Rangkuman

Chapter 1 : SISTEM IMUN

1) Penghalang fisik
Meskipun kita cenderung menganggap kulit kita sebagai penghalang utama, area yang
ditutupi oleh kulit kita hanya sekitar 2 meter persegi. Sebaliknya, area yang ditutupi
oleh selaput lendir yang melapisi saluran pencernaan, pernapasan, dan reproduksi kita
berukuran sekitar 400 meter persegi – area seluas dua lapangan tenis.
2) Sistem Imun Innate
Setiap penyerbu yang masuk melewati penghalang fisik akan disambut oleh sistem
imun bawaan. Menurut para ahli kata “bawaan” ini diambil karena setiap hewan
memilikinya secara alami.
Salah satu sel kekebalan ini diantaranya yaitu makrofag. Makrofag memiliki antena
(reseptor) pada permukaannya yang disetel untuk mengenali karakteristik "molekul
berbahaya" dari mikroba umum penjajah. Ketika bertemu bakteri, makrofag terlebih
dahulu menelannya dalam kantong (vesikel) yang disebut fagosom. NS vesikel yang
mengandung bakteri kemudian dimasukkan ke dalam makrofag, di mana ia menyatu
dengan vesikel lain yang disebut sebuah lisosom. Lisosom mengandung bahan kimia
yang kuat dan enzim yang dapat menghancurkan bakteri. Proses ini lebih dikenal
dengan istilah fagositosis.
Makrofag dan semua sel darah lain di dalam tubuh merupakan keturunan sel-sel induk
darah yang memperbaharui diri – sel-sel dari mana semua sel darah "batang".
Keturunan dari sel induk darah dapat menjadi sel darah merah, makrofag, neutrofil,
atau jenis lain dari sel darah putih. Ketika sel-sel yang matang menjadi makrofag
terlebih dahulu keluar dari sumsum tulang dan masuk ke aliran darah, mereka disebut
monosit.
Ketika makrofag ini menghadapi musuh, mereka mengirimkan sinyal (sitokin) yang
merekrut lebih banyak sel kekebalan lain seperti monosit untuk segera datang ke
lokasi pertempuran. Makrofag kemudian melakukan yang terbaik untuk menahan
penjajah/penyakit sampai bala bantuan tiba.
3) Sistem Imun Adaptif
Vertebrata seperti kita memiliki sepertiga tingkat pertahanan yaitu sistem pertahanan
adaptif. Salah satu ciri dari sistem imun adaptif adalah beradaptasi untuk melawan
penjajah/penyakit tertentu.
Sejarah:
Pada tahun 1790-an ketika Edward Jenner mulai memvaksinasi masyarakat Inggris
terhadap virus cacar. Pada masa itu, cacar adalah masalah kesehatan utama. Ratusan
ribu orang meninggal karena penyakit ini, dan banyak lagi yang mengerikan rusak.
Apa yang diamati Jenner adalah pemerah susu itu sering terjangkit penyakit yang
disebut cacar sapi, yang menyebabkan luka di tangan mereka yang terlihat mirip
dengan luka yang disebabkan oleh virus cacar. Jenner juga mencatat bahwa pemerah
susu yang terkena cacar sapi hampir tidak pernah terkena cacar (yang ternyata
disebabkan oleh kerabat dekat dari virus cacar sapi). Jadi Jenner memutuskan untuk
melakukan eksperimen yang berani. Dia mengumpulkan nanah dari luka seorang
pemerah susu yang telah cacar sapi, dan menggunakannya untuk menyuntik seorang
anak kecil bernama James Phips. Kemudian, ketika Phipps diinokulasi ulang dengan
nanah dari luka orang yang terinfeksi cacar, dia melakukannya tidak tertular penyakit
itu.
A. Antibodi dan Sel B
protein khusus yang beredar dalam darah individu yang diimunisasi yang
menciptakan kekebalan diberi nama antibodi, dan agen yang menyebabkan
antibodi akan dibuat disebut antigen.

Gambar diatas merupakan salah satu jenis antibodi yang merupakan jenis antibodi
yang paling banyak berada di dalam darah (sekitar 75%) yaitu imumoglobulin G
(IgG). Terlihat dari gambar bahwa molekul antibodi IgG terdiri dari dua pasang
dua protein yang berbeda yaitu rantai berat (Hc) dan rantai ringan (Lc). Karena
struktur ini, masing-masing molekul memiliki dua "tangan" identik (daerah Fab)
yang dapat berikatan dengan antigen. Selain memiliki tangan yang dapat mengikat
antigen, molekul antibodi juga memiliki daerah konstan (Fc) "ekor" yang dapat
mengikat reseptor (reseptor Fc) pada permukaan sel seperti makrofag.
Selain IgG, terdapat 4 jenis antibodi lainnya yaitu IgA, IgD, IgE dan IgM. Setiap
jenis antibodi diproduksi oleh Sel B – sel darah putih yang lahir di sumsum
tulang, dan yang bisa matang menjadi pabrik antibodi disebut sel B plasma.
Di setiap sel B, pada kromosom yang mengkode rantai berat antibodi ada banyak
salinan empat jenis modul DNA (segmen gen) yang disebut V, D, J, dan C. Setiap
salinan modul yang diberikan sedikit berbeda dari salinan lain dari modul itu.
Misalnya pada manusia ada sekitar 40 segmen V yang berbeda, sekitar 25 berbeda
Segmen D, 6 segmen J yang berbeda, dan seterusnya. Untuk merakit gen rantai
berat matang, setiap sel B memilih (lebih banyak atau kurang secara acak) salah
satu dari setiap jenis segmen gen, dan menempelkannya bersama-sama.

Keajaiban skema ini dikenal dengan desain modular dan keragaman junctional.

T Cell
Ada tiga jenis utama sel T: sel T pembunuh (sering disebut limfosit sitotoksik atau
CTL), sel T pembantu, dan sel T regulator. Sel T pembunuh adalah senjata ampuh
yang dapat menghancurkan sel yang terinfeksi virus. Cara sel T pembunuh
menghancurkan sel yang terinfeksi virus adalah dengan melakukan kontak dengan
targetnya dan kemudian memicu sel untuk bunuh diri.
Jenis sel T yang kedua adalah sel T helper (sel Th). Sel ini berfungsi sebagai
quarterback tim sistem kekebalan yang mengarahkan tindakan dengan
mengeluarkan pembawa pesan kimia (sitokin) yang memiliki efek dramatis pada
sel sistem kekebalan lainnya. Sitokin ini memiliki nama seperti interleukin 2 (IL-
2) dan interferon gamma (IFN-γ).
Jenis sel T ketiga adalah sel T regulator (Treg). Peran sel T jenis ini adalah untuk
menjaga sistem kekebalan tubuh agar tidak bereaksi berlebihan atau bereaksi
secara tidak tepat.
Perbedaan Sel T dan Sel B

Sel T Sel B
matang di timus matang di sumsum tulang
berspesialisasi dalam mengenali membuat antibodi yang dapat
antigen protein mengenali molekul organik apa pun
Tetap menempel erat pada mensekresi reseptornya dalam bentuk
permukaannya antibodi
mengenali antigen jika mengenali antigen "dengan
"dipresentasikan dengan benar" oleh sendirinya"
sel lain

Presentasi Antigen
Antigen dipresentasikan ke sel T oleh protein khusus yang disebut protein
kompleks histokompatibilitas utama (MHC). Ada dua jenis molekul MHC, yang
disebut kelas I dan kelas II. Molekul MHC kelas I ditemukan dalam berbagai
jumlah di permukaan sebagian besar sel dalam tubuh. MHC I menginformasikan
kepada sel T pembunuh tentang keadaan sel. Sedangkan, MHC II berfungi untuk
pencerahan pada sel T pembantu. Sel yang membuat molekul MHC II ini yaitu
iantigen-presenting cell (APC).

Sel T dan APC akan dipertemukan di “tempat pertemuan” atau dikenal sebagai
organ limfoid sekunder. Organ limfoid sekunder ini di antaranya yaitu kelenjar
getah bening (lymph node) dan pembuluh limfatik (lymphatic vessel).

Setelah sel B dan T diaktifkan, berproliferasi untuk membangun klon sel dengan
spesifisitas antigen yang identik, dan telah mengalahkan musuh, kebanyakan dari
mereka mati, tetapi ada sebagian dari sel B dan sel T yang tersisa, sel ini disebut
dengan sel memori.
Chapter 2 : SISTEM IMUN BAWAAN

Sistem kekebalan bawaan adalah pertahanan "terprogram" yang telah berevolusi selama
jutaan tahun untuk mengenali patogen yang biasanya menginfeksi manusia. Ini memberikan
respons yang cepat dan kuat terhadap penjajah "sehari-hari".

