikotomi yang psikosis skala domain di skor yang
lebih tinggi dari 9.55
2. Sebuah hasil kategoris ukuran biner untuk seumur
hidup occur- rence dari dominan suasana hati-
kongruen membangun struktur kendala pada aspek
psikotik, didefinisikan menonjol sebagai tinggi atau
rendah dari suasana hati ketidaksesuaian, yang
dihasilkan oleh dikotomi mood ketidaksesuaian skala
domain di skor yang lebih tinggi dari 19.
3. Ukuran ordinal dari membangun struktur kendala pada
aspek psikotik suasana hati selaras yang menilai
keseimbangan keseluruhan antara psikosis kongruen
dan suasana hati-selaras mood- di waktu hidup-, dinilai
menggunakan semua informasi yang tersedia sesuai
dengan Bipolar Disorder protokol Jaringan Penelitian
(lihat eNote 1 di eAppendix di Suplemen).
jamapsychiatry.com
Kewajiban poligenik dan mood-kongruen Gejala psikotik Skizofrenia-terkait lainnya di Bipolar Investigasi asli Penelitian
Disorder

Tabel 1. Differential Association of poligenik Risiko Skor Di berbagai didefinisikan Bipolar Penyakit
Strata (kontrol sebagai komparator Kategori)
Jumlah Risiko relatif bootstrapped Bonferroni-Dikoreksi bootstrapped
Kasus Kasus Perbanding P Nilai P Nilai 95% CI
(subsampel) anSebuah
CLOZUK 4976 1,94 <0,001 <0,001 1,86-2,01
Kasus Gangguan bipolar Stratified oleh Subtipe RDC-Ditetapkan
SABD 356 1,37 <0,001 <0,001 1,22-1,54
BD saya 2775 1,30 <0,001 <0,001 1,24-1,36 Singkatan: BD I, bipolar disorder
BD II 1268 1,04 0,26 0,26 0,97-1,11 saya subtipe; BD II, gangguan
bipolar II subtipe; CLOZUK,
Kasus Gangguan bipolar Stratified oleh LEP
treatment- skizofrenia tahan
Tidak LEP20791.09.001.0041.04-1.15 diperlakukan dengan studi
clozapine; LEP, seumur hidup
pernah terjadinya gejala psikotik;
LEP22961.36 <0,001 <.0011.29-1.43
LMI, pola hidup fitur psikotik
Psikotik Kasus Gangguan Bipolar Stratified oleh Tingkat Mood ketidaksesuaian kongruen rendah atau suasana hati
Rendah LMI11261.24 <0,001 <.0011.17-1.33 yang tinggi; RDC, Penelitian
Diagnostik Kriteria; SABD,
gangguan bipolar schizoaffective.
Tinggi LMI9811.46 <0,001 <.0011.36-1.57 Sebuah
Disesuaikan dengan skor
risiko poligenik untuk pertama 10
Analisis sensitivitas: psikotik Kasus Gangguan Bipolar Stratified oleh Tingkat Mood ketidaksesuaian (Tidak komponen pokok dan platform
Termasuk SABD Kasus) genotip.
LMI rendah 1068 1,25 <0,001 <0,001 1,16-1,33
Tinggi LMI6991.49 <0,001 <.0011.37-1.62

Tabel 2. poligenik Risiko Skor untuk Skizofrenia Asosiasi antara Kasus

menguji distribusi kasus RDC-didefinisikan di tingkat PRS,

kita dikonversi PRSs untuk desil dan menghasilkan

Analisis statistik
Sebuah model logit multinomial digunakan untuk
memperkirakan diferensial sebagai- sociations dari
standar PRSs, disesuaikan untuk pertama 10 komponen
pal princi- dan platform genotip di kategori kasus dan
kontrol. Kami melaporkan diperkirakan trans- koefisien
dibentuk untuk rasio risiko relatif (RR), yang
didefinisikan sebagai koefisien regresi exponentiated.
Selain itu, asosiasi PRS di els lev- mood-kongruen fitur
psikotik menggunakan regresi tic logis- ordinal
diperkirakan. Untuk menguji apakah SABD subtipe
mengendarai asosiasi PRS diamati dengan mood- fitur
psikotik kongruen, kami melakukan analisis sensitivitas
yang dikecualikan kasus SABD. Postestimation diprediksi
probabilitas diplot untuk membantu interpretasi asosiasi
PRS di RDC subtipe dari BD.Suplemen).
Mungkinfamilywise, tipe I kesalahan timbangkan prolif-
dikontrol dengan menggunakan metode Bonferroni,
dihitung dengan mengalikan nilai P bootstrapped sebesar
4,58
Post hoc analisis menggunakan model logit
multinomial kasus- mengontrol desain untuk memeriksa
asosiasi diferensial di com- kategori fenotip posite
didefinisikan oleh BD I dan BD II subtipe dan
dikelompokkan berdasarkan status psikosis. logistik
analisis regres- sion pelengkap dilakukan untuk
membandingkan hubungan PRS dengan seumur hidup
terjadinya psikosis di BD I dan jenis BD II sub. Untuk
 Kewajiban poligenik dan mood-kongruen
Relatif Gejala psikotik Skizofrenia-terkait
bootstrapped lainnya di Bipolar
Bonferroni-Dikoreksi bootstrapped Investigasi asli Penelitian
Disorder P Nilai P Nilaidigabung dan95%lebih
Kasus Singkatan: BDRatio
I, bipolar
Sebuah
disorder CI QC dilakukan, 18 387 kasus dan
Risiko
saya subtipe; BD II, gangguan
SABD dibandingkan dengan 0,71SABD, <0,001 <0,001
kontrol (eTable1 diSuplemen)
0,63-0,80
dengan 3 451 354 SNP,
bipolar II subtipe;
TRS gangguan bipolar dengan konten mation informal skor yang lebih tinggi dari
BD saya dibandingkan dengan TRS0.67 <0,001 <.0010.64-0.71 0,8 dan MAF lebih besar dari 1%, tersedia untuk analisis.
schizoaffective; TRS,
BD II dibandingkanskizofrenia pengobatan-tahan.
dengan TRS0.54 <0,001 <.0010.50-0.57 Dalam sampel BD, 2296 kasus (52%) disahkan seumur
Sebuah
SABD dibandingkan Disesuaikan
dengan 1,32dengan skor <0,001 <0,001hidup terjadinya
1,16-1,50
psikosis yang pasti, dengan kurang dari
BD II risiko poligenik untuk pertama
tingkat missingness 1% dalam variabel ini (n = 25). Dari
10 komponen1,25
BP Aku dibandingkan pokok dan <0,001 <0,001 1,16-1,35
platform genotip. kasus-kasus BD dengan psikosis yang pasti, 981 (43%)
diklasifikasikan sebagai hav- ing seumur hidup tinggi
ditumpuk bar chart (SCZ [CLOZUK], SABD, BD I, BD II), suasana hati-kongruen fitur psikotik. Ada tingkat 9%
oleh desil. Analisis dilakukan dengan menggunakan Plink, missingness (n = 214) untuk variabel suasana hati-
versi 1,959 (Christopher Chang), atau Stata, versi 14 ketidaksesuaian dalam kasus BD dengan psikosis.
(StataCorp, LLC).
Kasus-Kontrol Asosiasi PRS
hasil Seperti yang diharapkan, PRSs diskriminasi CLOZUK dari
Contoh Deskripsi, genotipe, dan Quality Control sampel kontrol (Tabel 1). The PRSs pada mereka dengan
Dari 4436 kasus BD, 2966 (67%) adalah pasien diagnosis SABD atau BD saya, tapi tidak BD II, secara
perempuan, dan rata-rata (SD) usia pada wawancara signifikan lebih tinggi daripada PRSs di kontrol. Di fenotip
SCAN adalah 46 [12] tahun. SETELAH sampel ter BD, klinis, ada respon gradien eksposur-, dengan asosiasi PRS
CLOZUK, dan kontrol diperhitungkan-genotipe terkuat untuk

