Pemberian streptozotocin (STZ) secara Multiple Low Dose (MLD) bekerja dengan

cara membentuk reactive oxygen species (ROS) yang dapat menimbulkan kerusakan pada

membran sel, protein, dan deoxyribose-nucleid acid (DNA) pada pulau langerhans pankreas.

Streptozotocin masuk ke sel β pankreas melalui transpor glukosa (GLUT 2) dan

menghasilkan perubahan DNA sel beta akibat alkilasi DNA melalui gugus nitrogen

mengakibatkan kerusakan pada DNA sel β pankreas. Pemindahan gugus metil dari MLD-

STZ ke molekul DNA menyebabkan kerusakan DNA sel β pankreas. Glikosilasi protein juga

dapat menjadi faktor penyebab kerusakan DNA. Kerusakan DNA akan mengaktivasi poly

(ADP-ribose) polymerase (PARP) yang kemudian mengakibatkan penekanan nicotinamide

adenine dinocleoyide (NAD+¿ ¿) sehingga terjadi penurunan ATP dan akhirnya terjadi nekrosis

sel β pankreas. Nekrosis sel β pankreas mengakibatkan gangguan produksi insulin sehingga

terjadi berbagai gangguan metabolisme seperti metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein.

Gangguan metabolisme karbohidrat tersebut mengakibatkan tingginya kadar gula dalam

darah. Keadaan kadar gula darah yang melebihi normal disebut hiperglikemia, sehingga

terjadi kondisi diabetes mellitus.

Hiperglikemia pada tikus DM ditandai dengan kadar gula darah > 200 mg/dl. Pada

hewan DM yang mengalami kondisi luka, terjadi hambatan penyembuhan luka yang

diakibatkan oleh tingginya kadar gula dalam darah tersebut. Kondisi ini meningkatkan

senyawa oksigen reaktif ROS melalui jalur glikasi non enzimatik yaitu peningkatan AGE

(Advanced Glycosylation end Product), poliol dan aktivasi protein kinase C (PKC). aktivasi

jalur heksosamin, dan pembentukan ROS pada mitokondria. Insisi pada tikus diabetes

mellitus menyebabkan reaksi inflamasi pada luka yang ditandai dengan adanya makrofag.

Makrofag memproduksi ROS yang jumlahnya meningkat pada fase inflamasi pada

penyembuhan luka. Sel monosit dalam darah akan menjadi teraktivasi dan menjadi makrofag,

yang berperan besar dalam tahap inflamasi penyembuhan luka dan gangguan terhadap fungsi
Makrofag akan mengganggu penyembuhan luka. Setelah teraktivasi, makrofag sendiri juga

akan menghasilkan PDGF dan TGF-β. Sifat fagositik dari makrofag bertujuan untuk

mengeliminasi sel dan matrik yang rusak. Netrofil yang penuh dengan patogen, benda asing

dan sisa bakteri yang masih tersisa. Adanya wound macrophage menandakan akhir proses

inflamasi dan segera dimulainya proses proliferasi. Fase proliferasi penyembuhan luka di

pengaruhi oleh stimulator growth hormon hasil sekresi hati, yang merupakan protein atau

hormon steroid. Growth factor sangat penting dalam regulasi seluler dan berperan sebagai

signal antar sel yang terjadi pada matriks ekstra seluler (ECM). Sitokin dan hormon

sitomastatin yang menempel pada reseptor dari sel fibroblas dermal, yaitu hormon proinsulin

IGF-1. Efek hormon reseptor IGF-1 yang dapat menstimulator reepitalisasi yang diproduksi

oleh sel fibroblas dermal sehingga dapat mendegradasi komponen matriks ekstra seluler

(ECM). IGF-1 bekerja secara parakrin memicu proliferasi pada kultur sel basal keratinosit

dan membantu dalam regulasi sintesis hialuronan pada sel fibroblas (Kuroda, 2001).

Defisiensi IGF-1 memungkinkan gangguan neurologis(Kies et al., 2006) dan hipoglikemia

(karen et al., 2010). Menurut Suprapto (2017) menunjukan aksi IGF-1 dapat melakukan

penekanan insulin melalui hormon somatostatin pada diabetes tipe 1 yang mana kadar IGF-1

menurun.

Pemberian terapi ekstrak kulit jeruk manis diberikan secara oral dan topikal dengan

tujuan mempercepat proses penyembuhan luka insisi pada penderita DM. Kulit jeruk manis

mengandung berbagai senyawa penting diantaranya vitamin A, vitamin C, vitamin E, dan

flavonoid. Flavonoid dapat berperan sebagai antioksidan dengan mengikat radikal bebas

sehingga dapat mengurangi stress oksidatif. Jika stress oksidatif berkurang maka dapat

mengurangi tesistensi terhadap kerja insulin dapat mencegah perkembangan disfungsi dan

kerusakan sel beta pankreas. Vitamin A sangat penting bagi fungsi dan integritas sel epitel

normal dengan membantu menstimulasi sekresi mucus pada permukaan sel epitel untuk
melapisi dan melindungi jaringan dari invasi mikroorganisme dan mendukung diferensiasi sel

epitel. Vitamin C menyebabkan daerah luka menjadi tahan terhadap infeksi dengan

memfasilitasi migrasi leukosit ke area luka. Kandungan vitamin E memiliki aktivitas anti-

inflamasi dan antioksidan dengan memblokade prostalglandin pathway pada aktivitas

cyclooxygenase (COX). Flavonoid dapat meningkatkan ekspresi reseptor insulin- like growth

factor-1 (IGF-1) sebagai mediator proliferasi fibroblas dan sintesis kolagen (). flavonoid dan

glikosida iridoid juga mampu menghambat pengeluaran enzim degradatif dari sel neutrofil.

Kandungan hesperidinnya bersifat sebagai antibakteri sementara kandungan PMF bekerja

dengan mengurangi kuantitas COX-2 (Kartikaningtyas et al., 2015). Kombinasi pemberian terapi

ekstrak kulit jeruk manis secara oral dan topikal akan menghambat proses terjadinya inflamasi

berkepanjangan memalui senyawa flavanoid dengan meningkatkan ekspresi IGF-1 dan

penurunan jumlah sel MN, sehingga fase penyembuhan luka dapat berlangsung lebih cepat

dengan meningkatnya proliferasi fibroblas.