SISTEM KOMPLEMEN

Sistem komplemen terdiri dari sekitar 20 protein berbeda yang bekerja sama untuk
menghancurkan penyerbu dan memberi sinyal kepada pemain sistem kekebalan lain bahwa
serangan sedang berlangsung. Sistem komplemen sudah sangat tua.

Sistem komplemen dapat diaktifkan dengan tiga cara :

1) Jalur klasik : bergantung pada antibodi untuk aktivasi

2) Jalur alternatif : tidak tergantung antibodi, membuat kompleks serangan membran
(MAC)
Dua fitur penting dari sistem komplemen :
-bekerja sangat cepat
-jika permukaan sel tidak dilindungi, ia akan diserang oleh komplemen.
3) Jalur aktivasi lektin
Pemain sentral nya yaitu protein mannose-binding lectin (MBL). Sistem imun bawaan
dengan jalur ini terutama berfokus pada pola karbohidrat dan lemak yang ditemukan
pada permukaan patogen umum, tetapi tidak pada permukaan sel manusia.
Perbedaanya dengan jalur alternatif adalah jalur aktivasi alternatif bersifat spontan
sedangkan jalur aktivasi lektin bekerja dengan menargetkan patogen umum oleh
MBL.

Fungsi sistem komplemen :

a. Menghancurkan penyerang dengan membuat kompleks serangan membran

b. Menghias permukaan penyerang, sehingga bisa dihancurkan oleh fagosit
c. Fragmen protein komplemen dapat berfungsi sebagai chemoattractans (bahan kimia
yang merekrut pemain sistem kekebalan lain ke lokasi pertempuran) dan dapat
membantu mengaktifkan sel tersebut.

Protein pelengkap berpartisipasi dalam pembangunan kompleks serangan membran yang

dapat menusuk dan menghancurkan beberapa bakteri dan virus. Protein pelengkap juga dapat
menandai patogen untuk dicerna oleh fagosit profesional, dan dapat bertindak sebagai
chemoattractants untuk merekrut sel fagosit ke lokasi pertempuran.

Protein pelengkap hadir dalam konsentrasi tinggi dalam darah dan jaringan, sehingga mereka
selalu siap untuk digunakan. Ini adalah salah satu fitur terpenting dari sistem pelengkap: Ia
bekerja sangat cepat. Namun, agar sistem komplemen dapat bekerja, sistem tersebut harus
diaktifkan terlebih dahulu. Aktivasi melalui jalur alternatif (spontan) hanya membutuhkan
fragmen protein komplemen, C3b, berikatan dengan gugus amino atau hidroksil pada
penyerbu. Karena gugus kimia ini ada di mana-mana, opsi default dalam sistem ini adalah
kematian: Permukaan apa pun yang tidak terlindungi dari pengikatan oleh fragmen pelengkap
akan ditargetkan untuk dihancurkan. Untungnya, ada beberapa mekanisme yang melindungi
sel manusia dari serangan komplemen.

Selain jalur aktivasi alternatif, yang dapat divisualisasikan sebagai granat yang meledak di
sana-sini, ada jalur kedua untuk mengaktifkan sistem komplemen yang lebih terarah: jalur
aktivasi lektin. Di sini, protein yang disebut mannose-binding lectin bertindak sebagai
"sistem panduan" yang menargetkan "bom" pelengkap untuk penyerbu yang memiliki
molekul karbohidrat khas di permukaannya.

Makrofag dan neutrofil adalah fagosit profesional. Makrofag berumur panjang berada di
bawah permukaan semua bagian tubuh kita yang terpapar dunia luar. Di sana sel-sel fagosit
ini bertindak sebagai penjaga. Sebagian besar waktu, makrofag hanya memakan sel-sel mati
dan puing-puing. Namun, jika mereka menemukan penyerang, mereka menjadi aktif. Dalam
keadaan teraktivasi ini, mereka dapat mempresentasikan antigen ke sel T, mereka dapat
mengirimkan sinyal yang merekrut sel sistem kekebalan lain untuk membantu dalam
perjuangan, dan mereka dapat menjadi pembunuh ganas.

Berbeda dengan makrofag sentinel, sebagian besar neutrofil dapat ditemukan dalam darah –
di mana mereka siap siaga jika terjadi serangan. Sedangkan makrofag cukup serbaguna,
neutrofil terutama melakukan satu hal – membunuh. Neutrofil menggunakan molekul adhesi
seluler untuk keluar dari pembuluh darah di tempat inflamasi, dan saat mereka keluar, mereka
diaktifkan untuk menjadi pembunuh. Untungnya, sel-sel ini hanya hidup sekitar lima hari. Ini
membatasi kerusakan yang dapat mereka lakukan pada jaringan sehat setelah penyerbu telah
dikalahkan. Di sisi lain, jika serangan berkepanjangan, ada lebih banyak neutrofil yang dapat
keluar dari darah dan membantu.
Sel-sel sistem kekebalan bawaan dilengkapi dengan reseptor pengenalan pola yang
mendeteksi tanda tangan dari seluruh kelas bakteri dan virus yang biasa ditemui. Beberapa
PRR (reseptor pengenalan pola) juga mengenali sinyal yang dikeluarkan oleh sel yang
sekarat. Ketika sinyal bahaya ini terdeteksi, sel-sel sentinel seperti makrofag merespons
dengan memproduksi sitokin pertempuran yang memperingatkan sel-sel lain dan
mempersiapkan mereka untuk menolak serangan.

Menanggapi infeksi virus, reseptor pengenalan pola sebagian besar sel dalam tubuh dapat
memicu produksi interferon tipe I, IFN-α atau IFN-β. Protein ini dapat mengikat reseptor
interferon pada sel yang memproduksinya, dan ikatan ini menghasilkan ekspresi ratusan gen
yang dapat membatasi kemampuan virus untuk bereproduksi di dalam sel yang terinfeksi.
IFN-α dan IFN-β juga dapat berfungsi sebagai protein peringatan. Ketika mereka mengikat
reseptor IFN pada sel yang tidak terinfeksi di dekatnya, mereka mempersiapkan sel-sel ini
untuk serangan virus. Sel-sel yang diperingatkan tidak hanya memproduksi protein yang akan
menghambat replikasi virus, tetapi mereka juga siap untuk bunuh diri jika diserang. Ini
adalah tindakan altruistik karena sel yang terinfeksi dan virus di dalamnya dihancurkan,
membatasi penyebaran virus ke sel lain. Salah satu sel sentinel tubuh, sel dendritik
plasmacytoid, dapat menghasilkan interferon tipe I dalam jumlah besar ketika terinfeksi oleh
virus. Untuk alasan ini, pDC (sel dendritik plasmacytoid) adalah pemain penting dalam
pertahanan sistem kekebalan bawaan terhadap serangan virus.

Sel pembunuh alami (Sel NK) adalah pemain lain di tim bawaan yang dipanggil dari darah.
Sel-sel ini adalah persilangan antara sel T pembunuh (CTL) dan sel T pembantu. Sel NK
menyerupai sel T pembantu karena mereka mengeluarkan sitokin yang mempengaruhi fungsi
sistem imun bawaan dan adaptif. Dan seperti CTL, sel pembunuh alami dapat
menghancurkan sel yang terinfeksi. Namun, berbeda dengan sel T pembunuh, yang memilih
targetnya dengan mensurvei peptida yang ditampilkan oleh molekul MHC kelas I, sel NK
fokus pada membunuh sel yang tidak mengekspresikan molekul MHC kelas I – terutama sel
stres yang kehilangan ekspresi MHC kelas I karena infeksi virus.

Fagosit dan protein pelengkap memberikan respons langsung terhadap serangan karena
senjata ini sudah ada. Saat pertempuran berlanjut, sinyal yang dikeluarkan oleh sistem
bawaan merekrut lebih banyak pembela dari aliran darah, dan prajurit sistem bawaan bekerja
sama untuk memperkuat pertahanan. Dengan bekerja sama, anggota tim sistem bawaan
memberikan respons yang cepat dan efektif terhadap penyerbu umum. Yang penting, sistem
dirancang untuk memperoleh pertahanan yang menghindari reaksi berlebihan, namun cukup
untuk tugas itu.

