RESUME PBL

SKENARIO 4
“ BADAN KUNING ’’

NAMA : Kayyis Firzadie

NPM : 119170085
KELOMPOK: 2A
TUTOR : dr. Witri Pratiwi., M.Kes

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SWADAYA GUNUNG JATI
CIREBON
2020
 SKENARIO 4

BADAN KUNING

Seorang laki-laki berusia 30 tahun datang dengan keluhan badan yang menjadi
kuning. Keluhan disertai dengan mata yang menjadi kekuningan dan buang air
kecil yang berwarna seperti teh. Pada pemeriksaan fisik, tampak sklera ikterik +/+
dan hepar membesar. Dokter mengusulkan untuk dilakukannya pemeriksaan
bilirubin direct dan indirect untuk mengetahui kelainan struktur dan fungsi hepar.

STEP 1

1. Ikterik : perubahan kuning pada kulit, selaput lendir/sklera yang

disebabkan oleh jumlah peningkatan bilirubin dalam darah.
2. Bilirubin direct: atau yang sudah diolah dihati bisa juga disebut bilirubin
terkonjugasi.
- Bilirubin yang sudah mengalami konjugasi oleh hati dengan asam
glukoronat
3. Bilirubin indirect: bilirubin yang belum mengalami konjugasi oleh hati
4. Bilirubin : pigmen warna kuning kecoklatan yang ditemukan dalam
empedu darah dan lendir yang dihasilkan oleh pemecahan sel darah merah
yang telah usang atau tua

STEP 2

1. Mengapa tubuh pasien bisa menjadi kuning? (2)

2. Bagaimana mekanisme terbentuknya bilirubin? (3)
3. Apa saja faktor faktor yang meningkatkan bilirubin? (4)
4. Bagaimana struktur makroskopis hepar dan apa saja fungsi dari hepar? (1)

STEP 3

1. Hepar terletak di intraperitoneal dibagi menjadi 2 lobus yaitu dextra dan

sinistra, hepar dibungkus oleh kapsula glisoni yang merupakan suatu
jaringan ikat yang transparan. Dua lobus hepar ini dipisahkan oleh
ligamentum falciforme hepatis.
 Vaskularisasi oleh arteria hepatica dextra dan sinistra dari arteria hepatica
propia (cabang dari arteria hepatica communis dari truncus coleacus) vena
ada vena porta hepatis (vena mesenterika superior, vena splebica, vena
mesenterica inferior)
Innervasi nya nervi splanici untuk persarafan simpatis dan nervus vagus
untuk persarafan parasimpatis
Fungsi hepar:
- Membersihkan darah
- Memproduksi protein
- Metabolisme protein
- Penyimpanan nutrisi
- Cairan empedu dan energi
- Menghancurkan sel darah merah
- Trigleserida hormon

Hepatis dextra terdapat fossa sagitalis sinistra, dextra, dan porta hepatis.
Fossa sagitalis sinistra terdiri dari fossa ductus venosi dan fossa venae
umbilicalis. Sagitalis dextra terdiri dari fossa vesica fellea dan fossa vena
cava

Karena hepar merupakan organ metabolik terbesar dan terpenting di tubuh,

hepar juga merupakan pabrik biokimia utama tubuh.

2. Karena ada peningkatan pigmen kuning dalam darah

Karena penumpukan zat yang bernama bilirubin didalam darah, bilirubin
dibentuk dari penghancuran sel darah merah.
Karena bilirubin terbentuk terlalu cepat daripada eksresi sehingga bilirubin
menumpuk
Disebabkan oleh kelainan empedu atau hepar yaitu abses hepar dan
peradangan kantong empedu
Kadar normal bilirubin dibawah 1,2 mg/dl maka ketika kadar ini lebih
maka akan terjadi penyakit kuning atau ikterus
Usia kurang dari satu hari dibawah 10 mg/dl
Usia 1-2 hari lebih dari 15 mg/dl
 Usia 3 hari 18 mg/dl
Usia lebih 3 hari 20 mg/dl
3. Bilirubin terbentuk akibat penguraian hemoglobin oleh sistem
reticuloendotelial didalam plasma menuju hati untuk melakukan proses
konjugasi untuk membentuk bilirubin diglukronida dan disekresikan
didalam empedu
Karena adanya bakteri yang mengakibatkan bilirubin tidak terkonjugasi
dan terdapat gangguan sekresi
Meningkatnya eritrosit sehingga bilirubin menjadi banyak atau disebabkan
sumbatan biliaris
4. - Meningkatnya pemecahan eritrosit dengan pelepasan bilirubin dalam
darah
- Sumbatan ductus biliaris
- Penurunan ambilan oleh sel hati
- Gangguan sekresi bilirubin yang terkonjugasi kedalam kanaliculus
biliaris
- Gangguan konjugasi atau peningkatan protein

STEP 4

1. Fungsi hepar :
- memproses ketiga kategori utama nutrien (karbohidrat, protein, lemak)
setelah diserap di saluran cerna.
- mendetoksifikasi/mengurai zat sisa tubuh dan hormon serta obat dan
senyawa asing lain.
- Membentuk protein plasma, termasuk protein yang dibutuhkan untuk
pembentukan darah dan yang mengangkut hormon steroid dan tiroid serta
kolesterol.
- menyimpan glikogen, lemak, besi, tembaga, dan vitamin.
- mengaktifkan vitamin D
- mengeluarkan bakteri dan sel darah merah tua, berkat adanya sel kupper.
- mengeksresikan kolesterol dan bilirubbin.
 Struktur Hati

 Pada hati terdapat bagian-bagian, diantaranya.

1.Vena hepatica

2.Lobus kiri

3.Jaringan ikat

4.Saluran hepatica

5.Kantung empedu

6.Saluran sairan empedu

Pembagian hati Lobus sinistra: di sebelah kiri bidang medianLobus

dekstra: di sebelah kanan bidang medianLobus kaudatus: di belakang
berbatasan dengan pars pilorika, ventrikula, dan duodenum superior

Permukaan hati Fasies superior: permukaan yang mengahadap ke atas dan

ke depan berbentuk cembung dan terletak di bawah diafragma.-Fasies
inferior: permukaan yang menghadap ke bawah dan ke belakang,
mempunyai permukaan tidak rata karena terdapat lekukan fisura
transversus.-Fasies posterior: permukaan bagian belakangnya terlihat
beberapa alur berbentuk garis melintang yang disebut porta hepatis.-Fasies
lobus sinistra: berhubungan dengan esofagus dekat lobus kaudatus dan
berhubungan dengan permukaan depan gaster.

