JOURNAL READING

“Monotherapy with Amlodipine or Hydrochlorothiazide in patients

with mild to moderate hypertension: Comparison of their efficacy
and effects on electrolytes”

Disusun oleh:

Suci Rahayu (1102013281)

Pembimbing:
dr. Eny Ambarwati Sp.PD

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS YARSI
RS TK. II MOH. RIDWAN MEURAKSA

0
 FEBRUARI 2018
“Monoterapi Amlodipin atau Hidroklorotiazida pada pasien hipertensi ringan sampai
sedang: Perbandingan keberhasilan dan efeknya pada elektrolit”

ABSTRAK

Latar Belakang
Obat Amlodipin dan Hidroklorotiazida (HCTZ) biasanya diresepkan di Nigeria sebagai
monoterapi atau dikombinasikan dengan obat lain. Penelitian ini dilakukan untuk melihat
keberhasilan monoterapi antihipertensi Amlodipin dan HCTZ serta pengaruh terhadap
profil elektrolit pada pasien dengan diagnosis hipertensi ringan sampai sedang.

Metode
Penelitian ini menggunakan metode single blind, sebanyak 50 pasien yang baru
terdiagnosis dengan hipertensi ringan sampai sedang (berusia 33 sampai 60 tahun) terbagi
menjadi dua kelompok: Amlodipin dan Hidroklorotiazida masing-masing terdiri dari 25
pasien. Ada pasien yang menerima 5 mg Amlodipin atau 25 mg Hidroklorotiazida,
diberikan satu kali sehari selama 4 minggu. Tekanan darah, serum dan elektrolit urin
diukur pada awal penelitian dan dipantau setiap minggu selama percobaan.

Hasil
Pada akhir follow up, Amlodipine hasilnya lebih signifikan (p <0,001) dalam mengurangi
tekanan darah sistolik dan diastolik dari pada HCTZ. Pada akhir follow up, tekanan darah
pada 80% pasien yang diberikan terapi amlodipin menjadi normal, sedangkan pada
HCTZ hanya 50% pasien. Amlodipine tidak memiliki efek yang signifikan terhadap
profil elektrolit tidak seperti HCTZ yang secara signifikan mengubah elektrolit serum dan
urine.

Kesimpulan
Monoterapi Amlodipine lebih efektif digunakan pada pasien berkulit hitam dengan
hipertensi ringan sampai sedang dari pada HCTZ, selain itu Amlodipine juga dapat
menjaga keseimbangan elektrolit.

1
A. Kata Pengantar
Hipertensi adalah suatu penyakit yang dapat dicegah dan juga dapat menyebabkan
kematian. Hipertensi esensial adalah penyakit kardiovaskular yang umum terjadi pada orang
berkulit hitam di Afrika dan merupakan penyebab morbiditas dan mortalitas yang paling
banyak pada orang dewasa. Terapi awal yang disarankan untuk orang yang tidak memiliki
kulit hitam adalah ACE Inhibitor, Angiotensin Receptor Blocker/ARB, thiazide, sedangkan
pengobatan yang dianjurkan untuk hipertensi dengan kulit hitam adalah dengan penghambat
saluran kalsium (seperti Amlodipin) atau dengan obat diuretik tipe thiazide (seperti HCTZ).
Pedoman sebelumnya merekomendasikan penggunaan diuretik thiazide dalam pengobatan
hipertensi tanpa komplikasi, baik sebagai monoterapi atau kombinasi dengan golongan obat
anti-hipertensi lainnya. Namun, sebuah penelitian menemukan bahwa terapi kombinasi
dengan Amlodipine lebih baik dalam mengurangi tekanan darah pada pasien beresiko tinggi
dari pada terapi kombinasi dengan HCTZ.
Amlodipine dan HCTZ umumnya diresepkan di Nigeria sebagai monoterapi dan
dikombinasikan dengan obat antihipertensi lainnya. Monoterapi Amlodipin dilaporkan
mempunyai efek yang sama dengan kombinasi HCTZ dalam menurunkan tekanan darah
pada pasien lansia. Demikian pula pada penelitian sebelumnya pada orang Nigeria dengan
hipertensi esensial menunjukkan bahwa amlodipine lebih efektif dari pada HCTZ dalam
mengurangi tekanan darah. Hydrochlorothiazide dilaporkan mempunyai efek samping pada
potasium sementara amlodipin tidak menyebabkan efek samping ke potassium.
Hiponatremia dan hipokalemia diamati selama pemberian terapi hidroklorotiazida pada
orang nigeria dengan diabetes tipe 2, sementara amlodipin tidak menyebabkan kelainan
biokimia dalam profil elektrolitnya. Efek amlodipin dan HCTZ pada profil elektrolit pasien
kulit hitam dengan hipertensi ringan sampai sedang kurang dipahami. Penelitian ini meneliti
keberhasilan dan efek monoterapi dengan amlodipin atau hidroklorotiazida pada profil
elektrolit orang Nigeria dengan hipertensi ringan sampai sedang.