Chapter 3 : Sel B dan Antibodi

Sel B dan antibodi yang mereka hasilkan adalah bagian dari sistem imun adaptif. Sel B harus
diaktifkan sebelum mereka dapat membuat antibodi. Mekanisme “fail-safe” membantu
mencegah aktivasi sel B yang tidak tepat, dan prinsip seleksi klon memastikan bahwa hanya
sel B yang membuat antibodi yang sesuai untuk bertahan melawan penyerang yang
dimobilisasi. Skema "mix-and-match" digunakan untuk membangun gen yang mengkodekan
antibodi sel B, dan selama serangan, sel B dapat meningkatkan antibodi yang mereka
hasilkan untuk memasang pertahanan yang lebih bertarget.

Reseptor sel AB berfungsi sebagai “mata” sel, dan sebenarnya memiliki dua bagian: bagian
pengenalan (terdiri dari protein rantai berat dan ringan), dan bagian pemberi sinyal (terdiri
dari dua protein lain, Igα dan Igβ) . Gen akhir yang mengkode bagian pengenalan dibuat
dengan mencampur dan mencocokkan segmen gen. Hasilnya adalah kumpulan sel B dengan
reseptor yang sangat beragam sehingga mereka mungkin dapat mengenali molekul organik
apa pun di alam semesta. Agar reseptor ini memberi sinyal pada apa yang telah mereka lihat,
diperlukan beberapa BCR (Reseptor Sel B) yang dikelompokkan (terkait silang). Ikatan
silang ini membawa molekul pensinyalan Igα dan Igβ yang terkait dengan rantai berat saling
berdekatan. Dan ketika molekul Igα dan Igβ yang cukup mengelompok dengan cara ini,
sinyal "reseptor terlibat" dikirim ke inti sel B.

Sel B juga memiliki molekul ko-reseptor pada permukaannya yang dapat mengenali antigen
yang teropsonisasi. Ketika kedua reseptor sel B dan ko-reseptor terlibat oleh antigen, jumlah
BCR yang harus dihubungkan silang ke aktivasi sinyal berkurang secara dramatis. Akibatnya,
ko-reseptor ini memusatkan perhatian sel B pada antigen yang telah dikenali oleh sistem
bawaan sebagai berbahaya dan yang telah diopsonisasi.

Aktivasi sel B muda membutuhkan dua "kunci". Tautan silang reseptor sel B adalah kunci
pertama, tetapi kunci kedua, "co-stimulator" juga diperlukan. Kunci ini biasanya disediakan
oleh sel T helper, dan melibatkan kontak sel-sel, di mana molekul CD40L pada permukaan
sel T helper mengikat protein CD40 pada permukaan sel B. Sel B juga dapat diaktifkan tanpa
bantuan sel T. Persyaratan pertama untuk aktivasi sel T yang tidak bergantung pada sel T ini
adalah bahwa sejumlah besar reseptor sel B harus berikatan silang. Ini biasanya terjadi ketika
permukaan penyerbu terdiri dari banyak salinan antigen yang mengikat reseptor sel B
(antigen serumpunnya). Meskipun pengikatan silang banyak reseptor sel B merupakan syarat
untuk aktivasi sel T yang tidak bergantung pada sel B, itu tidak cukup. Sinyal co-stimulator
kedua juga diperlukan. Stimulasi bersama ini dalam bentuk “sinyal bahaya” yang
menegaskan bahwa ada ancaman otentik. Dengan menuntut bahwa dua kunci harus diberikan
sebelum sel B dapat diaktifkan, sistem fail-safe dibuat yang menjaga terhadap aktivasi sel B
yang tidak tepat.

Antibodi IgM adalah antibodi pertama yang diproduksi oleh sel B sebagai respons terhadap
patogen yang belum pernah ditemui sebelumnya. Namun, saat sel B matang, ia dapat memilih
untuk menghasilkan kelas antibodi yang berbeda: baik IgG, IgA, atau IgE. Pergantian kelas
ini tidak mengubah wilayah pengikatan antigen (Fab) antibodi. Akibatnya, antibodi
mengenali antigen yang sama sebelum dan sesudah kelasnya diubah. Apa yang berubah
selama pergantian kelas adalah wilayah Fc dari rantai berat. Ini adalah bagian dari molekul
yang menentukan bagaimana fungsi antibodi, dengan beberapa fungsi lebih cocok untuk
penyerbu tertentu daripada yang lain.

Yang penting, pilihan kelas antibodi ditentukan oleh sitokin yang ada di lingkungan lokal sel
B ketika pergantian kelas terjadi. Jadi dengan mengatur agar sitokin yang sesuai diproduksi di
tempat yang tepat, kelas antibodi yang tepat untuk bertahan melawan penyerang tertentu
dapat dibuat.

Perubahan lain yang dapat terjadi saat sel B matang adalah hipermutasi somatik. Berbeda
dengan pergantian kelas, di mana antibodi mendapatkan wilayah Fc yang berbeda,
hipermutasi somatik mengubah wilayah pengikatan antigen antibodi. Karena probabilitas
bahwa sel B akan berproliferasi bergantung pada afinitas BCR-nya terhadap antigen, sel B
yang paling banyak berproliferasi adalah sel yang hipermutasi somatiknya telah
meningkatkan afinitas pengikatan BCR-nya. Hasilnya adalah kumpulan sel B yang BCR-nya,
rata-rata, mengikat lebih kuat ke penyerbu daripada BCR asli yang tidak bermutasi. Sel B
yang ditingkatkan ini sangat berguna sebagai sel memori. Karena BCR maturasi afinitasnya
sensitif terhadap sejumlah kecil antigen, sel B ini dapat diaktifkan kembali pada awal infeksi
kedua sementara jumlah penyerbu masih relatif kecil.

Sel B dapat diaktifkan dengan atau tanpa bantuan sel T, tetapi hasil dalam dua kasus ini
biasanya sangat berbeda. Aktivasi sel T-independen umumnya menghasilkan produksi
antibodi IgM. Sebaliknya, aktivasi yang bergantung pada sel T dapat menghasilkan antibodi
IgG, IgA, atau IgE maturasi afinitas. Salah satu alasan untuk perbedaan ini adalah bahwa
peralihan kelas dan hipermutasi somatik memerlukan ligasi protein CD40 pada sel B. Sinyal
ini biasanya disediakan oleh CD40L, protein yang ditemukan pada permukaan sel T
pembantu yang diaktifkan.

Saat sel B matang, mereka harus memutuskan apakah akan menjadi sel plasma berumur
pendek, yang menghasilkan antibodi dalam jumlah besar, atau bertahan hidup lebih lama
sebagai sel B memori. Sel B memori ini bertanggung jawab untuk membuat antibodi yang
dapat melindungi kita dari serangan berikutnya oleh patogen yang sama.

Chapter 4 : PRESENTASI ANTIGEN

Agar sel T diaktifkan, reseptornya harus mengenali fragmen protein yang disajikan oleh
molekul MHC pada permukaan “sel penyaji antigen” khusus. Presentasi antigen oleh molekul
MHC kelas I memungkinkan sel T pembunuh "melihat ke dalam" sel untuk menentukan
apakah mereka terinfeksi dan harus dihancurkan. Presentasi antigen oleh molekul MHC kelas
II mengingatkan sistem kekebalan terhadap penyerang yang tidak menginfeksi sel, dan
membantu menjamin bahwa keputusan untuk menerapkan sistem kekebalan adaptif yang kuat
tidak dibuat oleh satu sel. Dalam populasi manusia, ada gen untuk banyak molekul MHC
yang sedikit berbeda. Akibatnya, ada kemungkinan bahwa setidaknya beberapa manusia akan
memiliki molekul MHC yang dapat menampilkan fragmen protein dari patogen apa pun.

Molekul MHC kelas I berfungsi sebagai papan reklame yang menampilkan apa yang terjadi
di dalam sel. Misalnya, ketika virus menginfeksi sel, ia menggunakan mesin biosintetik sel
itu untuk menghasilkan protein virus. Beberapa protein ini dipotong menjadi potongan-
potongan kecil (peptida) oleh proteasome, dan dibawa oleh transporter TAP ke dalam
retikulum endoplasma (RE). Di sana peptida "diwawancarai" oleh molekul kelas I. Mereka
yang panjangnya sekitar sembilan asam amino dengan asam amino yang sesuai di ujungnya
terikat dalam alur molekul MHC kelas I, dan diangkut ke permukaan sel. Dengan memindai
kompleks MHC I-peptida yang ditampilkan di sana, sel T pembunuh dapat “melihat ke dalam
sel” untuk menentukan apakah sel tersebut telah terinfeksi dan harus dihancurkan.