Pembuluh darah hati Arteri hepatika propia: berjalan ke dalam ligamentum

hepato duodelae bersama dengan vena porta dan duktus koledokus
menjadi arteri gastrika. Arteri gastrika: menuju ke kurvatura minor gaster
beranastomosis dengan arteri gastrika sinistra.

Pembuluh limfe hatiHati menghasilkan cairan limfe sekitar 1⁄3-1⁄2 cairan

limfe. Pembuluh limfe meninggalkan hati masuk ke dalam kelenjar limfe.

Persarafan hatiPersarafan hati berasal dari saraf simpatis dan parasimpatis

yang melewati koliakus.
 Pada lobus hepatis sinistra terdapat impressio gastrica,tuber omentale,dan
appendix fibrosa hepatis. Dalam hepar juga terdapat facies yaitu facies
diaphragmaticus dan facies visceralis hepatis.

Dalam hepar juga terdapat ligamenta yang terdiri dari ligamenta falciforme
hepatis,ligamenta coronarium hepatis,ligamenta teres hepatis,ligamenta
hepatorenale.

Pembuluh darah hati : arteri hepatika propia: berjalan kedalam ligamentum

haepato duodenale bersama dengan vena porta dan duktus koledokus
menjadi arteri gastrika, arteri gastrika menuju ke kuvartura minor gaster
beranastomosis dengan arteri gastrika sinistra

Pembuluh limfe hati : hati menghasilkan cairan limfe sekitar 1/3-1/2 cairan
limfe. Pembuluh limfe meninggalkan hati masuk kedalam kelenjar limfe

Persarafan hati: persarafan hati berasal dari saraf simpatis dan parasimpatis
yang melewati koliakus

2. Bilirubin diproduksi di dalam tubuh ketika protein hemoglobin dalam sel

darah merah yang tua dipecah. Di dalam tubuh, bilirubin akan bergerak
melewati hati untuk akhirnya dikeluarkan dari badan. Namun terkadang
hati tidak dapat memroses bilirubin dalam tubuh. Hal tersebut bisa terjadi
karena jumlah bilirubin yang diproduksi terlalu banyak, adanya sumbatan,
atau peradangan hati. Jika jumlah bilirubin dalam tubuh menjadi terlalu
banyak, kulit dan bagian putih pada mata kita akan mulai terlihat
menguning. Kondisi inilah yang disebut sebagai penyakit kuning.
3. eritrosit tua -- dpecahkan oleh makrofag -- terdapat hemoglobin -- dipecah
jadi heme dan globin -- heme (CO, Fe, biliverdin) -- biliverdin -- bilirubin
indirect -- masuk ke hepar lewat albumin -- bilirubin indirect + asam
glukoronat -- bilirubin direct -- masuk melalui ductus hepatic -- ductus
choledochus -- masuk ke duodenum -- bilirubin direct -- urobilinogen --
stercobilinogen -- sterkobilin dan urobilin -- keluar lewat feses.
namun pada usus besar terjadi reabsorpsi -- masuk sirkulasi -- hepar --
ginjal -- urine.
 Metabolisme bilirubin dimulai oleh penghancuran eritrosit setelah usia 120
hari oleh sistem retikuloendotel menjadi heme dan globin. Globin akan
mengalami degradasi menjadi asam amino dan digunakan sebagai
pembentukan protein lain. Heme akan mengalami oksidasi dengan
melepaskan karbonmonoksida dan besi menjadi biliverdin. Biliverdin
reduktase akan mereduksi biliverdin menjadi bilirubin tidak terkonjugasi
(bilirubin indirek). Bilirubin tidak terkonjugasi yang dilepaskan ke dalam
plasma berikatan dengan albumin, kemudian berdifusi ke dalam sel hati.
Bilirubin tidak terkonjugasi dalam sel hati akan dikonjugasi oleh asam
glukuromat membentuk bilirubin terkonjugasi (bilirubin direk), kemudian
dilepaskan ke saluran empedu dan saluran cerna. Bilirubin terkonjugasi di
dalam saluran cerna dihidrolisis oleh bakteri usus β- glucuronidase,
sebagian menjadi urobilinogen yang keluar dalam tinja (sterkobilin) atau
diserap kembali oleh darah kemudian dibawa ke dalam hati (siklus
enterohepatik). Urobilinogen dapat larut dalam air, sehingga sebagian
dikeluarkan melalui ginjal

4. dibagi menjadi 3. pre hepatic, masi di sirkulasi yaitu ketika terjadi

peningkatan bilirubin akibat pemecahan sel darah merah yang berlebihan
(thalassemia, malaria). hepatic, dihepar ketika ada infeksi virus (hepatitis
A,B,C) alcohol, kanker sehingga sel sel pada hepar tidak dapt bekerja
secara optimal. post hepatic, setelah hepar yaitu ketika adanya
penyumpatan saluran bisanya akibat batu empedu.
Difungsi hati:
Setiap kondisi yang mempengaruhi fungsi hati dapat menyebabkan
bilirubin menumpuk dalam darah. Ini adalah akibat hati kehilangan
kemampuannya untuk mengeluarkan dan memproses bilirubin dari aliran
darah.
MIND MAP

hepar

faktor yang metabolisme

fungsi hepar struktur hepar
mempengaruhi bilirubin

STEP 5

1. struktur mikroskopis hepar, struktur yang berperan dalam metabolisme

(karbohidrat, lemak, protein), struktur yang berperan dalam detoksifikasi dan
mekanismenya

2. Faktor-faktor yang mempengaruhi fungsi hepar

3. Tahap tahap pembentukan, metabolisme, sekresi bilirubin dan faktor-faktor

yang mempengaruhi

REFLEKSI MANDIRI

Setelah saya mengikuti pbl sk4 pertemuan pertama Alhamdulillah saya

sedikit mengerti dan memahami mekanisme bilirubin dan juga struktur anatomi
dari hepar. Semoga saya lebih baik lagi kedepannya dalam hal apapun aamiin.