jamapsychiatry.com JAMA Psikiatri Januari 2018 Volume 75, Number 1 31

 Penelitian Investigasi asli Kewajiban poligenik dan mood-kongruen Gejala psikotik Skizofrenia-terkait lainnya di Bipolar
Disorder

Gambar 1. Probabilitas RDC Bipolar Subtipe sebagai Gambar 3. Rasio Risiko relatif untuk Skizofrenia dan Bipolar Subtipe
Fungsi
dari poligenik Risiko Skor (PRSs) Associated Dengan 2.2
Skizofrenia
2.0
1.0

Relatif Risiko Rasio Dari Kontrol

SABD BD II BD I
1.8

0,8
disimpulkan Probabilitas

0.61.6

1.4
0,4

1.2
0,2
1.0

0 SCZ SABD BD I BD II NO LEP LEP Rendah Tinggi LMI LMI

-20 24 0,8
Standar Skizofrenia PRS

BD SubtypesBD Dengan BD Dengan

BD Saya menunjukkan bipolar I disorder subtipe; BD II, gangguan atau Tanpa Low atau High
bipolar II subtipe; LEP LMI
dan SABD, gangguan bipolar schizoaffective.
Kelompok kontrol adalah komparator. BD Saya menunjukkan bipolar I disorder subtipe;
BD II, gangguan bipolar II subtipe; LEP, seumur hidup pernah terjadinya psikotik
Gambar 2. Persentase Bipolar Subtipe sebagai Fungsi gejala; LMI, pola hidup fitur psikotik kongruen rendah atau suasana
dari poligenik Risiko Skor untuk Skizofrenia, Dikelompokkan hati yang tinggi; SABD, gangguan bipolar schizoaffective; dan SCZ,
oleh desil skizofrenia.

BD IIBD ISABDCLOZUK

Gambar 2). Namun, PRSs secara signifikan lebih tinggi di

100
BD dengan psikosis, dibandingkan dengan BD tanpa
90
psikosis (Tabel 1 dan Gambar 3). Dalam kasus BD, PRSs
80 diskriminasi orang-orang dengan dan tanpa psikosis (RR =
70 1,25; 95% CI, 1,16-1,33; P <0,001). Post hoc analisis
menunjukkan hubungan antara PRS dan psikosis hadir di
RDC Diagnosis,%

60
BDI (rasio odds [OR] = 1,21; 95% CI, 1.10- 1,32) tetapi tidak
50
signifikan secara statistik pada BD II (OR = 0,98; 95% CI,
40 0.80- 1,18). Subkelompok komposit, yang didefinisikan
30 sebagai BD iwith chosis psy-, memiliki PRSs lebih tinggi
78.910 dibandingkan dengan PRSs di kontrol (RR = 1,38; 95% CI,
20
456
1,31-1,46). Asosiasi ini secara signifikan lebih kuat
10 desil
dibandingkan dengan komposit BD saya tanpa psikosis (RR
0
123
= 1,16; 95% CI, 1,08-1,25). Dalam BD II, tidak ada hubungan
sajalah berbeda- seluruh subkelompok, yang didefinisikan
oleh kehadiran atau rasa ab- psikosis,
dalam kontrol (ETABLE 2 di Suplemen).

BD Saya menunjukkan bipolar I disorder subtipe; BD II, gangguan Dibandingkan dengan kontrol, yang PRSs lebih tinggi pada BD,
bipolar II subtipe; CLOZUK, skizofrenia tahan pengobatan diobati dengan tanpa memandang apakah ada riwayat psikosis (Tabel 1 dan
studi clozapine; RDC, Penelitian Diagnostik Kriteria; dan SABD,
gangguan bipolar schizoaffective.

skizofrenia (RR = 1,94; 95% CI, 1,86-2,01), diikuti oleh schi-

zoaffective BD (RR = 1,37; 95% CI, 1,22-1,54), BD I (RR =
1,30;
95% CI, 1,24-1,36), dan BD II (RR = 1,04; 95% CI, 0,97-1,11).