Molekul MHC kelas II juga merupakan papan reklame, tetapi mereka dirancang untuk
memperingatkan sel T pembantu bahwa pertempuran sedang dilancarkan. Molekul kelas II
dirakit di RE, sama seperti molekul kelas I, tetapi karena protein rantai invarian menempati
alur pengikatannya, molekul kelas II tidak mengambil peptida di RE. Sebaliknya, kompleks
rantai kelas II-invarian diangkut keluar dari RE dan ke kompartemen seluler lain yang disebut
endosom. Di sana mereka bertemu dengan protein yang telah dibawa ke dalam sel melalui
fagositosis dan dipotong menjadi peptida oleh enzim. Peptida ini kemudian menggantikan
rantai invarian yang telah menjaga alur molekul kelas II, dan kompleks MHC-peptida
diangkut ke permukaan sel untuk ditampilkan ke sel Th. Dengan mekanisme pintar ini,
molekul kelas II mengambil peptida yang berasal dari protein yang diambil dari luar sel,
tetapi menghindari peptida yang berasal dari protein yang dibuat di dalam sel.

Tampilan oleh molekul MHC dari protein terfragmentasi memiliki beberapa keunggulan
dibandingkan tampilan protein utuh. Pertama, sebagian besar protein virus biasanya tetap
tersembunyi di dalam sel yang terinfeksi dan tidak ditemukan di permukaan sel. Oleh karena
itu, protein ini tidak akan pernah terlihat oleh sel T pembunuh kecuali jika diiklankan oleh
molekul MHC kelas I. Selain itu, karena pelipatan protein dapat menyembunyikan sebagian
besar protein dari pandangan, memotong protein menjadi peptida kecil mengungkapkan
banyak target sel T potensial yang tidak dapat diakses dalam protein utuh. Akibatnya,
tampilan MHC sangat meningkatkan kemungkinan bahwa CTL akan mengenali sel yang
terinfeksi, dan bahwa sel T pembantu akan disiagakan terhadap serangan mikroba.

Baik molekul MHC kelas I dan kelas II sangat polimorfik, dan manusia memiliki banyak gen
untuk kedua kelas molekul MHC. Akibatnya, kemungkinan molekul MHC Anda akan dapat
menampilkan peptida dari sebagian besar patogen, dan setidaknya beberapa orang dalam
populasi akan memiliki molekul MHC yang mampu menampilkan peptida dari patogen apa
pun.

Sel penyaji antigen adalah sel sistem kekebalan khusus yang dapat memberikan tampilan
MHC kelas I dan kelas II serta co-stimulasi. Sel penyaji antigen yang paling penting selama
tahap awal serangan adalah sel dendritik, karena sel ini dapat mengaktifkan sel T muda.
Ketika DC mendeteksi sinyal bahaya di lokasi pertempuran, ia mulai matang dan bermigrasi
dengan muatan "antigen pertempuran" ke kelenjar getah bening di dekatnya. Di sana, sel
dendritik menggunakan molekul MHC kelas II untuk menampilkan fragmen protein yang
telah dikumpulkannya di jaringan, dan molekul MHC kelas I untuk menampilkan fragmen
protein yang dibuat oleh virus atau bakteri yang mungkin telah menginfeksi lokasi sel
dendritik saat berperang. Dengan cara ini, sel dendritik secara efektif mengambil snapshot
dari apa yang terjadi di depan, membawanya ke tempat di mana sel T berlimpah, dan
kemudian melakukan hal "tunjukkan dan katakan" untuk mengaktifkan sel T.
Makrofag, yang diaktifkan oleh sinyal bahaya, juga dapat berfungsi sebagai sel penyaji
antigen. Namun, makrofag yang diaktifkan tidak melakukan perjalanan ke kelenjar getah
bening untuk mempresentasikan antigen. Mereka tetap tinggal di jaringan dan melawan
penjajah. Akibatnya, makrofag paling berguna untuk mempresentasikan antigen setelah
sistem imun adaptif diaktifkan. Pada saat itu, makrofag yang diaktifkan di jaringan dapat
membuat sel T yang berpengalaman tetap menyala, memperpanjang waktu efektifnya dalam
menangani penyerang.

Sel B yang diaktifkan adalah jenis ketiga dari sel penyaji antigen, tetapi sekali lagi, sel-sel ini
tidak berguna dalam memulai respons adaptif terhadap penyerbu baru. Alasannya adalah
bahwa sebelum sel B dapat berfungsi sebagai sel penyaji antigen, mereka harus terlebih
dahulu diaktifkan oleh sel T helper – dan sel Th harus menunggu untuk diaktifkan oleh sel
dendritik. Jadi sel B tidak mendapatkan "sertifikasi" untuk menjadi sel penyaji antigen
sampai setelah respon imun adaptif sudah muncul. Namun demikian, setelah diaktifkan, sel B
memiliki keuntungan besar dibandingkan DC dan makrofag: sel B dapat menggunakan
reseptornya sebagai “pengumpul antigen” untuk mengkonsentrasikan sejumlah kecil antigen
untuk disajikan ke sel T pembantu. Akibatnya, relatif terlambat pada infeksi awal atau pada
awal infeksi berikutnya oleh penyerang yang sama, sel B memainkan peran utama sebagai sel
penyaji antigen.

Chapter 5 : AKTIVASI SEL T

Sebelum mereka dapat melakukan pekerjaan apa pun, sel T harus diaktifkan. Persyaratan ini
membantu memastikan bahwa sel T akan beraksi hanya ketika ada bahaya nyata, dan hanya
senjata yang berguna yang akan dimobilisasi. Aktivasi sel T memerlukan pengenalan
penyerbu oleh reseptor sel T, fungsi molekul koreseptor yang memfokuskan perhatian TCR
pada molekul MHC yang sesuai (kelas I atau kelas II), dan kostimulasi yang diberikan oleh
presentasi antigen yang diaktifkan sel. Ada banyak kesamaan antara cara sel B dan sel T
diaktifkan – tetapi ada juga perbedaan penting.

Ada banyak kesamaan antara cara sel B dan sel T diaktifkan. BCR dan TCR keduanya
memiliki protein "pengenalan" yang memanjang di luar sel dan sangat beragam karena dibuat
dengan mencampur dan mencocokkan segmen gen. Untuk BCR, protein pengenalan ini
adalah rantai ringan dan berat yang membentuk molekul antibodi. Untuk TCR, molekul yang
mengenali antigen adalah protein α dan β . TCR dan BCR memiliki ekor sitoplasma yang
terlalu pendek untuk mengenali sinyal, sehingga molekul tambahan diperlukan untuk tujuan
ini. Untuk BCR, protein pensinyalan ini disebut Igα dan Igβ. Untuk TCR, pensinyalan
melibatkan kompleks protein yang disebut CD3.

Agar sel B atau T diaktifkan, reseptornya harus dikelompokkan oleh antigen, karena ikatan
silang ini menyatukan banyak molekul pemberi sinyal di wilayah kecil sel. Ketika densitas
molekul pemberi sinyal cukup besar, reaksi berantai enzimatik dimulai yang menyampaikan
sinyal "terikat reseptor" ke inti sel. Di sana, di "pusat otak" sel, gen yang terlibat dalam
aktivasi dimatikan atau dihidupkan sebagai akibat dari sinyal ini.

Meskipun pengikatan silang reseptor sangat penting untuk aktivasi sel B atau T, itu tidak
cukup. Sel B dan T naif juga memerlukan sinyal co-stimulator yang tidak spesifik antigen c.
Persyaratan dua sinyal untuk aktivasi ini membentuk sistem fail-safe yang melindungi
terhadap aktivasi sel B atau T yang tidak tepat. Untuk aktivasi sel B, sel T pembantu dapat
memberikan stimulasi bersama melalui protein permukaan yang disebut CD40L yang
dipasang ke protein CD40 pada permukaan sel B. Sel B juga dapat distimulasi bersama oleh
“sinyal bahaya”, termasuk penanda molekuler spesifik penyerbu atau sitokin pertempuran.
Untuk sel T, co-stimulasi biasanya melibatkan protein B7 pada sel dendritik teraktivasi yang
melibatkan protein CD28 pada permukaan sel T.

Pada awal infeksi, sel B dan sel T pembunuh dapat diaktifkan tanpa bantuan sel T pembantu.
Sel B plasma yang tidak berdaya membuat antibodi IgM karena mereka belum beralih ke
kelas antibodi yang mungkin lebih tepat untuk bertahan melawan penyerbu tertentu. Mereka
juga belum mengalami hipermutasi somatik, sehingga BCR mereka belum "disetel dengan
baik." Dan mereka hanya hidup sebentar. Demikian juga, CTL yang tidak berdaya tidak
berkembang biak dengan kuat, berumur pendek, dan tidak membunuh seefisien sel T yang
telah dibantu oleh sel T pembantu. Meskipun sel B dan T yang tidak berdaya memiliki
kekurangan ini, mereka dapat memberikan respon cepat yang penting terhadap patogen
sementara sel B dan T yang lebih “canggih” sedang diproduksi.