STEP 6 (BELAJAR MANDIRI)

STEP 7

1. Struktur mikroskopis hepar

Hati adalah kelenjar terbesar, dan beratnya 1500 g. Hati terletak di rongga
abdomen, di kuadran kanan atas, tepat di bawah diafragma. Hati terdiri atas empat
lobus: lobus kanan, kiri, kuadratus dan kaudatus, tetapi lobus kanan dan kirilah
yang menyusun sebagian besar hati.
 Serupa dengan pankreas, hati mempunyai fungsi endokrin dan eksokrin; akan
tetapi hati berbeda dari pankreas, karena sel yang sama, yaitu hepatosit yang
melakukan fungsi eksokrin dan endokrin. Fungsi eksokrin memproduksi empedu.
Selain itu, hepatosit juga mengubah bahan toksik menjadi nontoksik yang
disekresikan ke dalam empedu.

Struktur Umum dan Pasokan Vaskular Hati

Hati diliputi oleh kapsula Glisson yang tersusun oleh jaringan ikat padat yang
susunannya iregular. Kapsula tersebut dilapisi oleh peritoneum yang tersusun oleh
epitel gepeng selapis, kecuali pada daerah terbuka. Kapsula Glisson melekat
longgar pada jaringan hati, kecuali pada porta hepatis, tempat jaringan ikat
kapsula memasuki hati bersama dengan masuknya pembuluh darah dan limf, dan
keluarnya duktus biliaris. Jaringan ikat di dalam hati jumlahnya sedikit; jadi hati
terutama terdiri atas satu jenis sel parenkim, yaitu hepatosit.
Permukaan superior hati bentuknya cembung, sedangkan permukaan
inferiornya mempunyai indentasi mirip hilus yang disebut porta hepatis. Hati
mendapat pasokan darah dari dua sumber, dari arteri hepatika kiri dan kanan
yang memasok darah kaya oksigen (25%) dan darah kaya nutrien dari vena porta
(75%). Pembuluh darah tadi masuk lewat porta hepatis, sedangkan darah yang
meninggalkan hati keluar lewat vena hepatika, yang keluar dari permukaan
posterior, dan selanjutnya menuju ke vena cava inferior. Empedu dialirkan keluar
hati lewat duktus hepatikus kanan dan kiri yang keluar lewat porta hepatis, dan
selanjutnya menuju ke kandung empedu untuk disimpan dan dipekatkan.
Karena hati menempati posisi sentral dalam metabolisme, semua nutrien
(kecuali kilomikron dan lipid dengan panjang kurang dari 12 karbon) yang diserap
oleh saluran cerna langsung diangkut ke hati melalui vena porta. Selain itu, darah
kaya zat besi dari limpa juga dialirkan ke hati lewat vena porta untuk diproses.
Banyak nutrien yang sampai di hati diubah oleh hepatosit menjadi produk
simpanan, misalnya glikogen, yang akan dilepas sebagai glukosa bila dibutuhkan.
 Hepatosit tersusun membentuk lobulus berbentuk heksagonal (lobulus klasik)
yang panjangnya sekitar 2mm dan diameternya sekitar 700 µm. Lobulus tersebut
dibatasi oleh elemen jaringan ikat tipis yang sangat jelas pada hewan seperti babi
dan unta. Akan tetapi, pada manusia, jaringan ikat ini sangat sedikit dan lobulus
tersusun rapat, sehingga batas lobulus klasik tidak terlihat dan hanya dapat
diperkirakan saja. Pada daerah pertemuan sudut dari tiga lobulus klasik, elemen
jaringan ikat meningkat, dan daerah tersebut disebut jalur/traktus/daerah (triad
portal). Daerah portal mengandung pembuluh limf dan juga tiga saluran lain yang
berjalan sejajar dengan sumbu longitudinal lobulus ketiga saluran lain tersebut
adalah:
 cabang arteri hepatica
 cabang vena porta yang relatif lebar
 duktus biliaris interlobular (dapat dikenali dari epitel selapis kuboid
yang melapisinya)
Daerah portal terpisah dari parenkima hati oleh limiting plate (lempeng
pembatas), yang merupakan selubung yang tersusun oleh hepatosit termodifikasi.
Ruang sempit, yang disebut space of Möll, memisahkan limiting plate (lempeng
pembatas) dari jaringan ikat daerah portal. Walaupun seharusnya ada enam
daerah portal di sekeliling tiap lobulus klasik, biasanya hanya tampak tiga daerah
portal yang tersebar rata pada satu potongan acak (lihat Gambar
18-9B). Di sepanjang tiap cabang arteri hepatika pada daerah portal, muncul
cabang halus yang disebut arteriol distribusi, yang terentang hingga mencapai
arterial distribusi mitranya dari daerah portal yang bersebelahan. Selanjutnya,
pembuluh darah yang lebih halus lagi, yaitu arteriol inlet, muncul dari arterial
distribusi (atau langsung dari cabang arteri hepatika). Selain itu, duktus biliaris
interlobular dipasok oleh pleksus kapilar peribiliar. Venula yang berasal dari
vena porta mempunyai dua ukuran, vena distribusi yang lebih besar dan venula
inlet yang lebih kecil.
 Gambar Vena Sentralis
Sumbu longitudinal tiap lobulus klasik ditempati oleh vena sentralis,
yaitu cabang vena yang mula-mula muncul dari vena hepatika. Hepatosit
membentuk lembaran berlubang-lubang. Lembaran hepatosit tersusun radier
terhadap vena sentralis, yang pada potongan melintang menampilkan gambaran
seperti jeruji roda sepeda. Lembaran hepatosit saling beranastomosis dan
dipisahkan satu dari yang lain oleh ruang vaskular besar yang disebut sinusoid
hati. Arteriol inlet, venula inlet, dan cabang dari pleksus kapilar peribiliar
menembus limiting plate (dari hepatosit termodifikasi) untuk menuju sinusoid
hati. Saat darah memasuki sinusoid, alirannya sangat melambat dan perlahan-
lahan menuju ke vena sentralis. Karena pada tiap lobulus hanya ada satu vena
sentralis, dan vena sentralis menerima darah dari semua sinusoid pada lobulus
tersebut, maka makin ke ujung lobulus, diameter vena sentralis bertambah besar.
Saat vena sentralis keluar lobulus, vena sentralis berakhir ke dalam vena
sublobular. Banyak vena sentralis menuju ke satu vena sublobular; selanjutnya
beberapa vena sublobular bergabung menjadi vena pengumpul, yang kemudian
membentuk vena hepatica kanan dan kiri.