B. Metode
Lokasi studi
Studi ini dilakukan di Enugu, Enugu merupakan negara bagian dari Nigeria.
Negara Enugu terletak dibagian Tenggara Nigeria. Kota Enugu memiliki populasi sekitar
satu juta orang, sebagian besar penduduk Nigeria dari suku Igbo. Penduduk kota kebanyakan
adalah pegawai negeri, pedagang dan pengrajin. Penelitian berlangsung selama 5 bulan.

2
 Gambar 1: Pengukuran tekanan darah sistolik dengan pengobatan Amlodipin dan
Hidroklorotiazida

Setiap titik pada grafik mewakili rata-rata setidaknya 25 pengukuran independen. kesalahan
karena kesalahan pada standar mean; βP <0,05, ββP <0,01 (Hidroklorotiazida versus
Amlodipin; ANOVA dua arah dengan Bonferroni pasca tes, dengan menggunakan Graphpad
Prism 5.0).

Gambar 2: Pengukuran tekanan darah diastolik dengan pengobatan Amlodipin dan

Hidroklorotiazida

Setiap titik pada grafik mewakili rata-rata setidaknya 25 pengukuran independen. kesalahan
karena kesalahan pada standar mean; βP <0,05, ββP <0,01 (Hidroklorotiazida versus
Amlodipin; ANOVA dua arah dengan Bonferroni pasca tes, dengan menggunakan Graphpad
Prism 5.0).

Ukuran sampel

3
menggunakan metode Kadam dan Bhalerao, sebagai berikut:

n adalah ukuran sampel yang dibutuhkan

Zα = 1,96 untuk 5% tingkat signifikansi,
Z1 - β = 0,84 pada kekuatan statistik 80%,
σ = deviasi standar umum,
Δ = perbedaan antara nilai rata-rata dalam penelitian sebelumnya.

Lima puluh pasien (28 laki-laki dan 22 perempuan) yang baru didiagnosis hipertensi ringan
sampai sedang dan berusia antara 33 dan 60 tahun menghadiri klinik Out-Patient of Enugu
State University Teaching Hospital, Enugu, dan dimasukkan ke dalam penelitian ini.
Namun, satu wanita menarik diri dari penelitian karena alasan non-medis hanya 49 orang
yang menyelesaikan penelitian. Studi ini dilakukan sesuai dengan pedoman Deklarasi
Helsinki untuk studi manusia, dan sudah diubah dan disetujui oleh Komite Etik Rumah Sakit
Universitas Negeri Enugu.

Kriteria Inklusi
Subjek yang baru didiagnosis dengan hipertensi ringan sampai sedang menggunakan
pedoman WHO. Hipertensi ringan adalah BP 140-159 / 90-99mmHg sedangkan hipertensi
sedang BP 160-179 / 100-109mmHg.

Gambar 3: Pengukuran tekanan darah arteri rata-rata dengan terapi Amlodipin dan
Hidroklorotiazida

Setiap titik pada grafik mewakili rata-rata setidaknya 25 pengukuran independen. kesalahan
karena kesalahan pada standar mean; ββP <0,01 (Hidroklorotiazida versus Amlodipin;
ANOVA dua arah dengan Bonferroni pasca tes, dengan menggunakan Graphpad Prism 5.0).