Baik BCR dan TCR dapat berasosiasi dengan molekul koreseptor yang berfungsi untuk
memperkuat sinyal yang dikirim oleh BCR dan TCR. Untuk sel B, koreseptor ini mengenali
antigen yang telah diopsonisasi oleh komplemen. Jika BCR mengenali antigen, dan jika
antigen itu juga "dihiasi" dengan fragmen protein pelengkap, antigen berfungsi sebagai
"penjepit" yang menyatukan BCR dan reseptor komplemen di permukaan sel B, sangat
memperkuat " reseptor terlibat" sinyal. Akibatnya, sel B jauh lebih mudah diaktifkan (lebih
sedikit BCR yang perlu ditautkan silang) oleh antigen yang telah diopsonisasi oleh
komplemen.

Sel T juga memiliki koreseptor. Sel Th mengekspresikan molekul koreseptor CD4 pada
permukaannya, dan CTL mengekspresikan koreseptor CD8. Ketika TCR mengikat antigen
yang disajikan oleh molekul MHC, ko-reseptor pada permukaan sel T menempel pada
molekul MHC. Ini berfungsi untuk memperkuat sinyal yang dikirim oleh TCR ke nukleus,
sehingga sel T lebih mudah diaktifkan (lebih sedikit TCR yang perlu ditautkan silang).
Koreseptor ini hanya bekerja dengan tipe MHC yang “benar”: kelas I untuk CTL dengan
koreseptor CD8, dan kelas II untuk sel Th dengan koreseptor CD4. Akibatnya, co-reseptor
benar-benar molekul "fokus". Koreseptor sel B membantu sel B fokus pada antigen yang
telah diidentifikasi oleh sistem komplemen sebagai berbahaya (yang telah diopsonisasi).
Koreseptor CD4 memfokuskan perhatian sel Th pada antigen yang ditampilkan oleh molekul
MHC kelas II, dan koreseptor CD8 memfokuskan CTL pada antigen yang ditampilkan oleh
molekul MHC kelas I.

Tentu saja, ada perbedaan penting antara apa yang “dilihat” oleh sel B dan sel T. BCR
mengenali antigen dalam keadaan "alami" - yaitu, antigen yang belum dipotong dan diikat ke
molekul MHC. Antigen ini dapat berupa protein atau hampir semua molekul organik lainnya
(misalnya, karbohidrat atau lemak). Sebaliknya, reseptor sel T tradisional hanya mengenali
fragmen protein yang disajikan oleh molekul MHC klasik. Dan sementara reseptor sel B
hanya mengikat satu hal – antigen serumpunnya – TCR mengikat baik peptida yang disajikan
maupun molekul MHC. Karena alam semesta antigen yang dikenali oleh BCR mencakup
protein, karbohidrat, dan lemak, sel B dapat merespons lebih banyak variasi penyerbu
daripada sel T. Di sisi lain, karena TCR melihat fragmen kecil protein, ia dapat mengenali
target yang tersembunyi dari pandangan BCR dalam protein utuh dan terlipat rapat.

Perbedaan lain antara sel B dan sel T adalah bahwa selama infeksi, BCR dapat mengalami
hipermutasi dan seleksi somatik. Jadi sel B dapat “menggambar dari geladak” untuk mencoba
mendapatkan kartu yang lebih baik. Sebaliknya, TCR tidak mengalami hipermutasi, sehingga
sel T harus puas dengan kartu yang dibagikan.

Chapter 6 : Kerja Sel T

Dua dari senjata yang paling penting dari sistem kekebalan adaptif adalah sel T pembantu,
yang mengeluarkan kombinasi sitokin yang tepat untuk mengatur pertahanan yang tepat, dan
sel T pembunuh, yang dapat "mengeksekusi" sel yang terinfeksi dan patogen di dalamnya.
Namun, itu adalah sistem kekebalan bawaan yang "menginstruksikan" sistem kekebalan
adaptif, memberi tahu senjata mana yang harus dimobilisasi untuk bertahan melawan
penyerang tertentu dan di mana senjata ini harus digunakan di dalam tubuh.

Di tubuh Anda, sel penyaji antigen dendritik ditempatkan di bawah semua permukaan yang
terpapar dunia luar. Karena lokasinya, DC dapat mengamati invasi secara langsung.
Faktanya, kecerdasan yang mereka peroleh di tempat pertempuran cukup lengkap untuk
memungkinkan mereka merumuskan rencana tindakan untuk sistem kekebalan lainnya.
Informasi ini dikumpulkan sebagian melalui reseptor pengenalan pola sel dendritik, yang
mendeteksi “tanda tangan” dari berbagai jenis penyerbu. Selain itu, sel dendritik memiliki
reseptor yang merasakan sitokin yang dilepaskan oleh sel sistem kekebalan lain yang terlibat
dalam pertempuran. Sel-sel non-imun yang berada di tempat pertempuran berkecamuk juga
dapat menghasilkan sitokin, dan sitokin ini dapat mencetak sel dendritik dengan identitas
regional – sehingga mereka “mengingat” tempat pertempuran berlangsung.

Berbekal semua informasi tentang jenis penyerang dan lokasi serangan ini, sel dendritik
melakukan perjalanan ke kelenjar getah bening terdekat, di mana mereka mengaktifkan sel T.
Selama proses ini, rencana permainan disampaikan ke sel T pembantu dalam bentuk molekul
kostimulatori dan sitokin yang diekspresikan oleh sel dendritik. Informasi ini memberitahu
sel T pembantu sitokin mana yang harus dibuat untuk mengatur pertahanan yang tepat
terhadap penyerang tertentu. Dalam arti tertentu, sel dendritik berfungsi sebagai pelatih tim
sistem kekebalan, sedangkan sel Th melakukan tugas quarterback, memanggil permainan
yang dirancang oleh pelatih. Sel dendritik adalah bagian dari sistem kekebalan tubuh bawaan.
Akibatnya, sistem bawaan tidak hanya menentukan kapan sistem adaptif harus diaktifkan
sebagai respons terhadap bahaya, tetapi juga menginstruksikan sistem adaptif tentang senjata
mana yang akan digunakan dan ke mana harus mengirimnya.

Menanggapi instruksi yang disampaikan oleh sel dendritik, sel T pembantu menghasilkan
kombinasi sitokin yang memobilisasi senjata yang sangat cocok untuk menghadapi
penyerang yang menyerang saat ini. Sel Th yang tidak terikat juga dapat dikirim ke lokasi
konflik di mana, di bawah pengaruh sitokin pertempuran, mereka menjadi berkomitmen
untuk mensekresi profil sitokin tertentu. Dan begitu profil sitokin Th telah ditetapkan, umpan
balik positif dan negatif cenderung mengunci profil khusus ini. Yang penting, sitokin yang
diproduksi oleh sel T pembantu memiliki jangkauan yang sangat pendek, sehingga efeknya
cukup “lokal.” Fitur ini memungkinkan sistem kekebalan untuk bertahan melawan berbagai
jenis penyerang yang menyerang berbagai bagian tubuh.

Ketika kita diserang oleh virus atau bakteri yang menginfeksi sel manusia, sel dendritik dapat
mengaktifkan sel T pembunuh dan mengirimkannya ke area tubuh yang diserang. CTL
menghancurkan sel yang terinfeksi dengan memaksa mereka untuk bunuh diri dengan proses
yang disebut apoptosis. Ketika sel mati oleh apoptosis, isinya tertutup dalam vesikel yang
dengan cepat dicerna oleh makrofag di dekatnya. Sistem pembuangan sampah ini menjaga
bahan kimia dan enzim yang berpotensi merusak di dalam sel yang sekarat agar tidak keluar
ke jaringan dan melakukan kerusakan. Dan memicu sel untuk mati melalui apoptosis
memiliki keuntungan besar bahwa patogen yang menginfeksi sel juga dikemas dan dibuang.