Gambar A. Anatomi Hati, B. Lobulus Hati, C. Triad Porta

Tiga Konsep lobulus hati

Ada tiga konsep dasar lobulus hati. Lobulus klasik hati adalah yang
pertama dikenal secara histologi, karena susunan jaringan ikat pada hati babi
menunjang alas an keberadaanya yang jelas. Pada konsep ini, darah mengalir dari
perifer ke tengah lobulus, ke dalam vena sentralis.
 Empedu yang dibuat oleh sel hati masuk ke ruang antar sel sempit yang
disebut kanalikuli biliaris yang terletak di antara hepatosit, dan mengalir ke
perifer lobulus ke dalam duktus biliaris interlobular di daerah portal.

Gambar Konsep Tiga lobulus hati

Konsep sekresi eksokrin yang mengalir ke prifer lobulus tidak konsisten
dengan yang terjadi pada asinus kebanyakan kelenjar, yang sekresinya menuju
lumen asinus. Karena itu, ahli histologi menduga bahwa semua hepatosit, yang
mengalirkan empedunya ke duktus biliaris interlobular tertentu, membentuk
sebuah lobulus yang disebut lobulus portal. Pada sediaan histologi, lobulus portal
tampak berbagai daerah berbentuk segitiga yang pusatnya adalah daerah portal
dan batas perifernya adalah garis imajiner yang menghubungkan tiga vena
sentralis di sekitar daerah portal yang menjadi sudut segitiga tersebut.
Kosep ketiga dari lobulus hati berdasarkan aliran darah dari arteriol
distribusi, dan sebagai akibatnya, berdasarkan urutan hepatosit yang berdegenerasi
setelah paparan bahan toksik atau hipoksia. Lobulus hati tersebut bentuknya ovoid
sampai belah ketupat dan disebut asinus hati (asinus Rappaport). Asinus hati
digambarkan sebagai tiga zona konsentrik parenkim hati berbatas tidak jelas yang
mengitari arteri distribusi yang terletak di tengah asinus tersebut.
 Lapis terluar, disebut zona 3, meluas sampai vena sentralis dan merupakan
zona paling miskin oksigen di antara ketiga zona. Daerah sisanya terbagi atas dua
zona yang setara (zona 1 dan 2); zona 1 paling kaya oksigen.
Sinusoid Hati dan lempeng Hepatosit
Lempeng hepatosit tersusun oleh sel dengan ketebalan tidak lebih dari
dua sel saat mendekati usia 7 tahun, dan ketebalan lempeng hepatosit menjadi satu
sel sesudah usia 7 tahun. Pada lobulus klasik, lempeng hepatosit tersebut saling
beranastomosis dan tersusun radier terhadap vena sentralis. Ruang di antara
lempeng hepatosit ditempati oleh sinusoid hati, dan darah di dalam sinusoid yang
lebar tersebut tidak berhubungan dengan hepatosit, karena sinusoid dilapisi oleh
sel pelapis sinusoid. Seringkali, sel pelapis sinusoid tidak saling berhubungan
satu sama lain, sehingga terdapat celah di antaranya yang dapat mencapai 0,5 µm.
Sel pelapis sinusoid juga mempunyai fenestra (lubang) yang berkelompok dan
disebut lempeng saringan. Karenanya, partikel dengan diameter kurang dari 0,5
µm dapat meninggalkan lumen sinusoid dengan mudah.
Makrofag residen yang disebut sel Kupffer, berhubungan dengan sel
pelapis sinusoid pada sinusoid. Seringkali, fagosom sel Kupffer mengandung
partikel dan debris sel yang diendositosis, terutama eritrosit mati yang
dihancurkan oleh sel ini. Mikrograf elektron sel Kupffer menampilkan banyak
juluran mirip-filopodia, mitokondria, beberapa RER, sebuah aparat Golgi kecil,
dan banyak lisosom dan endosom akhir. Karena sel tersebut tidak membentuk
tautan antarsel dengan sel sebelahnya, diduga bahwa sel tersebut adalah scavenger
migran.
 Gambar Lempeng Hepatosit, Sinusoid dan sel kuppfer
Ruang Perisinusoid (Celah Disse)
Sel pelapis sinusoid terpisah dari hepatosit oleh ruang sempit yang disebut
ruang perisinusoid (celah Disse), dan plasma yang keluar dari sinusoid bebas
mengalir ke ruang ini. Mikrovili hepatosit menempati sebagian besar celah Disse;
luas permukaan mikrovili yang luas memudahkan pertukaran bahan di antara
aliran darah dan hepatosit. Hepatosit tidak berkontak langsung dengan aliran
darah; celah Disse berperan sebagai ruang perantara di antara hepatosit dan aliran
darah.
Walaupun ruang perisinusoid mengandung serat kolagen tipe III (serat
retikulin) yang menyokong sinusoid, dan juga sejumlah kecil serat kolagen tipe I
dan IV, lamina basal tidak ada.
 Terkadang, dalam ruang pelisinusoid dijumpai serat saraf tak bermielin
dan sel stelata hati yang bentuknya seperti bintang yang juga dikenal sebagai sel
Ito atau sel penyimpan lemak. Diduga bahwa sel stelata hati menyimpan vitamin
A, membentuk dan melepaskan kolagen tipe III ke dalam celah Disse, mensekresi
faktor pertumbuhan yang dibutuhkan oleh hati untuk membentuk hepatosit baru,
dan membentuk jaringan ikat fibrosa untuk menggantikan hepatosit yang rusak
oleh toksin. Selain itu, pit cells, yang menampilkan pseudopodia pendek dan
granula sitoplasmik, telah dijumpai pada ruang pelisinusoidal mencit dan tikus.
Sel tersebut diduga merupakan sel natural killer (pembunuh alami) yang juga ada
pada hati manusia.