Asosiasi PRS Dalam Kasus

The PRSs diskriminasi SCZ dari semua subtipe BD (Tabel 2).
Dalam BD, yang PRSs diskriminasi BD II dari kedua BD I
dan SABD (Gambar 1). Persentase kasus CLOZUK meningkat
secara monoton dengan meningkatnya desil dari PRS,
sedangkan persentase subtipe bipolar menurun (Gambar 2).

Asosiasi PRS Dengan psikotik BD

 Penelitian Investigasi asli
Disorder
Asosiasi PRS Dengan ciri psikotik mood-
kongruen
Psikotik BD ditandai dengan suasana hati yang
tinggi ketidaksesuaian memiliki tinggi SCZ beban
risiko poligenik dari itu di kontrol, dengan kenaikan
1-SD di PRS meningkatkan RR berada dalam
kategori tinggi mood ketidaksesuaian sebesar 46%
(RR = 1,46; 95% CI , 1,36-1,57) (Gambar 3 dan
Tabel 1). Meskipun tion associa- secara signifikan
lebih lemah dari pada kelompok selaras mood-
tinggi, alel risiko SCZ yang diperkaya pada mereka
32 JAMA Psikiatri Januari 2018 Volume 75, Number 1
Kewajiban poligenik dan mood-kongruen Gejala psikotik Skizofrenia-terkait lainnya di Bipolar
dengan rendah hati-ketidaksesuaian, dibandingkan
dengan kontrol (RR = 1,24; 95% CI, 1,17-1,33). analisis
sensitivitas tidak termasuk kelompok SABD dari analisis
ditemukan hasil yang sebanding (Tabel 1). Akhirnya,
analisis kasus dalam-BD, mengukur suasana hati
ketidaksesuaian dalam skala ordinal, menemukan
kemungkinan memiliki tingkat yang lebih tinggi dari
suasana hati ketidaksesuaian meningkat dengan
meningkatnya PRS (OR = 1,17; 95% CI, 1,08-1,27; P
<0,001).
Analisis tidak termasuk sampel SABD ditemukan hasil yang
sebanding (OR = 1,20; 95% CI, 1,09-1,32; P <0,001).
jamapsychiatry.com
Kewajiban poligenik dan mood-kongruen Gejala psikotik Skizofrenia-terkait lainnya di Bipolar Investigasi asli Penelitian
Disorder

lap dengan kewajiban SCZ di subsampel BD II. Kami tidak suggest-

Diskusi dengan validitas biologis yang mendukung. Ini membangun
struktur kendala pada aspek tidak hanya fenotip serupa
Lebih tinggi PRS-SCZ di BD20,60 mapan. Di sini, dengan yang diamati di SCZ prototypal tetapi juga indeks
wereplicate dan memperluas pengamatan ini, bersama-genetik kewajiban yang lebih besar, yang
menunjukkan agradient dari PRS sebagai- sociations di menunjukkan BD dan berbagi SCZ lebih patofisiologis
SCZ dan subtipe BD (CLOZUK> SABD> BD iwith features.64 Khususnya, pada mereka yang didiagnosis dengan
psikosis> BD saya tanpa psikosis> BD II). Selain itu, kami BD Saya withno sejarah psikosis, yang hubungan dengan
menunjukkan bahwa kasus BD dengan psikosis membawa kewajiban SCZ lebih lemah namun masih lebih tinggi
beban yang lebih tinggi dari alel risiko SCZ, dibandingkan dibandingkan dengan kelompok kontrol, sementara tidak ada
dengan BD tanpa riwayat psikosis (RR = 1,09; 95% CI, over
1,04-1,15). Selain itu, individu dengan psikotik BD
ditandai dengan terkemuka fitur psikotik suasana hati
selaras membawa beban tertinggi alel risiko skizofrenia.
Ada isa gradien paparan-respon yang jelas, dengan
meningkatnya PRS terkait dengan psikotik BD dan
meningkatkan suasana hati ketidaksesuaian (mood
kongruen> suasana hati kongruen> ada sis psiko),
mendukung hipotesis kami bahwa indeks suasana hati-
ketidaksesuaian fitur fenotip terkait dengan kewajiban
SCZ .
Sebelumnya menerbitkan karya memeriksa PRSs
untuk SCZ di BD, dikelompokkan berdasarkan psikosis,
tidak menemukan diskriminasi signifikan, 22,40
meskipun tren diamati yang konsisten dengan temuan
yang disajikan di sini. Negara-negara yang paling
mungkin penjelasan yang untuk sinyal ditingkatkan dalam
analisis saat ini posisi terendah sebagai fol-: yang PRSs
dibangun menggunakan alel berasal dari SCZ-GWAS
penemuan set yang lebih besar, yang mengurangi
kesalahan pengukuran dan meningkatkan daya dari kedua
sampel ini dan lebih besar BD sample.61 kelompok ini
telah menunjukkan bahwa PRS-SCZ secara signifikan
membedakan SABD dari non SABD-subtipe, sementara
tidak menemukan perbedaan yang signifikan secara
statistik antara BD dikelompokkan berdasarkan psikosis,
40 menunjukkan itu adalah sifat dari symp- psikotik
tom daripada kehadiran mereka yang indeks lebih baik
kewajiban bersama dengan SCZ.62 Analisis ini
mendukung proposisi bahwa itu adalah tingkat suasana
hati ketidaksesuaian daripada kehadiran psikosis yang
lebih baik menentukan bersama sifat dimensi biologis
divalidasi, yang ditangkap, meskipun dengan sion preci-
kurang, oleh kategori diagnostik SABD.
Psikosis dan mood-kongruen fitur psikotik diketahui
berkorelasi dengan prognosis dan pengobatan
response.30-32 Hal ini dimungkinkan dengan
transdiagnostic gradien respon eksposur-untuk PRS,
dengan terjadinya dan mendatang NA- gejala psikotik
yang disajikan di sini miskin, bisa yang sult ulang dari
faktor psikopatologis umum yang melintasi gangguan
kejiwaan dan mempengaruhi keparahan patologi psiko
umumnya serta, atau bukan, domain tertentu psychosis-.
PRS berasal dari SCZ-GWAS mungkin di- Dexing
kewajiban umum untuk keparahan psikopatologis
(setidaknya sebagian) 63 daripada (SCZ) kewajiban
penyakit tertentu.