Chapter 7 : ORGAN LIMFOID SEKUNDER

Organ limfoid sekunder ditempatkan secara strategis untuk mencegat penyerang yang
menembus pertahanan penghalang kita. Selama infeksi, sel T yang jarang harus menemukan
sel penyaji antigen yang menampilkan antigen serumpunnya, dan sel B harus menghadapi
sejumlah kecil sel T pembantu yang dapat membantu mereka dalam memproduksi antibodi.
Organ limfoid sekunder memungkinkan sel penyaji antigen, sel T, dan sel B bertemu dalam
kondisi yang mendukung aktivasi. Perdagangan sel-sel sistem kekebalan di seluruh tubuh kita
dikendalikan oleh ekspresi termodulasi dari molekul adhesi pada permukaan sel-sel ini.
Limfosit virgin dan limfosit berpengalaman bergerak dalam pola lalu lintas yang berbeda.

Ada tiga organ limfoid sekunder: kelenjar getah bening, patch Peyer, dan limpa. Organ
limfoid sekunder terletak secara strategis untuk mencegat penyerbu yang menembus
penghalang fisik dan memasuki jaringan dan darah. Karena lokasinya, organ limfoid
sekunder memainkan peran penting dalam kekebalan dengan menciptakan lingkungan di
mana antigen, sel penyaji antigen, dan limfosit dapat berkumpul untuk memulai respon imun.
Untuk membantu mewujudkan hal ini, organ limfoid sekunder "terpisah" dengan area khusus
di mana sel T atau sel B "dipilih sebelumnya" sebelum mereka diizinkan untuk bertemu.

Sel B dan T mendapatkan akses ke kelenjar getah bening baik dari darah (dengan melewati
antara sel-sel endotel tinggi khusus) atau melalui getah bening. Antigen dapat masuk ke
kelenjar getah bening dengan getah bening yang dikeluarkan dari jaringan, sehingga organ ini
berfungsi sebagai penyaring getah bening yang mencegat penyerbu. Selain itu, antigen dapat
dibawa ke kelenjar getah bening sebagai muatan di atas sel penyaji antigen. Di dalam nodus
limfa, pergerakan limfosit dan sel dendritik diatur dengan hati-hati melalui penggunaan
molekul adhesi seluler yang diatur naik atau turun saat sel berjalan di dalam nodus.
Akibatnya, sel T pembantu, yang diaktifkan di area sel T, pindah ke batas area sel B untuk
bertemu dengan sel B yang telah mengenali antigen serumpunnya yang ditampilkan oleh sel
dendritik folikel. Di sana sel T dan B melakukan "tarian", di mana sel T pembantu menjadi
"berlisensi" sepenuhnya untuk membantu sel B memproduksi antibodi. Sel Th berlisensi ini
disebut sel T pembantu folikel (sel Tfh).

Antigen diangkut ke dalam patch Peyer melalui sel M khusus yang mengambil sampel
antigen dari usus. Antigen ini dapat berinteraksi dengan sel B dan T yang telah memasuki
patch Peyer melalui venula endotel tinggi, atau dapat berjalan dengan getah bening ke
kelenjar getah bening yang mengalirkan patch Peyer. Dengan demikian, patch Peyer adalah
organ limfoid sekunder yang dirancang untuk menangani patogen yang menembus
penghalang mukosa usus.

Akhirnya, kami berbicara tentang limpa, organ limfoid sekunder yang sangat berbeda dari
kelenjar getah bening atau patch Peyer karena tidak memiliki limfatik yang masuk dan tidak
ada venula endotel tinggi. Sebagai hasil dari "pipa" ini, antigen dan limfosit harus masuk ke
limpa melalui darah. Konstruksi ini membuat limpa menjadi penyaring darah yang ideal yang
mencegat patogen yang terbawa darah.

Sel T pembantu virgin melakukan perjalanan melalui darah dan memasuki organ limfoid
sekunder. Jika sel Th tidak menemukan antigen serumpun yang ditampilkan oleh APC di
zona sel T, ia keluar dari organ melalui getah bening atau darah (tergantung pada organ), dan
mengunjungi organ limfoid sekunder lainnya untuk mencari antigen serumpunnya. Di sisi
lain, jika selama kunjungannya ke organ limfoid sekunder, sel Th menemukan antigen
serumpunnya yang ditampilkan oleh molekul MHC kelas II pada sel dendritik, ia menjadi
aktif dan berproliferasi. Sebagian besar keturunan kemudian keluar dari organ limfoid
sekunder dan melakukan perjalanan lagi melalui getah bening dan darah. Sel Th yang
“berpengalaman” ini memiliki molekul adhesi pada permukaannya yang mendorong mereka
untuk masuk kembali ke jenis organ limfoid sekunder yang sama di mana mereka diaktifkan
(misalnya, patch Peyer atau kelenjar getah bening perifer). Resirkulasi terbatas ini setelah
aktivasi awal dan proliferasi menyebarkan sel Th teraktivasi ke organ limfoid sekunder di
mana sel B atau CTL kemungkinan besar menunggu bantuan mereka. Sel Th yang
bersirkulasi juga dapat keluar dari pembuluh darah yang mengalir melalui tempat inflamasi.
Di sana, sel Th menyediakan sitokin yang memperkuat reaksi sistem bawaan dan adaptif
terhadap serangan, dan yang membantu merekrut lebih banyak sel sistem kekebalan dari
darah.

Sel T pembunuh virgin juga beredar melalui darah, getah bening, dan organ limfoid sekunder.
Mereka dapat diaktifkan jika mereka menemukan antigen serumpun yang ditampilkan oleh
molekul MHC kelas I pada permukaan sel penyaji antigen di zona sel T organ limfoid
sekunder. Seperti sel Th yang berpengalaman, CTL yang berpengalaman dapat berproliferasi
dan bersirkulasi kembali ke organ limfoid sekunder untuk dirangsang kembali, atau mereka
dapat meninggalkan sirkulasi dan masuk ke jaringan yang meradang untuk membunuh sel
yang terinfeksi virus atau patogen lain (misalnya, bakteri intraseluler). Sel B virgin juga
melakukan perjalanan ke organ limfoid sekunder, mencari antigen serumpunnya. Jika tidak
berhasil, mereka terus bersirkulasi melalui darah, getah bening, dan organ limfoid sekunder
sampai mereka menemukan pasangannya atau mati karena diabaikan. Dalam folikel limfoid
organ limfoid sekunder, sel B beruntung yang menemukan antigen yang dapat diikat
reseptornya akan bermigrasi ke batas folikel limfoid. Di sana, jika menerima kostimulasi
yang diperlukan dari sel T pembantu yang diaktifkan, sel B akan diaktifkan, dan akan
berkembang biak untuk menghasilkan lebih banyak sel B yang dapat mengenali antigen yang
sama. Semua aktivitas ini mengubah folikel limfoid primer, yang hanya merupakan
kumpulan longgar sel dendritik folikel dan sel B, menjadi pusat germinal tempat sel B
berproliferasi dan matang. Di pusat germinal, sel B dapat beralih kelas untuk menghasilkan
antibodi IgA, IgG, atau IgE, dan mereka dapat mengalami hipermutasi somatik untuk
meningkatkan afinitas rata-rata reseptornya terhadap antigen. Kedua “peningkatan” ini
biasanya memerlukan ligasi CD40 pada sel B yang matang oleh protein CD40L pada sel Tfh.
Sebagian besar sel B ini kemudian menjadi sel plasma dan melakukan perjalanan ke limpa
atau sumsum tulang, di mana mereka menghasilkan antibodi. Lainnya tetap berada di pusat
germinal dan menjalani putaran proliferasi dan seleksi lebih lanjut.

Chapter 8 : Menahan Sistem Kekebalan Tubuh

Sel T regulator yang dapat diinduksi (iTregs) adalah sel T pembantu yang mengeluarkan
sitokin yang dirancang untuk menjaga sistem kekebalan "tenang" ketika kita tidak terancam
oleh penyerbu berbahaya. Dan setelah ancaman nyata telah ditangani, penting untuk
mematikan sistem kekebalan dan membuang senjata usang. Aktivasi sistem yang
berkelanjutan tergantung pada keberadaan antigen asing, sehingga ketika penyerbu
dihancurkan, tingkat aktivasi sistem menurun. Selain itu, sel T yang telah berulang kali
diaktifkan kembali mengekspresikan protein pos pemeriksaan di permukaannya. “Regulator
negatif” ini membuat lebih sulit untuk mengaktifkan kembali sel T (CTLA-4) atau membuat
sel T berfungsi kurang baik (PD-1). Selain itu, masa hidup yang singkat dari banyak pejuang
kekebalan membantu mengurangi persediaan senjata yang tidak lagi dibutuhkan, dan sel T
yang "habis" dari upaya mereka dieliminasi oleh kematian sel yang diinduksi aktivasi. Semua
mekanisme ini bergabung untuk "mengatur ulang" sistem setelah setiap infeksi, sehingga siap
untuk menghadapi serangan berikutnya.