Gambar Makrofag electron hati, terdapat sel pelapis hati, sel ito, sel kupffer
 Duktus Hepatikus
Kanalikuli biliaris saling beranastomosis, membentuk terowongan labirin
di antara hepatosit. Saat kanalikuli biliaris mencapai daerahperifer lobulus klasik,
kanalikuli tersebut saling menyatu membentuk kolangiol, yaitu tubulus pendek
yang tersusun oleh gabungan hepatosit dan sel kuboid rendah, dan terkadang sel
oval. Empedu dari kolangiol menuju kanal Hering, yaitu cabang halus duktus
biliaris interlobular, yang menyebar (radiate) sejajar dengan arterial dan venula
inlet. Duktus biliaris interlobular saling menyatu dan menjadi lebih lebar, dan
akhirnya saling menyatu dan membentuk duktus hepatikus kanan dan kiri.
Sistem saluran empedu ekstra hepatik akan dijelaskan kemudian. Kebanyakan sel
kanal Hering adalah sel kuboid rendah, dan diantara tersebar beberapa sel ovoid
yang mampu berproliferasi. progeni sel ovaltersebut dapat menjadi sel kuboid
pada sistem ductus biliaris maupun menjadi hepatosit.
Sel epitel kuboid yang melapisi kolangiol, kanal Hering, dan duktus
biliaris interlobular mensekresi cairan kaya bikarbonat yang serupa dengan yang
dihasilkan oleh sistem ductus pankreas. Pembentukan dan penglepasan bufer
alkalis tersebut dikontrol oleh hormon sekretin yang dihasilkan oleh sel DNES di
duodenum. Cairan tersebut bersama dengan cairan dari pankreas menetralkan
adonan (chyme) asam yang masuk ke duodenum.

Hepatosit
Hepatosit adalah sel poligonal bersisi 5-12, diameternya sekitar 20-30 µm,
dan tersusun rapat membentuk lempeng yang saling beranastomosis, dengan
ketebalan satu sel. Hepatosit menunjukkan penampilan struktural, dan sifat
histokimia dan biokimia yang beragam tergatung lokasinya di lobulus hati.
 Gambar Hepatosit

Ranah (Domain) Plasmalema Hepatosit

Hepatosit tersusun sedemikian sehingga tiap sel tidak hanya berkontak
dengan hepatosit lain, tetapi juga membatasi celah Disse. Jadi, plasmalema
hepatosit mempunyai ranah lateral
dan sinusoidal.
Ranah Lateral
Ranah lateral membran sel hepatosit melapisi ruang antar sel yang disebut
kanalikuli biliaris. Kanalikuli biliaris diameternya 1 sampai 2 µm, bentuknya
rumit seperti labirin, dan merupakan saluran tempat lewatnya empedu dari
hepatosit ke bagian perifer lobulus klasik. Kebocoran empedu dari kanalikuli
dicegah oleh taut kedap (tight junctions, fasciae occludentes) di antara sel hati
yang berdempetan. Taut kedap mengisolasi kanalikuli biliaris dari ruang antar sel
sisanya.
 Mikrovili pendek tumpul mencuat dari hepatosit ke dalam kanalikuli
biliaris untuk meningkatkan luas permukaan untuk sekresi empedu. Teras aktin
pada mikrovili bertaut dengan jalinan tebal aktin dan filamen intermedia yang
memperkuat daerah plasmalema hepatosit yang membentuk kanalikuli biliaris.
Mebran sel yang membentuk dinding kanalikuli biliaris mempunyai aktivitas
tinggi enzim Na+, K+-ATPase dan adenilat siklase. Ranah lateral juga
mempunyai neksus sehingga hepatosit dapat saling berkomunikasi.

RANAH SINUSOIDAL
Ranah sinusoidal membentuk mikrovili yang menjulur ke dalam ruang
perisinusoidal (celah Disse). Ranah sinusoidal membran plasma hepatosit juga
mempunyai mikrovili yang menjulur ke dalam celah Disse. Diperkirakan bahwa
mikrovili meningkatkan luas permukaan ranah sinusoidal sebanyak 6 kali,
sehingga memudahkan pertukaran bahan antara hepatosit dan plasma dalam ruang
perisinusoidal. Membran plasma di sini kaya akan reseptor manosa-6-fosfat, Na+,
K+-ATPase, dan adenilat siklase, karena di sinilah sekresi endokrin hepatosit
dikeluarkan ke dalam darah sinusoid, dan bahan dalam darah diangkut ke dalam
sitoplasma hepatosit.
Walaupun hepatosit hanya mencakup 60% jumlah total sel, tetapi
membentuk sekitar 75% bobot hati. Sel ini membuat empedu primer, yang akan
dimodifikasi oleh sel epitel pelapis duktus biliaris dan kandung empedu sehingga
menjadi empedu. Sekitar 75% hepatosit mempunyai satu inti, dan sisanya
mempunyai dua inti. Ukuran intinya beragam, yaitu: inti terkecil (sekitar 50%
inti) adalah inti diploid, yang lebih besar adalah inti poliploid, sedangkan inti
terbesar dapat mencapai 64N. Hepatosit aktif mensintesis protein untuk digunakan
sendiri dan juga diekspor. Jadi, hepatosit mempunyai banyak ribosom bebas,
RER, dan aparat Golgi.
Setiap sel mempunyai beberapa perangkat aparat Golgi, yang umumnya
terletak di dekat kanalikuli biliaris. Karena hepatosit membutuhkan banyak enerji,
tiap sel mengandung 2.000 mitokondria. Sel dekat vena sentralis (asinushati zona
3) mempunyai mitokondria hampir dua kali lebih banyak, tetapi jauh lebih kecil,
ketimbang mitokondria pada hepatosit di daerah periportal (asinus hati zona 1).
Hepatosit juga kaya endosom, lisosom, dan peroksisom. Retikulum endoplasma
halus (SER) pada hepatosit beragam tidak saja dalam lokasinya, tetapi juga dalam
fungsinya. Sel di asinus hati zona 3 jauh lebih kaya SER ketimbang sel di daerah
periportal. Selain itu, obat tertentu dan toksin yang ada dalam Hepatosit
mengandung beragam badan inklusi dengan jumlah bervariasi, dalam bentuk tetes
lemak dan glikogen.
Tetes lemak utama adalah very-lowdensity-lipoproteins (VLDLs) dan
terutama tampak mencolok sesudah makan makanan berlemak. Deposit glikogen
tampak sebagai kumpulan granula kedap-elektron dengan ukuran 20 sampai 30
nm, yang disebut partikel β di dekat SER. Distribusi glikogen beragam,
tergantung lokasi hepatosit. Sel hati di dekat daerah portal (asinus hati zona 1)
menampil-kan gumpalan besar partikel β yang dikelilingi SER, sedangkan
hepatosit perisentral (asinus hati zona 3) menampilkan deposit glikogen difus
(lihat Gambar 18-17). Jumlah partikel ini beragam tergantung statusdiet individu.
Jumlahnya banyak sesudah makan, dan menurun sesudah puasa.