Implikasi
Studi kami mendukung hipotesis bahwa, dalam BD, gejala-
terutama psikotik positif dan tidak terorganisir, psikotik
mood- kongruen fitur-mewakili strata dimensi de- didenda
 Kewajiban poligenik dan mood-kongruen Gejala psikotik Skizofrenia-terkait lainnya di Bipolar
ing bahwa fitur Disorder
psikotik adalah yang terbaik atau satu-
satunya indeks fitur patofisiologis bersama, tapi setelah
didirikan kuat link netic ge- antara risiko SCZ dan BD
ditandai dengan terjadinya psikosis dan tingkat suasana
hati ketidaksesuaian, kita sekarang memiliki dasar
untuk memperbaiki sinyal ini. Temuan ini merupakan
langkah menuju tujuan Reconceptualizing definisi
fenotipik menggunakan tanda tangan klinis yang lebih
kaya, diukur di seluruh domain tative kuantitatif atau
quali-, termasuk pemuatan gejala dan biomarker
mantan pression, diuraikan dalam alasan untuk
RDC65,66 dan Road Map untuk Mental Penelitian
kesehatan dalam proyek-proyek Europe67. Namun,
proses stratifikasi multidimensi kemungkinan akan
memanfaatkan heterogenitas klinis yang diamati lebih
baik dan menentukan strata pasien lebih tepat atau
subkelompok sejalan lebih dekat dengan bawah-
berbaring mechanisms.68-70 biologis
keterbatasan
kesalahan klasifikasi fenotipik merupakan potensi
metodologis CERN con. Namun, peringkat fenotipik
digunakan dalam analisi saat ini didasarkan pada kedua
wawancara SCAN dan kasus-catatan review oleh penilai
dengan reliabilitas antar penilai yang sangat baik, yang
diharapkan dapat meminimalkan tingkat data yang
hilang dan diferensial misclassifica- tion karena torecall
bias psikotik symptoms.70It kemungkinan bahwa
kesalahan klasifikasi diferensial suasana hati
ketidaksesuaian mungkin masih ada. Fenotip psikosis
diteliti dalam penelitian ini didefinisikan secara luas dan
kemungkinan torepresent pengukuran yang tidak
sempurna dari fenotipe yang mungkin terus menerus
distributed71; impos- ing kendala kategoris seperti yang
telah kita lakukan dapat mengurangi daya. Beberapa
jamapsychiatry.com
Investigasi asli Penelitian
pengujian dapat menghasilkan hasil yang palsu; dengan
demikian, toreduce kemungkinan ini wegenerated PRSs
menggunakan satu penemuan-set threshold lama P <0,05.
Bootstrap pendekatan resampling yang digunakan dalam
masing-masing 4 analisis independen untuk menangani
beberapa parisons com- di fenotipik strata yang berbeda.
Bonferroni tion correc- digunakan untuk menyesuaikan
kemungkinan jenis familywise Saya kesalahan liferation
pro. The PRSs yang dihasilkan menggunakan genotipe
yang paling mungkin yang dapat berpotensi mengurangi
daya karena (nondif- ferential) hilangnya informasi di
beberapa penanda, membuat hasil kami konservatif.
Kasus dan kontrol dikumpulkan secara independen, yang
canresult di pengganggu karena stratifikasi penduduk dan
efek batch yang potensial di seluruh kasus dan kontrol.
Kami MITI- terjaga keamanannya terhadap ini dengan
partialling keluar pertama 10 komponen--komponen
pokok dan genotip platform dari PRS, tetapi beberapa
pendiri con masih mungkin. Akhirnya, kita hanya meneliti
efek varian umum,
kesimpulan
Untuk pengetahuan kita, penelitian ini adalah yang
pertama untuk menunjukkan gradien kewajiban poligenik
di SCZ dan BD, diindeks oleh rence occur- dan tingkat
suasana hati ketidaksesuaian gejala psikotik ganized
positif dan disor-. Hasil ini menyoroti kepenuhan
digunakan-data genetik untuk membedah heterogenitas
klinis di dalam dan di gangguan dan menyarankan
penelitian lebih lanjut bisa po- tentially bantuan dalam
mendefinisikan stratifiers pasien dengan peningkatan
presisi logis bio dan validitas, bergerak kita ragu-ragu
terhadap obat presisi dalam psikiatri .
JAMA Psikiatri Januari 2018 Volume 75, Number 1 33
Penelitian Investigasi asli
Disorder
INFORMASI PASAL
Diterima untuk Publikasi: September 24,
2017.
Diterbitkan Online: 22 November
2017. doi:10,1001 /
jamapsychiatry.2017.3485
Akses terbuka: Ini adalah sebuah artikel
akses terbuka didistribusikan di bawah
ketentuan CC-BY License.
© 2017 Allardyce J et al. JAMA Psychiatry.
Penulis Afiliasi: Medical Research Council
Pusat Neuropsychiatric Genetika dan
Genomics, Institute of Psychological Medicine
dan ilmu saraf klinis, School of Medicine,
Universitas Cardiff, Cardiff, Wales (Allardyce,
Leonenko, Hamshere, Pardiñas, Empat puluh,
Di Florio, Owen, Holmans, Walters, Craddock,
I. Jones, O'Donovan, Escott-Harga);