Chapter 9 : Toleransi Diri dan Pembatasan MHC

Bagaimana reseptor sel T yang sama dapat memediasi seleksi positif (restriksi MHC), seleksi
negatif (induksi toleransi), dan aktivasi? Pemikiran saat ini adalah bahwa di timus, seleksi
positif (kelangsungan hidup) sel T dihasilkan dari interaksi yang relatif lemah antara TCR sel
dan peptida MHC-self yang ditampilkan pada sel epitel timus kortikal. "Tes" ini
dimaksudkan untuk memfokuskan perhatian sel T pada antigen yang disajikan oleh molekul
MHC, memastikan bahwa pengenalan dibatasi pada antigen yang disajikan, bukan antigen
"asli". Seleksi negatif (kematian) sel T di timus disebabkan oleh interaksi yang kuat antara
TCR sel dan peptida MHC-self yang diekspresikan pada sel epitel timus meduler atau sel
dendritik timus. "Pemeriksaan" ini dirancang untuk menghilangkan sel T yang mungkin
menyebabkan penyakit autoimun. Akhirnya, setelah meninggalkan timus, sel T dapat
diaktifkan untuk mempertahankan kita dari penyakit melalui interaksi yang kuat antara TCR
dan MHC-peptida yang ditampilkan oleh sel penyaji antigen profesional.

Meskipun induksi toleransi timus (pusat) cukup baik, itu tidak sempurna. Salah satu cara
menangani sel T yang lolos dari penghapusan di timus adalah dengan membatasi lalu lintas
sel T perawan ke darah, limfa, dan organ limfoid sekunder. Sel T dengan reseptor yang
mengenali antigen yang berlimpah di organ limfoid sekunder biasanya dihilangkan secara
efisien di timus – di mana antigen yang sama juga berlimpah. Sebaliknya, antigen diri yang
cukup langka di timus untuk memungkinkan sel T reaktif diri lolos dari penghapusan
biasanya juga terlalu jarang untuk mengaktifkan sel T perawan di organ limfoid sekunder.
Jadi, karena pola lalu lintasnya yang terbatas, sel T perawan biasanya secara fungsional tetap
tidak mengetahui antigen diri yang jarang ada di timus.

Sel T regulator alami di organ limfoid sekunder juga memberikan perlindungan terhadap
autoimunitas, mungkin dengan mengganggu aktivasi sel T yang berpotensi self-reactive. Dan
dalam kasus-kasus di mana sel T perawan melakukan usaha di luar sistem organ limfoid
sekunder darah-limfa, mereka umumnya menghadapi antigen diri dalam konteks yang
mengarah pada kemarahan atau kematian, bukan aktivasi. Selain itu, sel T langka yang
diaktifkan dengan mengenali antigen diri dalam jaringan biasanya mati karena re-stimulasi
kronis.

Sedangkan sel T memiliki organ terpisah, timus, di mana toleransi pusat diinduksi, sel B
dengan reseptor yang mengenali antigen diri yang melimpah dieliminasi di mana mereka
dilahirkan – di sumsum tulang. Selama skrining ini, sel B self-reactive diberi kesempatan
kedua untuk "mengedit" reseptor mereka dalam upaya untuk menghasilkan BCR yang tidak
mengenali antigen diri.

Seperti sel T, induksi toleransi dalam sel B berlapis-lapis. Sel B perawan terutama melakukan
perjalanan melalui darah, getah bening, dan organ limfoid sekunder. Jadi seperti sel T, pola
lalu lintas sel B naif biasanya melindungi mereka dari kontak dengan antigen diri yang
melimpah di mana mereka tidak diuji selama induksi toleransi di sumsum tulang. Sel B naif
yang keluar dari pola lalu lintas darah/limfa biasanya tidak menemukan antigen diri yang
cukup dalam bentuk yang dapat mengikat silang BCR mereka. Selain itu, sel B perawan yang
reseptornya diikat silang oleh antigen sendiri dalam jaringan biasanya tidak menerima sinyal
kostimulatori yang diperlukan untuk aktivasi – dan pengikatan silang tanpa kostimulasi dapat
memberi energi atau membunuh sel B.

Ketika sel B matang di pusat germinal, mereka dapat mengalami hipermutasi somatik untuk
memperbaiki afinitas reseptor mereka. Proses ini menciptakan kemungkinan bahwa BCR
yang bermutasi mungkin mengenali antigen diri. Untungnya, ini biasanya tidak menjadi
masalah. Agar sel B berkembang biak di pusat germinal, reseptornya harus mengenali antigen
yang teropsonisasi yang ditampilkan oleh sel dendritik folikel – dan antigen diri biasanya
tidak teropsonisasi. Lebih penting lagi, sel T penolong folikel di pusat germinal tidak akan
mengenali antigen diri yang sekarang dikenali dan dihadirkan oleh BCR yang bermutasi. Dan
sel B mengandalkan bantuan dari sel Tfh untuk bertahan hidup.
Gambaran yang harus dimiliki adalah bahwa tidak ada mekanisme untuk menoleransi sel B
atau T yang sangat mudah – semuanya sedikit “bocor.” Namun, karena ada beberapa lapisan
mekanisme pemicu toleransi untuk menangkap sel yang berpotensi reaktif sendiri, seluruh
sistem bekerja dengan sangat baik, dan relatif sedikit manusia yang menderita penyakit
autoimun yang serius. Sel pembunuh alami juga diuji untuk menghindari autoreaktivitas.

Jika sel NK tidak memiliki reseptor penghambat yang mengenali setidaknya satu dari
molekul MHC kelas I seseorang, sel NK tersebut menjadi non-fungsional. Proses ini
mencegah sel NK menyerang sel sehat dan menyebabkan autoimunitas.

Chapter 10 : Memori Imunologis

Baik sistem bawaan dan sistem adaptif mampu mengingat penjajah masa lalu. Memori sistem
kekebalan bawaan terprogram, dan bergantung pada reseptor pengenalan pola yang telah
berevolusi selama jutaan tahun untuk mengidentifikasi penyerbu umum. Reseptor ini
mengenali tanda tangan yang dimiliki oleh kelas penyerang, dan fokus pada struktur molekul
yang tidak mudah bermutasi. Sebaliknya, sel B dan T dari sistem kekebalan adaptif memiliki
ingatan yang dapat diperbarui yang dapat mengingat penyerang individu yang kita temui
selama hidup kita, baik yang umum maupun yang langka. Akibatnya, memori adaptif bersifat
pribadi dalam arti bahwa setiap orang memiliki memori adaptif yang berbeda.

Sel memori B dan T lebih mampu menghadapi serangan kedua karena jumlahnya jauh lebih
banyak daripada sebelum invasi pertama, dan karena mereka lebih mudah diaktifkan daripada
sel B dan T perawan. Selain itu, sel B memori memiliki reseptor yang telah disetel oleh
hipermutasi somatik, dan sel B memori biasanya memiliki kelas yang dialihkan untuk
menghasilkan jenis molekul antibodi yang paling sesuai untuk penyerbu yang mereka ingat.
Sebagai hasil dari peningkatan ini, sel B memori lebih efisien dalam menangani pelanggar
berulang daripada pendahulunya yang masih perawan.

Setelah serangan pertama, sel B plasma berumur panjang, yang berada di sumsum tulang,
terus menerus memproduksi antibodi spesifik patogen dalam jumlah sedang. Antibodi ini
memberikan perlindungan langsung jika kita diserang lagi. Kumpulan sel plasma berumur
panjang terus diisi ulang oleh sel B memori pusat, yang berproliferasi perlahan di organ
limfoid sekunder di antara invasi. Jika kita diserang lagi oleh patogen yang sama, sel B
memori pusat ini dengan cepat mengaktifkan, berproliferasi, dan sebagian besar menjadi sel
B plasma – sel yang dapat menghasilkan antibodi spesifik patogen dalam jumlah besar.
Sel T memori yang tinggal di jaringan tetap berada di tempat pertempuran asli dan menunggu
untuk "menerkam" jika kita diserang lagi di area tubuh yang sama. Sementara itu, sel T
memori efektor bersirkulasi melalui sistem darah dan limfatik, berpatroli untuk mencari
penyerbu yang mungkin akan berkunjung kembali di tempat yang berbeda. Dan sel T memori
pusat bertahan di organ limfoid sekunder setelah serangan. Sel-sel ini berproliferasi perlahan
untuk mempertahankan kumpulan sel T spesifik penyerbu. Sel T memori pusat dapat bereaksi
cepat terhadap serangan kedua dengan berproliferasi dan matang menjadi sel T efektor, yang
dapat melakukan perjalanan ke tempat invasi dan menghancurkan musuh.