Metabolisme karbohidrat, lemak, protein

Hati merupakan sekumpulan besar sel, yang bereaksi secara kimiawi dengan
laju metabolisme yang tinggi, saling memberikan substrat dan energi dari satu
sistem metabolisme ke sistem metabolisme yang lain, mengolah dan menyintesis
berbagai zat yang diangkut ke daerah tubuhlain, dan menyelenggarakan sejumlah
sangat besar fungsi metabolisme lain. Oleh karena alasan ini, bagian terbesar
disiplin ilmu biokimia menulis mengenai reaksi metabolisme dalam hati. Tetapi di
sini, dirangkumkan fungsi-fungsi metabolisme yang terutama penting dalam
memahami fisiologi tubuh yang terintegrasi.

a. Metabolisme Karbohidrat
Dalam metabolisme karbohidrat, hati melakukan fungsi berikut ini:
1. Menyimpan glikogen dalam jumlah besar
2. Konversi galaktosa dan fruktosa menjadi glukosa
3. Glukoneogenesis
4. Pembentukan banyak senyawa kimia dari produk antara
metabolisme karbohidrat
 Hati terutama penting untuk mempertahankan konsentrasi glukosa darah
normal. Penyimpanan glikogen memungkinkan hati mengambil kelebihan glukosa
dari darah, menyimpan, dan kemudian mengembalikannya kembali ke darah bila
konsentrasi glukosa darah mulai turun terlalu rendah. Fungsi ini disebut fungsi
penyangga glukosahati. Pada orang dengan fungsi hati yang buruk, konsentrasi
glukosa darah setelah memakan makanan tinggi karbohidrat dapat meningkat dua
atau tiga kali lebih tinggi dibandingkan pada orang dengan fungsi hati yang
normal. Glukoneogenesis dalam hati juga penting untuk mempertahankan
konsentrasi normal glukosa darah, karena glukoneogenesis hanya terjadi secara
bermakna apabila konsentrasi glukosa darah mulai menurun di bawah normal.
Selanjutnya sejumlah besar asam amino dan gliserol dari trigliserida diubah
menjadi glukosa, dengan demikian membantu mempertahankan konsentrasi
glukosa darah yang relatif normal.

b. Metabolisme Lemak
Walaupun sebagian besar sel tubuh memetabolisme lemak, aspek tertentu
dari metabolisme lemak terutama terjadi di hati. mengenai lipid adalah sebagai
berikut.
1. Oksidasi asam lemak untuk menyuplai energi bagi fungsi tubuh yang
lain
2. Sintesis kolesterol, fosfolipid, dan sebagian besar lipoprotein
3. Sintesis lemak dari protein dan karbohidrat
Untuk memperoleh energi dari lemak netral, lemak mula-muladipecah
menjadi gliserol dan asam lemak; kemudian asam lemak dipecah oleh oksidasi
beta menjadi radikal asetil berkarbon 2 yang membentuk asetil-koenzim A (asetil-
KoA). Asetil-KoA dapat memasuki siklus asam sitrat dan dioksidasi untuk
membebaskan sejumlah energi yang sangat besar. Oksidasi beta dapat terjadi di
semua sel tubuh, namun terutama terjadi dengan cepat dalam sel hati. Hati tidak
dapat menggunakan semua asetil-KoA yang dibentuk sebaliknya, asetil-KoA
diubah melalui kondensasi dua molekul asetil-KoA menjadi asam asetoasetat,
yaitu asam dengan kelarutan tinggi yang lewat dari sel hati masuk ke cairan
ekstraselular.
 Kemudian ditranspor ke seluruh tubuh untuk diabsorbsi oleh jaringan lain.
Jaringan ini kemudian mengubah kembali asam asetoasetat menjadi asetil-KoA
dan kemudian mengoksidasinya dengan cara biasa. Jadi, hati berperan pada
sebagian besar metabolisme lemak. -kira 80 persen kolesterol yang disintesis di
dalam hati diubah menjadi garam empedu, yang kemudian disekresi kembali ke
dalam empedu; sisanya diangkut dalam lipoprotein dan dibawa oleh darah ke
semua sel jaringan tubuh. Fosfolipid juga disintesis di hati dan terutama ditranspor
dalam lipoprotein. Keduanya, fosfolipid dan kolesterol, digunakan oleh sel untuk
membentuk membran, struktur intrasel, dan bermacam-macam zat kimia yang
penting untuk fungsi sel. Hampir semua sintesis lemak dalam tubuh dari
karbohidrat dan protein juga terjadi di hati. Setelah lemak disintesis di hati, lemak
ditranspor dalam lipoprotein ke jaringan lemak untuk disimpan.

c. Metabolisme Protein
Fungsi hati yang paling penting dalam metabolisme protein, adalah sebagai
berikut.
i. Deaminasi asam amino
Deaminasi asam amino dibutuhkan sebelum asam amino dapat digunakan
untuk energi atau diubah menjadi karbohidrat atau lemak. Sejumlah kecil
deaminasi dapat terjadi di jaringan tubuh lain, terutama di ginjal, tetapi hal ini
tidak penting dibandingkan deaminasi asam amino dalam hati.

ii. Pembentukan ureum untuk mengeluarkan ammonia dari cairan tubuh

Pembentukan ureum oleh hati menyingkirkan ammonia dari cairan tubuh.
Sejumlah besar ammonia dibentuk melalui proses deaminasi, dan sejumlah
tambahan dibentuk secara kontinu di dalam usus oleh bakteri dan kemudian di
absorpsi ke dalam darah. Oleh karena itu, bila hati tidak membentuk ureum,
konsentrasi amonia plasma meningkat dengan cepat dan menimbulkan koma
hepatik dan kematian. Memang, penurunan yang besar pada aliran darah melalui
hati – yang kadang terjadi bila timbul pintasan antara vena porta dan vena cava –
dapat menyebabkan jumlah amonia yang berlebihan dalam darah, suatu keadaan
yang sangat toksik.
 iii. Pembentukan protein plasma
Pada dasarnya semua protein plasma, kecuali sebagian dari gamma
globulin, dibentuk oleh sel hati. Ini berarti sekitar 90% dari seluruh protein
plasma. Sisa gamma globulin adalah antibody yang dibentuk terutama oleh sel
plasma dalam jaringan limfe tubuh. Hati dapat membentuk protein plasma dengan
kecepatan maksimum 15 sampai 50 gram/hari. Oleh karena itu, meskipun tubuh
kehilangan sebanyak separuh protein plasma, jumlah ini dapat diganti dalam
waktu 1 atau 2 minggu.
iv. Interkoneversi beragam asam amino dan sintesis senyawa lain dari
asam amino
Di antara fungsi hati yang paling penting adalah kemampuan hati untuk
membentuk asam amino tertentu dan juga membentuk senyawa kimia lain yang
penting dari asam amino. Misalnya, yang disebut asam amino non esensial dapat
disintesis semua dalam hati. Untuk itu, mula-mula dibentuk asam keto yang
mempunyai komposisi kimia yang sama (kecuali pada oksigen keto) dengan asam
amino yang akan dibentuk. Kemudian, satu radikal amino di transfer melalui
beberapa tahap transaminase dari asam amino yang tersedia ke asam keto untuk
menggantikan oksigen.