Departemen Psikologi Medicine, University of
Worcester, Worcester, Inggris (Knott, Gordon-
Smith, L. Jones); Genetika Kedokteran Bagian,
Pusat Genomic dan Experimental Medicine,
Institut Genetika dan Molekuler Kedokteran
Universitas Edinburgh, Edinburgh, Skotlandia
(Porteous, Haywood, McIntosh); Divisi
Psikiatri, University of Edinburgh, Edinburgh,
Skotlandia (McIntosh).
Penulis Kontribusi: Dr Escott-Harga
memiliki akses penuh ke semua data dalam
penelitian dan mengambil tanggung jawab
untuk integritas data dan akurasi analisis
data.
Mempelajari konsep dan desain: Allardyce,
Hamshere,
L. Jones, Owen, Walters, Craddock, I.
Jones, Escott-Harga.
Akuisisi, analisis, atau interpretasi data: Semua
penulis.
Penyusunan naskah: Allardyce, Leonenko,
Hamshere, Walters, I. Jones.
revisi kritis dari naskah untuk konten
intelektual penting: Allardyce, Pardinas,
Empat puluh, Knott, Gordon-Smith, Porteous,
Hayward, Di Florio,
L. Jones, McIntosh, Owen, Holmans, Walters,
Craddock, I. Jones, O'Donovan, Escott-Harga.
Analisis statistik: Allardyce, Leonenko,
Hamshere, Hayward, Holmans, O'Donovan,
Escott-Harga. dana yang diperoleh: Porteous,
L. Jones, McIntosh, Owen, Walters, Craddock,
I. Jones.
Administratif, teknis, atau dukungan
material:
Pardinas, Empat puluh, Knott, Gordon-Smith,
Porteous,
L. Jones, McIntosh.
pengawasan studi: Allardyce, L. Jones, Owen,
Walters, Craddock, I. Jones, Escott-Harga.
Benturan Kepentingan Pengungkapan: Dr
O'Donovan melaporkan menerima biaya
konsultasi dari Roche. Tidak ada pengungkapan
lainnya dilaporkan.
Pendanaan / Support: Pekerjaan di Cardiff
University ini didanai oleh hibah MR / L010305 /
1 dan program hibah G0800509 dari Medical
Research Council Center. Sampel CLOZUK itu
genotipe dengan dana dari Program Kerangka
Ketujuh Uni Eropa untuk penelitian,
pengembangan teknologi, dan demonstrasi di
bawah perjanjian hibah No. 279227. The Bipolar
Disorder Jaringan Penelitian ini didanai oleh
Wellcome Trust dan Stanley Medical Research
Institute. Studi generasi Skotlandia mendapat
dukungan inti CZD / 16/6 dari Kepala Ilmuwan
Kantor Skotlandia Pemerintah Kesehatan
Direktorat dan memberikan HR03006 dari
Kewajiban poligenik dan mood-kongruen Gejala psikotik Skizofrenia-terkait lainnya di Bipolar
Dewan Pendanaan Skotlandia.
Genotip dari GS: sampel SFHS
didanai oleh Dewan Penelitian
Medis dan Wellcome Trust
Strategis Award “stratifikasi
koleksi darah vena untuk Cohort 1958 Kelahiran didanai oleh hibah
Ketahanan dan Depresi
G0000934 dari Medical Research Council. persiapan limfosit darah perifer
Longitudinal” (104.036 / Z / 14
didanai oleh Juvenile Diabetes Research Foundation dan Wellcome Trust.
/ Z).
Sel-jalur produksi, ekstraksi DNA, dan pengolahan didanai oleh hibah
06.854 / Z / 02 / Z dari Wellcome Trust. Genotip didukung oleh hibah
083.270 dari Wellcome Trust dan Uni Eropa TERLIBAT: KESEHATAN-F4-
2007-201413.
Peran Penyandang Dana / Sponsor: Sumber pendanaan tidak memiliki
peran dalam desain dan pelaksanaan penelitian; pengumpulan, manajemen,
analisis, dan interpretasi data; persiapan, review,
atau persetujuan dari naskah; dan keputusan untuk mengirimkan
naskah untuk publikasi.
Kontribusi tambahan: Untuk sampel CLOZUK, Marinka Helthuis, John
Jansen, Karel Jollie, dan Anouschka Colson dari Leyden Delta dan Andy Walker
dari Magna Laboratories mendukung pengumpulan sampel, anonymization, dan
persiapan data. Lesley Bates, Catherine Bresner, dan Lucinda Hopkins dari
Cardiff University membantu dengan manajemen sampel laboratorium. Semua
anggota Bipolar Disorder Penelitian Jaringan dan semua peserta studi
memberikan waktu mereka untuk terlibat dalam penelitian ini. Genotip dari
GS: sampel SFHS dilakukan oleh Laboratorium Genetika Inti
di Wellcome Trust Fasilitas Clinical Research.
Type 1 Diabetes Genetika Konsorsium adalah studi klinis kolaboratif
yang disponsori oleh National Institute of Diabetes dan Pencernaan
dan Penyakit Ginjal, Institut Nasional Alergi dan Penyakit Menular,
Manusia Nasional Genome Research Institute, National Institut
Kesehatan Anak dan Pembangunan Manusia, dan Juvenile Diabetes
Research Foundation.
REFERENSI
1. Organisasi Kesehatan Dunia. ICD-10 Klasifikasi Gangguan Mental
dan Perilaku: Deskripsi Klinis dan Pedoman Diagnostik. Jenewa, Swiss:
Organisasi Kesehatan Dunia; 1992.
2. American Psychiatric Association. Pedoman Diagnostik dan Statistik