4
 Gambar 4: Pengukuran Na + serum pada pengobatan amlodipin dan hidroklorotiazida

Setiap titik pada grafik mewakili rata-rata setidaknya 25 pengukuran independen. kesalahan
karena kesalahan pada standar mean; βββP <0,001 (Hidroklorotiazida versus Amlodipin;
ANOVA dua arah dengan Bonferroni pasca tes, dengan menggunakan Graphpad Prism 5.0).

Kriteria eksklusi
Pasien diabetes, penyakit ginjal kronis, penyakit jantung kronis, penyakit hati, kanker,
wanita hamil, individu dengan bukti hipertensi sekunder, perokok kronis dan pecandu
alcohol.

Mereka yang memenuhi kriteria inklusi dibagi secara acak menjadi 2 kelompok (yang
mendapat terapi amlodipine dan HCTZ). Kelompok dan perawatan yang diberikan
disembunyikan dari dokter yang melakukan pengukuran.

Grup 1
Pasien dalam kelompok ini diberi amlodipin 5mg sekali sehari sebelum sarapan selama 4
minggu.

Grup 2
Pasien diberi 25 mg HCTZ satu kali sehari sebelum sarapan selama 4 minggu.

Pasien diberi janji mingguan dan penilaian dalam satu minggu pengobatan selama setiap
kunjungan. Pengobatan dipantau setiap 2 hari melalui telepon dan evaluasi klinis dilakukan
setiap minggu. Tekanan darah, serum dan elektrolit urine diukur pada awal dan mingguan
selama pengobatan selama 4 minggu.

Pengukuran tekanan darah

5
BP (Blood Pressure) diukur dalam keadaan duduk dengan menggunakan
sphygmomanometer merkuri Accoson®. Dua pembacaan berturut-turut diambil dari masing-
masing subjek pada interval 5 menit dan rata-rata dihitung dan dianggap sebagai nilai
tekanan darah rata-rata. Pengukuran diambil antara pukul 8.00 pagi sampai 10.00 pagi.
Pakaian dilepaskan sebelum pengukuran.

Tabel 1: Karakteristik demografi pasien dan indeks massa tubuh

Tabel 2: Persentase perubahan tekanan darah pada akhir follow up

Pengukuran elektrolit serum

Darah vena (5 mL) diambil dari vena mediana kubiti dan dimasukkan ke dalam vacutainer
dan dibiarkan membeku selama 25 menit. Bekuan yang terbentuk diangkat dengan cara
disentrifugasi pada 2000 rpm selama 10 menit. Supernatan (serum) yang dihasilkan
dikeluarkan untuk analisis. Tingkat elektrolit serum (Na +, K +, dan Cl-) ditentukan oleh
elektroda selektif ion dengan menggunakan penganalisis elektrolit Audicom otomatis (seri
AC9000), China.

Pengukuran elektrolit urin

6
 Sampel urin dikumpulkan dalam wadah bersih dan Na+, K+ dan Cl- diukur dengan
menggunakan penganalisis elektroda selektif ion (penganalisis elektrolit otomatis Audicom;
Seri AC9000), China.

Analisis statistic
Hasil disajikan sebagai mean ± standard error mean. Data diklasifikasikan berdasarkan
kelompok dan pengobatan selama seminggu dan dianalisis dengan menggunakan SPSS
Version 20 oleh IBM Corp. Analisis varian dua arah (ANOVA) digunakan untuk
membandingkan perbedaan antar kelompok, dan analisis lebih lanjut dilakukan dengan
menggunakan Bonferroni post-test (GraphPad prisma 5.0). Nilai P <0,05 dianggap
signifikan.