Mekanisme detoksifikasi

Skema
1. Ikatan kovalen metabolit xenobiotik dengan makromolekul seperti DNA,
RNA, dan protein dapat menyebabkan cedera sel (sitotoksisitas) yang bisa
cukup parah sehingga menyebabkan kematian sel. Contohnya, sebagai
respons terhadap kerusakan DNA, mekanisme perbaikan DNA sel
diaktifkan. Bagian dari respon ini adalah pemindahan unit-unit ADC-
ribosa ke protein pengikat DNA, yang dikatalisis oleh poli (ADP-ribosa
polimerase). Sumber ADP-ribosa adalah NAD dan sebagai respons
terhadap kerusakan berat DNA, terjadi pengurusan NAD yang besar.
Selanjutnya, mekanisme ini menyebabkan gangguan pada pembentukan
ATP dan kematian sel.
 2. Metabolit reaktif xenobiotik dapat berikatan dengan protein, berfungsi
sebagai hapten dan mengubah antigenisitasnya. Jika sendiri, metabolit ini
tidak akan merangsang produksi antibodi, tetapi akan merangsang saat
berikatan dengan protein. Antibodi yang terbentuk bereaksi bukan hanya
dengan protein yang telah mengalami modifikasi, tetapi juga dengan
protein yang belum dimodifikasi sehingga dapat meniru penyakit
autoimun.
3. Reaksi spesies aktif karsinogen kimia dengan DNA diduga sangat penting
dalam proses karsinogenesis kimiawi. Beberapa bahan kimia memerlukan
aktivasi oleh sitokrom P450 dalam retikulum endoplasma agar menjadi
karsinogenik (sehingga disebut karsinogenik tak langsung). Oleh sebab itu,
Aktivitas enzim-enzim pemetabolisme xenobiotik yang ada di retikulum
endoplasma membantu menentukan apakah senyawa-senyawa ini akan
menjadi karsinogenik atau “didetoksifikasi”.

2. Faktor yang mempengaruhi fungsi hepar

 Mekanisme kimiawi (garam empedu)
Setiap bahan yang meningkatkan sekresi empedu disebut koleretik. Koleretik
paling kuat adalah garam empedu sendiri. Diantara waktu makan, empedu
disimpan di kandung empedu, tetapi sewaktu makan empedu disalurkan ke dalam
duodenum oleh kontraksi kandung empedu. Setelah ikut serta dalam pencernaan
dan penyerapan lemak, garam empedu direabsorbsi dan dikembalikan oleh
sirkulasi enterohepatik ke hati, tempat zat-zat ini bekerja sebagai koleratik poten
untuk merangsang sekresi empedu lebih lanjut. Karena itu, sewaktu makan, ketika
garam empedu dibutuhkan dan sedang digunakan, sekresi empedu oleh hati
meningkat.
 Mekanisme hormon (sekretin)
Selain meningkatkan sekresi NaHCO3 cair oleh pankreas, sekretin juga
merangsang peningkatan sekresi empedu alkalis cair oleh duktus hepatikus tanpa
disertai oleh peningkatan setara garam-garam empedu. Sekresi empedu oleh hati
dapat ditingkatkan oleh mekanisme kimiawi, hormon dan saraf.
  Mekanisme saraf (sarfagus)
Stimulasi fagus ke hati berperan kecil dalam sekresi empedu selama fase
sefalik pencernaan, mendorong peningkatan aliran empedu hati bahkan sebelum
makanan mencapai lambung atau usus.
Selama penceraan makanan, ketika kimus mencapai usus halus,
keberadaan makanan, khususnya lemak, dalam lumen duodenum memicu
pelepasan CCK. Hormon ini menstimulasi kontraksi kandunagn empedu dan
relaksasi sfingter Oddi, sehingga kandung empedu dikosongkan ke duodenum,
tempat zat ini membantu penyerapan dan pencernaan lemak yang memicu
pelepasan CCK.