Gangguan Mental. Edisi ke-5. Arlington, VA: American Psychiatric Association;
2013.
3. Spitzer RL, Endicott J, kriteria diagnostik Robins E. Penelitian:
pemikiran dan kehandalan. Arch Gen Psikiatri. 1978; 35 (6): 773-782.
4. Allardyce J, McCreadie RG, Morrison G, van Os J. Do dimensi gejala
atau diagnosa kategoris terbaik membedakan antara faktor risiko yang
diketahui untuk psikosis? Soc Psikiatri Psychiatr Epidemiol. 2007; 42 (6):
429-437.
5. Derks EM, Allardyce J, Boks MP, Vermunt JK, Hijman R, Ophoff
RA; KELOMPOK. Kraepelin benar: analisis kelas laten dimensi gejala
pada pasien dan kontrol.Schizophr Banteng. 2012; 38 (3): 495-505.
6. Dikeos DG, Wickham H, McDonald C, et al. Distribusi dimensi
gejala di seluruh divisi Kraepelinian.Br J Psikiatri. 2006; 189 (4): 346-
353.
7. Kitamura T, Okazaki Y, Fujinawa A, Yoshino M, Kasahara Y. Gejala
psikosis. Sebuah studi analitik factor.Br J Psikiatri. 1995; 166 (2): 236-
240.
8. Lindenmayer JP, Brown E, Baker RW, et al. Sebuah subskala
kegembiraan Positif dan
 Penelitian Investigasi asli Kewajiban poligenik dan mood-kongruen Gejala psikotik Skizofrenia-terkait lainnya di Bipolar
Disorder
(7510): 421-427.
22. Ruderfer DM,
Fanous AH, Ripke S,
et al; Kelompok
Negatif Skala Syndrome. Schizophr Res. Kerja Skizofrenia
2004; 68 (2-3): 331-337. dari Genomics
Consortium
9. McGorry PD, Bell RC, sakit hati PL,
Psychiatric;
Jackson HJ. Struktur dimensi psikosis
Kelompok Kerja
episode pertama: analisis faktor
Bipolar Disorder dari
eksploratori.Psychol Med. 1998; 28
Genomics
(4): 935-947.
Consortium
10. McIntosh AM, Forrester A, Lawrie SM, et al. Psychiatric;
Sebuah model faktor dari psikosis Kelompok Kerja
fungsional dan hubungan faktor untuk lintas Disorder dari
variabel klinis dan morfologi otak. Genomics
Psychol Med. 2001; 31 (1): 159-171. Consortium
11. Murray V, McKee saya, Miller Psychiatric. diseksi
PM, et al. Dimensi dan kelas psikosis poligenik diagnosis
dalam kelompok populasi: dan dimensi klinis
empat kelas, empat dimensi model gangguan bipolar
skizofrenia dan psikosis afektif. Psychol dan skizofrenia.mol
Med. 2005; 35 (4): 499-510. Psikiatri. 2014; 19 (9):
1017-1024.
12. Ratakonda S, Gorman JM, Yale
SA, Amador XF. Karakterisasi kondisi
psikotik. Gunakan dari domain model 34 JAMA Psikiatri Januari 2018
psikopatologi.Arch Gen Psikiatri. Volume 75, Number 1
1998; 55 (1): 75-81. jamapsychiatry.com
13. Serretti A, Olgiati P.
Dimensi psikosis utama: analisis
faktor konfirmatori dari enam model
bersaing. Psikiatri Res. 2004; 127 (1-
2): 101-109.
14. Cardno AG, Rijsdijk FV,
Sham PC, Murray RM, McGuffin P.
Sebuah studi kembar hubungan
genetik antara gejala psikotik. Am J
Psychiatry. 2002; 159 (4): 539-545.
15. Charney AW, Ruderfer DM,
Stahl EA, et al. Bukti untuk
heterogenitas genetik antara subtipe
klinis gangguan bipolar.transl
Psikiatri. 2017; 7 (1): e993.
16. Lee SH, Ripke S, Neale BM, et
al; Cross-Disorder Group dari Genomics
Consortium Psychiatric; Konsorsium
Internasional Penyakit inflamasi usus
Genetika (IIBDGC). hubungan genetik
antara lima gangguan kejiwaan
diperkirakan dari
genome-wide SNP. Nat Genet. 2013; 45 (9): 984-994.
17. Lichtenstein P, Yip BH, Björk
C, et al. penentu umum genetik
skizofrenia dan gangguan bipolar
dalam keluarga Swedia: sebuah studi
berbasis populasi.Lanset. 2009; 373
(9659): 234-239.
18. Maier W, Lichtermann D,
Franke P, Heun R, Falkai P,
Rietschel M. Dikotomi skizofrenia
dan gangguan afektif dalam silsilah
diperpanjang. Schizophr Res. 2002; 57
(2-3): 259-266.
19. Mortensen PB, Pedersen CB, Melbye M,
Mors O, Ewald H. Individu dan faktor
risiko keluarga untuk gangguan afektif
bipolar di Denmark. Arch Gen Psikiatri.
2003; 60 (12): 1209-1215.
20.Purcell SM, Wray NR, Batu JL, et
al; Konsorsium Skizofrenia
internasional. Variasi poligenik
umum kontribusi untuk risiko
skizofrenia dan gangguan
bipolar.Alam. 2009; 460 (7256): 748-
752.
21. Kelompok Kerja Skizofrenia
dari Genomics Consortium Psychiatric.
wawasan biologis dari 108 lokus genetik
skizofrenia terkait.Alam. 2014; 511
Kewajiban poligenik dan mood-kongruen Gejala psikotik Skizofrenia-terkait lainnya di Bipolar
Disorder
23. Ford JM, Morris SE, Hoffman RE, et
al. Mempelajari halusinasi dalam kerangka RDoc
NIMH. Schizophr Banteng. 2014; 40 (suppl
4): S295-S304.
24.Manchia M, Cullis J, Turecki G, Rouleau
GA, Uher R, Alda M. Dampak fenotipik dan
heterogenitas genetik pada hasil genom
studi hubungan macam penyakit kompleks.