C. Hasil
Usia rata-rata dan IMT kelompok amlodipin dan HCTZ tidak berbeda nyata (Tabel 1).
Amlodipine lebih baik dalam menurunkan SBP, DBP dan MAP pada akhir follow up dari
pada kelompok HCTZ (Tabel 2). Amlodipine menurunkan SBP dan DBP secara signifikan
lebih baik dari pada HCTZ pada minggu ke 3 dan 4 dan mengurangi MAP secara signifikan
lebih banyak pada minggu ke 4. Amlodipine menyebabkan perubahan minimal dalam serum
Na+ namun HCTZ secara signifikan menguranginya. Ketika kedua efek dibandingkan satu
sama lain, efek HCTZ secara signifikan lebih tinggi (p <0,001) pada minggu ke 2, 3 dan 4
(Gambar 4). Pada akhir follow up, amlodipine tidak menyebabkan perubahan kadar serum
K+ dari tingkat awal sedangkan HCTZ mengurangi K+ dari tingkat awal. Namun, perbedaan
ini tidak signifikan sepanjang durasi penelitian (Gambar 5). Amlodipin tidak memiliki efek
signifikan pada serum Cl- sementara HCTZ secara signifikan menguranginya. Bila
dibandingkan satu sama lain, HCTZ secara signifikan mengurangi serum Cl- pada minggu
ke 2 (p <0,01), 3 (p <0,001) dan 4 (p <0,001) (Gambar 6). Amlodipine menyebabkan
perubahan signifikan pada elektrolit urin (Na+, K+ dan Cl-) sementara HCTZ
meningkatkannya. Perubahan dalam urine Na+ yang disebabkan oleh HCTZ signifikan pada
minggu ke 1 (p <0,01) dan minggu 2-4 (p <0,001) bila dibandingkan dengan amlodipine
(Gambar 7); Perubahan K+ juga mengikuti pola yang sama (Gambar 8) sedangkan Cl-
signifikan pada minggu ke 2 (p <0,05), 3 (p <0,01) dan 4 (p <0,001) (Gambar 9).
Tidak ada efek samping yang diamati pada kedua kelompok, namun poliuria diamati.

Gambar 5: Pengukuran Serum K + setelah pengobatan dengan

Amlodipin dan Hidroklorotiazida

7
 Setiap titik pada grafik mewakili rata-rata minimal 25 independen pengukuran. Kesalahan
adalah kesalahan standar mean (SEM); dihasilkan menggunakan Graphpad Prism 5.0

Gambar 6: Pengukuran Serum Cl- dengan pengobatan dengan

Amlodipin dan Hidroklorotiazida

Setiap titik pada grafik mewakili rata-rata minimal 25 independen pengukuran. Kesalahan
adalah kesalahan standar mean (SEM); dihasilkan menggunakan Graphpad Prism 5.0.

D. Diskusi
Amlodipin dan HCTZ secara signifikan mengurangi BP pada subjek yang di
diagonosis hipertensi ringan sampai sedang. Pada akhir follow up, tekanan darah pada
kelompok amlodipin menurun menjadi normal pada 80% subyek. sedangkan kelompok