3. Mekanisme bilirubrin dan faktor yang mempengaruhinya

Pigmen bilirubin yang berwarna kuning kehijauan. Bilirubin merupakan hasil

akhir pemecahan hemoglobin yang utama, seperti. Namun, bilirubin juga
merupakan suatu alat yang sangat bernilai dalam mendiagnosis penyakit darah
hemolitik maupun berbagai jenis penyakit hati.
Singkatnya, bila sel darah merah sudah habis masa hidupnya (rata-rata 120
hari) dan menjadi terlalu rapuh untuk bertahan dalam sistem sirkulasi, membran
selnya pecah dan hemoglobin yang lepas difagositosis oleh jaringan makrofag
(disebut juga sistem retikuloendotelial) di seluruh tubuh. Hemoglobin mula-mula
dipecah menjadi globin dan heme, dan cincin heme dibuka untuk melepaskan (1)
besi bebas yang ditranspor ke dalam darah oleh transferin, dan (2) suatu rantai
lurus terdiri atas empat inti pirol yaitu substrat yang nantinya akan dibentuk
menjadi pigmen empedu.
Pigmen pertama yang dibentuk adalah biliverdin, tetapi pigmen ini dengan
cepat direduksi menjadi bilirubin bebas, juga disebut bilirubin tidak terkonjugasi,
yang secara bertahap dilepaskan dari makrofag ke dalam plasma. Bentuk bilirubin
ini dengan segera bergabung sangat kuat dengan albumin plasma dan ditranspor
dalam kombinasi ini melalui darah dan cairan interstisial. Dalam beberapa jam,
bilirubin tidak terkonjugasi diabsorbsi melalui membran sel hati.
 Sewaktu memasuki sel hati, bilirubin dilepaskan dari albumin plasma dan
segera setelah itu sekitar 80 persen berkonjugasi dengan asam glukuronat untuk
membentuk bilirubin glukuronida, kira-kira 10 persen berkonjugasi dengan sulfat
membentuk bilirubin sulfat, dan sekitar 10 persen berkonjugasi dengan berbagai
zat lainnya.
Dalam bentuk ini, bilirubin dikeluarkan melalui proses transpor aktif ke dalam
kanalikuli empedu dan kemudian masuk ke usus. Pembentukan dan Nasib
Urobilinogen. Segera setelah berada dalam usus, kira-kira setengah dari bilirubin
"konjugasi" diubah oleh kerja bakteri menjadi urobilinogen yang mudah larut.
Sebagian urobilinogen direabsorbsi melalui mukosa usus kembali ke dalam darah.
Sebagian besar diekskresi kembali oleh hati ke dalam usus,tetapi kira-kira 5
persen diekskresi oleh ginjal ke dalam urine. Setelah terpajan udara dalam urine,
urobilinogen teroksidasi menjadi urobilin; sedangkan dalam feses, urobilinogen
diubah dan dioksidasi menjadi sterkobilin.
Gambar Pembentukan dan ekskresi bilirubin.
 lkterus Hemolitik Disebabkan Hemolisis Sel Darah Merah. Pada ikterus
hemolitik, fungsi ekskretorik hati tidak terganggu, tetapi sel darah merah
dihemolisis begitu cepat sehingga sel hati tidak dapat mengekskresi bilirubin
secepat pembentukannya. Oleh karena itu, konsentrasi bilirubin bebas plasma
meningkat di atas nilai normal. Selain itu, kecepatan pembentukan urobilinogen
dalam usus sangat meningkat, dan sebagian besar urobilinogen diabsorbsi ke
dalam darah dan akhirnya diekskresi ke dalam urine.
lkterus Obstruktif Disebabkan oleh Obstruksi Duktus Biliaris atau
Penyakit Hati.
Pada ikterus obstruktif yang disebabkan oleh obstruksi duktus biliaris
(yang sering terjadi bila batu empedu atau kanker menyumbat duktus koledokus)
atau kerusakan sel-sel hati (yang terjadi pada hepatitis), kecepatan pembentukan
bilirubinnya normal, tetapi bilirubin yang terbentuk tidak dapat lewat dari darah
ke dalam usus. Bilirubin tidak terkonjugasi masih masuk ke sel hati dan
dikonjugasi dengan cara yang biasa. Bilirubin terkonjugasi ini kemudian kembali
ke dalam darah, kemungkinan melalui robeknya kanalikuli biliaris yang
terbendung dan pengosongan langsung ke saluran limfe yang meninggalkan hati.
Jadi, sebagian besar bilirubin dalam plasma menjadi bilirubin terkonjugasi dan
bukan bilirubin tidak terkonjugasi.
Perbedaan Diagnostik antara Ikterus Hemolitik dan lkterus Obstruktif.
Uji laboratorium kimia dapat dipakai untuk membedakan bilirubin tidak
terkonjugasi dan bilirubin Sel darah merah yang rapuh Sistem retikuloendotelial
hati hati Terabsorbsi Bilirubin terkonjugasi Urobilinogen Urobilinogen Urobilin
Sterkobilinogen Sterkobilin Oksidasi Kerja Oxidation bakteri Ginjal Urobilinogen
Bilirubin bebas (terikat protein) Heme Heme oksigenase Biliverdin Plasma lsi
usus Urine Pembentukan dan ekskresi bilirubin. Unit XIII Metabolisme dan
Pengaturan Suhu 842 bilirubin dalam bentuk "tidak terkonjugasi."; Pada ikterus
obstruktif, bilirubin terutama dalam bentuk "konjugasi": Suatu uji yang disebut
reaksi van den Bergh dapat digunakan untuk membedakan keduanya.
Bila terdapat obstruksi total aliran empedu, tidak ada bilirubin yang dapat
mencapai usus untuk diubah menjadi urobilinogen oleh bakteri.
 Oleh karena itu, tidak ada urobilinogen yang diabsorbsi ke dalam darah
dan tidak ada yang dikeluarkan oleh ginjal ke dalam urine. Akibatnya, pada
ikterus obstruksi total, uji untuk urobilinogen dalam urine adalah negatif. Selain
itu, feses berwarna seperti dempul karena kurangnya sterkobilin dan pigmen
empedu lainnya.
Perbedaan penting lain antara bilirubin tidak terkonjugasi dan terkonjugasi
adalah bahwa ginjal dapat mengeluarkan sejumlah kecil bilirubin terkonjugasi
yang mudah larut tetapi bukan bilirubin tidak terkonjugasi yang terikat albumin.
Oleh karena itu, pada ikterus obstruktif berat terdapat sejumlah bermakna
bilirubin terkonjugasi dalam urine. Keadaan ini dapat diperlihatkan hanya dengan
mengocok urine dan mengamati busanya, yang menjadi berwarna sangat kuning.
Jadi, dengan memahami fisiologi ekskresi bilirubin oleh hati dan dengan
menggunakan beberapa uji yang sederhana, maka sering dapat dibedakan antara
berbagai tipe penyakit hemolitik dan penyakit hati, di samping menentukan
derajat keparahan penyakit.

 Faktor yang mempengaruhi peningkatan bilirubin

a. Meningkatnya pemecahan sel darah merah dengan pelepasan
bilirubin yang cepat ke dalam darah.
b. Sumbatan duktus biliaris sehingga jumlah bilirubin yang biasapun
tidak dapat diekskresikan ke dalam saluran pencernaan.
c. Penurunan ambilan bilirubin oleh sel-sel hati.
d. Gangguan sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam kanalikulus
biliaris.
e. Gangguan konjugasi atau pengikatan protein intrasel.
 DAFTAR PUSTAKA
1. Tortora GJ, Derrickson B. Principles of Anatomy & Physiology. Edisi 13.
2014.
2. John E.Hall Guyton dan Hall. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Edisi 13.
Elsevier. Singapura. 2019.
3. Murray, R. K., Granner, D. K., & Rodwell, V. W. Biokimia harper (27
ed.). Jakarta: Buku Kedokteran EGC; 2009. 
4. Gartner LP, Hiatt JL. Color textbook of Histology. Edisi 3. Philadelphia :
Sanders. 2007.
5. Drake RL, Vogl W, Mitchel AW. Grey’s basic anatomy. Jakarta : Elsevier.
2012