PLoS One. 2013; 8 (10): e76295.
25. Wray NR, Maier R. dasar genetik
dari penyakit genetik kompleks: kontribusi
penyakit neity heteroge- untuk hilang
heritabilitas. Curr Epidemiol Rep 2014.; 1
(4): 220-227. doi:10,1007 / s40471-014-0023-3
26.Diefendorf AR, Kraepelin E. Clinical
Psychiatry: Sebuah Buku untuk Siswa dan Dokter.
Disarikan dan Diadaptasi Dari Edition Jerman 7
dari Kraepelin ini der Lehrbuch Psychiatrie.
London, Inggris: MacMillan & Co; 1912.
27. Percontohan Studi Internasional
dari Organisasi Kesehatan Dunia
Skizofrenia. Laporan Pilot Studi
Internasional Skizofrenia. Jenewa, Swiss:
Organisasi Kesehatan Dunia; 1973.
28.Azorin JM, Akiskal H, Hantouche E.
Mood-ketidakstabilan hipotesis dalam asal-
usul mood kongruen vs suasana hati-
kongruen perbedaan psikotik di mania:
validasi dalam studi nasional Perancis 1090
pasien. J Mempengaruhi Disord. 2006; 96
(3): 215-223.
29.Hitam DW, Nasrallah A. Halusinasi dan
delusi di 1.715 pasien dengan gangguan
afektif unipolar dan bipolar. psikopatologi.
1989; 22 (1): 28-34.
30.Goes FS, Zandi PP, Miao K, et al; Bipolar
Disorder Phenome Group. Mood kongruen
fitur psikotik dalam gangguan bipolar:
agregasi familial dan linkage sugestif untuk
2p11-Q14 dan 13q21-33.Am J Psychiatry.
2007; 164 (2): 236-247.
31. Tohen M, Tsuang MT, Goodwin
DC. Prediksi hasil di mania oleh fitur psikotik
suasana hati-kongruen atau suasana hati-
kongruen.am J Psikiatri. 1992; 149 (11):
1580-1584.
32. toni C, Perugi G, Mata B,
Madaro D, Maremmani saya, Akiskal HS.
Apakah suasana hati-kongruen psikosis
manik subtipe yang berbeda?eur Arch
Psikiatri Clin Neurosci. 2001; 251 (1): 12-17.
33. Hijau EK, Raybould R, Macgregor
S, et al. Operasi gen kerentanan skizofrenia,
neuregulin 1, melintasi batas-batas
diagnostik tradisional untuk meningkatkan
risiko untuk gangguan bipolar. Arch Gen
Psychiatry. 2005; 62 (6): 642-648.
34.Taman N, Juo SH, Cheng R, et al. analisis
Linkage psikosis di silsilah bipolar menunjukkan
lokus diduga baru untuk gangguan bipolar dan
berbagi kerentanan dengan skizofrenia.mol
Psikiatri. 2004; 9 (12): 1091-1099.
35. Potash JB, Zandi PP, Willour
VL, et al. linkage sugestif untuk daerah
kromosom 13q31 dan 22q12 pada
keluarga dengan gangguan bipolar
psikotik.Am J Psychiatry. 2003; 160 (4): 680-
686.
36.Raybould R, Hijau EK, MacGregor S, et
al. gangguan bipolar dan polimorfisme pada
gen dysbindin (DTNBP1).Biol Psychiatry. 2005;
57 (7): 696-701.
37. Dudbridge F. poligenik
epidemiologi. Genet Epidemiol. 2016; 40
(4): 268-272.
Investigasi asli Penelitian
38.Pasaniuc B, Harga AL.
Membedah genetika sifat- 39.Wray NR, Lee SH, Mehta D, Vinkhuyzen AA, Dudbridge F,
sifat yang kompleks Middeldorp CM. review penelitian: metode poligenik dan aplikasi
menggunakan statistik mereka untuk sifat-sifat kejiwaan.J Anak Psychol Psychiatry. 2014;
asosiasi ringkasan. Nat Rev 55 (10): 1068-1087.
Genet. 2017; 18 (2): 117- 40. Hamshere ML, O'Donovan MC, Jones IR, et al. diseksi poligenik
127. dari fenotip bipolar.br J Psikiatri. 2011; 198 (4): 284-288.
41. Hijau EK, Hamshere M, Empat puluh L, et al; WTCCC.
Replikasi alel gangguan kerentanan bipolar dan identifikasi dua Novel
genome-wide asosiasi yang signifikan dalam gangguan bipolar sampel
kasus-kontrol baru.mol Psikiatri. 2013; 18 (12): 1302-1307.
42.Hijau EK, Rees E, Walters JTR, et al. variasi jumlah salinan
dalam gangguan bipolar.mol Psikiatri. 2016; 21 (1): 89-93.
43.Sayap JK, Babor T, Brugha T, et al; Jadwal untuk Penilaian Klinis
di Neuropsychiatry. SCAN: jadwal untuk penilaian klinis di
neuropsychiatry. Lengkungan Gen Psychiatry. 1990; 47 (6): 589-
593.
44. Jones L, Scott J, Haque S, et al. Gaya kognitif dalam gangguan
bipolar.Br J Psikiatri. 2005; 187 (5): 431-437.
45.McGuffin P, Farmer A, Harvey I.
Sebuah aplikasi polydiagnostic kriteria operasional dalam studi tentang
penyakit psikotik. Pengembangan dan keandalan sistem OPCRIT.Arch
Gen Psychiatry. 1991; 48 (8): 764-770.
46. Leckman JF, Sholomskas D, Thompson WD, Belanger A,
Weissman MM. estimasi terbaik seumur hidup diagnosis psikiatri:
studi metodologis.Arch Gen Psychiatry. 1982; 39 (8): 879-883.
47.Pardiñas AF, Holmans P, Pocklington AJ, et al. alel skizofrenia
umum diperkaya dalam gen mutasi-toleran dan dipelihara oleh seleksi
background. bioRxiv. doi:10,1101 / 068.593
48. Hilner JE, Perdue LH, Sisi EG, et al; T1DGC. Merancang dan