8
HCTZ 50% subyek. Keberhasilan obat dalam penelitian ini lebih tinggi dari yang dilaporkan
sebelumnya pada populasi Nigeria dimana monoterapi menggunakan 5 mg Amlodipine
setiap hari menurunkan BP ke angka normal sebanyak 40% sementara 25mg HCTZ setiap
hari menurunkan BP ke angka normal sebanyak 35%. Keberhasilan dalam penelitian ini
mungkin karena durasi pengobatan yang lebih singkat dan pemantauan kepatuhan yang
memadai melalui panggilan telepon yang dipekerjakan.
Studi ini berlangsung selama 4 minggu, sedangkan pada penelitian sebelumnya
hanya 6 minggu. Penggunaan obat ini secara berkepanjangan telah terbukti menghasilkan
efek antihipertensi yang lebih rendah, pemantauan tidak ditunjukkan pada penelitian
sebelumnya, sedangkan panggilan telepon pada penelitian ini digunakan untuk memantau
dan memastikan kepatuhan selama percobaan. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara
khasiat antihipertensi dari Amlodipin dan HCTZ pada penelitian sebelumnya di Nigeria,
sedangkan perbedaan yang signifikan antara khasiatnya dapat diamati dalam penelitian ini.
Terlepas dari faktor lain yang disebutkan di atas, usia subjek mungkin menjadi faktor
pendukung; usia rata-rata subjek penelitian ini (48 tahun), lebih rendah dari pada penelitian
sebelumnya (55 tahun) dan HCTZ telah terbukti menjadi lebih efektif dengan bertambahnya
usia. Keberhasilan dari Amlodipin yang diamati dalam penelitian ini juga sesuai dengan
penelitian sebelumnya oleh Calvoet et al, yang melaporkan bahwa Amlodipin secara
signifikan lebih efektif dari pada Hydrochlorothiazide dalam mengurangi tekanan darah
yang diukur dalam keadaan duduk pada pasien dengan hipertensi sistolik terisolasi.
Keberhasilan terapi Amlodipin dalam penelitian ini juga sesuai dengan penelitian
sebelumnya yang melaporkan bahwa monoterapi dengan Nifedipine (Calcium Channel
Blocker) berkhasiat di antara orang-orang Nigeria. Satu-satunya efek samping yang diamati
pada kedua kelompok adalah poliuria, kedua obat tersebut ditoleransi di antara subjek.
Poliuria disebabkan oleh tindakan diuretik HCTZ dan vasodilatasi ginjal yang disebabkan
oleh Amlodipin. Amlodipin tidak menyebabkan perubahan signifikan dalam elektrolit serum
sedangkan HCTZ secara signifikan mengurangi Na +, K +, dan Cl- dari nilai awal. Hasil ini
sesuai dengan penelitian sebelumnya. Penelitian ini juga sama dengan penelitian yang
dilakukan sebelumnya dimana amlodipin juga dilaporkan menjaga keseimbangan elektrolit
bahkan di antara pasien hipertensi diabetes. Hasil penelitian ini juga serupa dengan yang
dilaporkan pada penelitian sebelumnya. Pada penelitian ini pengobatan dengan HCTZ secara
signifikan meningkatkan elektrolit urin. Hal ini serupa dengan laporan sebelumnya dimana
HCTZ menghasilkan peningkatan elektrolit urin pada pasien dengan hipertensi esensial.
Peningkatan elektrolit urin menunjukkan bahwa mereka hilang dari darah. Kesimpulannya,
monoterapi jangka pendek dengan amlodipin lebih efektif dari pada hydrochlorothiazide
pada penderita hipertensi ringan sampai sedang. Hal itu tidak menyebabkan
ketidakseimbangan elektrolit tidak seperti HCTZ. Hasil ini menunjukkan bahwa amlodipine
mungkin lebih aman sebagai monoterapi pada orang kulit hitam dengan hipertensi esensial.

9
 Gambar 7: Konsentrasi Na + Urin pada pengobatan dengan Amlodipin dan
Hidroklorotiazida

Setiap titik pada grafik mewakili rata-rata minimal 25 independen pengukuran. Kesalahan
adalah kesalahan standar mean (SEM); ββP <0,01, βββP <0,001 (Hidroklorotiazida versus
Amlodipin; ANOVA dua arah dengan Bonferroni pasca tes, menggunakan Graphpad Prism
5.0)

Gambar 8: Konsentrasi Urine K+ dengan pengobatan Amlodipine dan Hydrochlorothiazide

Setiap titik pada grafik mewakili rata-rata minimal 25 independen pengukuran. Kesalahan
adalah kesalahan standar mean (SEM); ββP <0,01, βββP <0,001 (Hidroklorotiazida versus
Amlodipin; ANOVA dua arah dengan Bonferroni pasca tes, menggunakan Graphpad Prism
5.0).

Gambar 9: Konsentrasi Cl- urin dengan pemberian terapi Amlodipin dan Hidroklorotiazida

10
Setiap titik pada grafik mewakili rata-rata minimal 25 independen pengukuran. Kesalahan
adalah kesalahan standar mean (SEM); βP <0,05, ββP <0,01, βββP <0,001
(Hidroklorotiazida versus Amlodipina; ANOVA dua arah dengan Bonferroni post-test,
menggunakan prisma Graphpad 5.0).

Rekomendasi
Dibutuhkan pemeriksaan untuk meninjau strategi manajemen saat ini di Nigeria dimana
diuretik terutama diuretik thiazide diresepkan sebagai obat lini pertama dalam pengobatan
hipertensi. Amlodipine harus menjadi obat lini pertama karena lebih efektif dan tidak
menyebabkan ketidakseimbangan elektrolit. Hal ini juga terjangkau seperti
Hydrochlorothiazide.

Kepentingan bersaing
Semua penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan dalam bersaing
terkait dengan pekerjaan ini.