menerapkan sampel dan pengumpulan data untuk studi genetika
internasional:
Type 1 Diabetes Genetika Consortium (T1DGC).
Clin Trials. 2010; 7 (1) (suppl): S5-S32.
49.Amador C, Huffman J, Trochet H, et al; Generasi Skotlandia.
warisan genomik baru-baru ini di Skotlandia.BMC Genomics.
2015; 16 (1): 437.
50.Zuvich RL, Armstrong LL, Bielinski SJ, et al. Perangkap
penggabungan data yang GWAS: pelajaran di Emerge jaringan dan
kontrol kualitas prosedur untuk menjaga kualitas data yang
tinggi.Genet Epidemiol. 2011; 35 (8): 887-898.
51. Delaneau O, Zagury JF, Marchini J. Peningkatan seluruh
kromosom pentahapan untuk penyakit dan populasi penelitian
genetik. Metode Nat. 2013; 10 (1): 5-6.
52. Howie B, Fuchsberger C, Stephens M, Marchini J, Abecasis
GR. Cepat dan akurat genotipe imputasi di asosiasi genome studi
melalui pre-pentahapan.Nat Genet. 2012; 44 (8):
955-959.
53. McClellan J, McCurry C. onset dini gangguan psikotik:
stabilitas diagnostik dan karakteristik klinis. Eur Anak Adolesc
Psychiatry. 1999; 8 (1) (suppl 1): I13-I19.
54.Vieta E, Gasto C, Otero A, Nieto E, Vallejo J. Differential fitur
antara bipolar I dan bipolar disorder II. compr Psikiatri. 1997; 38 (2):
98-101.
55. Craddock N, Jones I, Kirov G, Jones L.
The Bipolar Affective Disorder Dimensi Skala
 Kewajiban poligenik dan mood-kongruen Gejala psikotik Skizofrenia-terkait lainnya di Bipolar Investigasi asli Penelitian
Disorder
(BADDS) -a skala dimensi untuk 2013; 381 (9875): 254.
psikopatologi Peringkat seumur hidup dalam 1371-1379. 65.Insel T, Cuthbert B, Garvey M, et al.
gangguan spektrum bipolar. BMC 61. Dudbridge F. domain penelitian kriteria (RDoc): menuju
Psychiatry. 2004; 4 (1): 19. Daya dan akurasi kerangka klasifikasi baru untuk penelitian
56.Scott panjang J, Freese J. Model untuk prediksi skor risiko tentang gangguan mental.am J Psikiatri. 2010;
hasil nominal dengan kasus-spesifik data. poligenik. PLoS Genet. 167 (7): 748-751.
Dalam: Scott panjang J, Freese J, eds. 2013; 9 (3): e1003348. 66. Insel TR. Kriteria NIMH domain penelitian
Model regresi Variabel Dependent 62.Goes FS, Hamshere (RDoc) proyek: obat presisi untuk psikiatri.
Kategoris Menggunakan STATA. ed 2. ML, Seifuddin F, et al; Am J Psychiatry. 2014; 171 (4): 395-397.
College Station, TX: Stata Tekan; 2006: Bipolar Genome Study
252-254. 67.Schumann G, Binder EB, Holte A, et
(BIGS). asosiasi al. Obat bertingkat untuk gangguan
57. Westfall PH, Young SS. Resampling genome dari gangguan mental.eur Neuropsychopharmacol. 2014;
Berbasis Beberapa Pengujian: Contoh dan bipolar psikotik suasana 24 (1): 5-50.
Metode P-Penyesuaian Nilai. Hoboken, NJ: hati-kongruen.transl
John Wiley & Sons; 1993. Psikiatri. 2012; 2: 68. Insel TR, Cuthbert BN. gangguan
E180. otak: obat? tepat.Ilmu. 2015; 348 (6234):
58.Kelompok Kerja kejiwaan GWAS 499-500.
Konsorsium Bipolar Disorder. Skala besar 63.Caspi A, Houts RM,
analisis asosiasi genome dari gangguan Belsky DW, et al. P 69. Joyce DW, Kehagia AA, Tracy DK,
bipolar mengidentifikasi lokus kerentanan Factor: salah satu faktor Proctor J, Shergill SS. Menyadari psikiatri
baru di dekat ODZ4 [diterbitkan koreksi psikopatologi umum bertingkat menggunakan tanda tangan
muncul di Nat Genet. 2012; 44 (9): 1072]. dalam struktur multidimensi dan lintasan.
J transl Med. 2017; 15 (1): 15.
Nat Genet. 2011; 43 (10): 977-983. gangguan kejiwaan?Clin
59.Chang CC, Chow CC, Tellier LC, Psychol Sci. 2014; 2 (2): 70.Allardyce J, Morrison G, Van Os J, Kelly J,
Vattikuti S, Purcell SM, Lee JJ. Generasi 119-137. Murray RM, McCreadie RG. Skizofrenia tidak
kedua Plink: naik ke tantangan dataset 64. Keshavan MS, Morris DW, Sweeney JA, et menghilang di Skotlandia selatan-barat.Br J
yang lebih besar dan lebih kaya. al. Psikiatri. 2000; 177: 38-41.
Gigascience. 2015; 4 (1): 7. Pendekatan dimensi 71. van Os J, Linscott RJ, Myin-Germeys
60. Cross-gangguan Kelompok untuk spektrum psikosis saya, Delespaul P, Krabbendam L. Sebuah
Genomics Consortium Psychiatric. antara gangguan bipolar tinjauan sistematis dan meta-analisis dari
Identifikasi lokus risiko dengan efek dan skizofrenia: Skala kontinum psikosis: bukti untuk psikosis Model
bersama di lima gangguan kejiwaan Schizo-Bipolar. Schizophr gangguan rawan-persistence- gangguan
utama: analisis genome-wide.Lanset. Res. 2011; 133 (1-3): 250- psikotik. Psychol Med. 2009; 39 (2): 179-195.

jamapsychiatry.com JAMA Psikiatri Januari 2018 Volume 75, Number 1 35