REFERENSI

11
Ajayi AA, Akintomide AO. The efficacy and tolerability of amlodipine and hydrochlorothiazide
in Nigerians with essential hypertension. J Natl Med Assoc 1995; 87:485-8.
Akinkugbe 00. World epidemiology of hypertension in blacks. In: Hall WD, Saunders E,
Shulman EB. Hypertension in Blacks. Chicago, III: Yearbook; 1985:3-16.
Bakriset G, Briasoulis A, Dahlof B, Jamerson K, Weber MA, Kelly RY, et al (2013).
Comparison of Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide in high-risk patients with
hypertension and coronary artery disease. Am J Cardiol 2013; 112(2): 255-259.
Calvoet C, Gude F, Abellán J, Andrés MS, Olmos M, Pita L, Sánz D, Sarasa J, Bueno J,
Herrera J, Marcias J, Sagastagoitia T, Ferro B, Vega A and Martinez J. (2000). A
comparative evaluation of amlodipine and hydrochlorothiazide as monotherapy in the
treatment of isolated systolic hypertension in the elderly.Clin Drug Inves 2000; 19(5):
317- 326.
Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al. The Seventh
Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 Report. JAMA. 2003; 289(19):2560-71.
Fadayomi MD, Akinroye KK, Ajao RO, Awosika LA. Monotherapy with nifedipine in adult
blacks. J Cardiovasc Pharmacol. 1986;8:466-469.
Iyalomhe GBS, Omogbai EKI, Isah AO, Iyalomhe OOB, Dada FL, Iyalomhe SI. Efficacy of
initiating therapy with amlodipine and hydrochlorothiazide or their combination in
hypertensive Nigerians. Clin Exptal Hypertens 2013; 35(8): 620-627.
Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlöf B, Pitt B, Shi V, Hester A, et al. Benazepril plus
Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. N Engl J Med
2008; 359: 2417- 2428.
James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J, Lackland
DT, et al. Evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults:
Report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8).
JAMA. 2014; 311(5):507-20.
Kadam P, Bhalerao S. Sample size calculation. Int J Ayurveda Res 2010; 1(1): 55-57.
Lacourciѐre Y, Poirier L, Lefebvre J, Archambault F, Clѐroux J and Boileau G. Antihypertensive
effects of amlodipine and hydrochlorothiazide in elderly patients with ambulatory
hypertension. Am J Hypertens 1995; 8(12): 1154-1159.
Levy D, Wilson PW, Anderson KM, Castelli P. Stratifying the patient at risk from coronary
disease: new insights from the Framingham Heart Study. Am Heart J. 1990;1 19:712.
Liamis G, Milionis H, Elisaf M. Blood pressure drug therapy and electrolyte disturbances.Int J
ClinPract 2008; 62: 1572-1580.
Nwachukwu DC, Aneke E, Nwachukwu NZ, Obika LFO, Nwagha UI and Eze AA. Effect of
Hibiscus sabdariffa on blood pressure and electrolyte profile of mild to moderate
hypertensive Nigerians: A comparative study with hydrochlorothiazide. Nig J ClinPract
2015; 18: 762-770.

12
Nwachukwu DC, Aneke EI, Obika LFO, Nwachukwu NZ. Investigation of antihypertensive
effectiveness and tolerability of Hibiscus sabdariffa in mild to moderate hypertensive
subjects in Enugu, South-east, Nigeria. American Journal of Phytomedicine and Clinical
Therapeutics. 2015;19(2):148-152.
Nwachukwu Daniel C, Eze Anthonius A. Nwachukwu Nkiru Z. Monotherapy with amlodipine
or hydrochlorothiazide in patients with mild to moderate hypertension: Comparison of their
efficacy and effects on electrolytes. Malawi Med J. 2017 Jun;29(2):108–112.
Otterstad JE, Ruilope LM. Treatment of hypertension in the very old. Int J Clin Pract Suppl.
2000 Nov;(114):10-9.
Ram CVS, Ames RP, Applegate WB, Burris JF, Davidov ME and Mroczek WJ Double-blind
comparison of amlodipine and hydrochlorothiazide in patients with mild to moderate
hypertension. Clin Cardiol 1994; 17: 251-256.
WHO/ISH. Statement on hypertension. Management of hypertension. J Hypertens 2003;17:
151-83.

13