Beberapa sel imun bawaan dapat dilatih untuk merespon lebih kuat terhadap serangan
berikutnya. Pada manusia, memori yang terlatih ini biasanya tidak spesifik, lokal, dan tidak
bertahan lama.

Chapter 11 : Sistem Kekebalan Usus

Triliunan bakteri usus dipisahkan dari jaringan yang mengelilingi usus oleh satu lapisan sel
epitel yang ditutupi dengan lendir. Sebagian besar bakteri ini adalah bakteri komensal yang
telah mengembangkan hubungan yang saling menguntungkan dengan inang manusianya.
Namun, ada juga bakteri patogen yang menghuni usus, dan ini dapat membahayakan kita.
Kedua jenis bakteri dapat menembus penghalang epitel, dan keduanya harus ditangani oleh
sistem imun usus. Berbagai pertahanan sistem kekebalan, termasuk makrofag, sel dendritik,
dan limfosit, ditemukan di bawah epitel usus di lamina propria.

Dalam kondisi normal, hanya sejumlah kecil bakteri yang bocor dari usus ke dalam lamina
propria, dan para pejuang kekebalan di sana beroperasi dalam lingkungan yang mendorong
mereka untuk menangani penyerang dengan lembut. Makrofag “non-inflamasi” di lamina
propria adalah sangat fagosit, tetapi mereka biasanya tidak mengeluarkan sitokin
pertempuran yang akan membangkitkan respon inflamasi besar-besaran. Sel B di lamina
propria mengkhususkan diri dalam memproduksi antibodi IgA, yang secara pasif menangani
penyerbu dengan diam-diam mengangkutnya kembali ke usus untuk dibuang bersama feses.
Selain itu, sel epitel usus yang sehat menghasilkan sitokin yang membantu menjaga sistem
kekebalan usus relatif tenang. Sitokin ini dapat menginduksi sel T penolong menjadi sel T
pengatur – sel yang menghasilkan sitokin yang memiliki efek menenangkan pada pejuang
kekebalan yang ditempatkan di lamina propria.

Sel dendritik di lamina propria terus mengevaluasi bahaya yang ditimbulkan oleh penyerbu
saat ini. Jika ada pelanggaran serius dari penghalang epitel, sistem kekebalan usus dapat
beralih dengan cepat dari respons lembut ke reaksi agresif. Sel dendritik yang waspada dapat
menginstruksikan sel T pembantu untuk menjadi sel Th1 atau Th17. Sel T penolong ini
kemudian mengatur respons inflamasi di mana makrofag yang sebelumnya non-inflamasi
menjadi "marah", dan neutrofildirekrut dari darah untuk melibatkan penjajah dalam
pertarungan tangan kosong.

Senjata sistem kekebalan usus dikerahkan di area usus yang luas. Karena respons terdistribusi
ini, sistem kekebalan usus siap untuk menangani dengan cepat penyerbu umum sebelum
mereka dapat berkembang biak untuk membangun jumlah mereka. Di sisi lain, sistem
kekebalan usus adalah "pribadi": Serangan usus biasanya ditangani secara lokal, tanpa
menyebar ke seluruh tubuh. Meskipun beberapa bakteri patogen mungkin memiliki tanda
unik yang mengingatkan sistem kekebalan usus terhadap bahaya, bakteri komensal dan
bakteri patogen memiliki banyak fitur molekuler yang sama. Akibatnya, bagaimana sistem
kekebalan usus membedakan antara infeksi yang dapat ditangani dengan lembut dan infeksi
serius yang harus ditangani dengan keras adalah salah satu misteri penting yang belum
terpecahkan dalam imunologi.

Chapter 12 : kesalahan dalam system kekebalan tubuh

Terkadang respon imun mungkin salah arah. Memang, alergi terjadi ketika sistem kekebalan
menghasilkan antibodi IgE – yang dirancang untuk menangani infeksi parasit sebagai
respons terhadap antigen lingkungan. Ahli imunologi tidak yakin apa yang menyebabkan
respons yang salah arah ini. Pemikiran terbaik mereka adalah bahwa defek pada regulasi
imun menyebabkan produksi sejumlah besar sel Th2 spesifik alergen. T helper ini kemudian
mengatur kelebihan produksi alergen spesifik antibodi IgE. Individu atopik sering mewarisi
"lanskap genetik" yang mempengaruhi untuk alergi, dan waktu serta tingkat paparan patogen
dapat mempengaruhi apakah individu yang rentan menjadi atopik. Faktanya, hipotesis
kebersihan menyatakan bahwa jika sistem kekebalan anak kecil tidak ditantang dengan tepat
oleh infeksi mikroba, alergi dapat terjadi.

Autoimunitas terjadi ketika mekanisme dirancang untuk menegakkan toleransi antigen diri
tidak berfungsi dengan baik. Dalam beberapa kasus, ini adalah hasil dari cacat genetik.
Namun, dalam kebanyakan kasus, ahli imunologi tidak tahu apa itu menyebabkan kerusakan
mekanisme yang menginduksi toleransi. Jelas, untuk autoimunitas terjadi, seseorang harus
memiliki Molekul MHC yang dapat mempresentasikan antigen diri, dan limfosit dengan
reseptor yang dapat mengenali antigen tersebut. Jadi ada komponen genetik. Selain itu,
diyakini bahwa faktor lingkungan yang terlibat, meskipun seperti faktor-faktornya sulit
ditemukan – mungkin karena jumlahnya begitu banyak. Dihipotesiskan bahwa autoimunitas
dapat dipicu ketika mikroba yang menyerang "meniru" antigen diri. Menurut skenario ini,
mikroba mengaktifkan limfosit yang memiliki reseptor yang mengenali antigen mikroba dan
antigen diri. Setelah diaktifkan dalam menanggapi invasi mikroba, reaksi silang ini limfosit
dapat menyebabkan serangan pada kedua penyerbu dan sel atau protein milik individu yang
terinfeksi. Inflasi juga diyakini berperan dalam mimikri molekuler dengan memberikan sinyal
yang diperlukan untuk menarik limfosit cross-reactive dan menjaga mereka tetap aktif.

Chapter 13 : Imunodefisiensi

Mutasi yang diwariskan atau yang muncul secara spontan dapat menyebabkan sistem
kekebalan tubuh berfungsi secara suboptimal. Imunodefisiensi lain muncul ketika sistem
kekebalan ditekan oleh obat-obatan atau penyakit. Hari ini, jutaan manusia mengalami
defisiensi imun akibat infeksi virus AIDS. Tidak diobati, sebagian besar pasien AIDS
menyerah pada infeksi yang dapat dengan mudah dikalahkan oleh sistem kekebalan individu
yang sehat. HIV-1 menyerang sistem kekebalan tubuh "langsung" dengan menginfeksi dan
menghancurkan yang sangat kebal prajurit yang mungkin bertahan melawan serangan itu.
Virus menggunakan sistem kekebalan untuk memfasilitasi penyebarannya ke seluruh tubuh,
dan itu dapat membentuk "tersembunyi” reservoir virus di dalam sel-sel sistem kekebalan
tubuh individu yang terinfeksi. Selain itu, karena virus bermutasi dengan cepat, sel T
pembunuh, yang dapat mengenali dan membunuh yang terinfeksi sel, dengan cepat menjadi
"usang", memungkinkan virus untuk tetap selangkah lebih maju dari pertahanan kekebalan.
Pengobatan anti-retroviral, suatu bentuk kemoterapi, dapat dapat digunakan untuk
memperpanjang umur pasien yang terinfeksi HIV-1. Namun, perawatan ini mahal dan dapat
memiliki efek samping yang serius. Beberapa “pengontrol elit” secara kronis terinfeksi virus,
tetapi tetap tanpa gejala untuk jangka waktu yang lama. Ahli imunologi dengan penuh
semangat memeriksa sistem kekebalan "sedikit yang beruntung" ini untuk mencoba
menentukan mengapa mereka mampu mengendalikan infeksi yang mematikan bagi banyak
orang lain.

Chapter 14 : VAKSIN

Vaksinasi memanfaatkan kemampuan sel B dan T untuk mengingat penjajah yang pernah kita
temui sebelumnya. Dengan memperkenalkan sistem kekebalan ke versi "aman" dari mikroba,
vaksinasi menyiapkan senjata yang dapat beradaptasi ini untuk merespons dengan cepat dan
kuat jika serangan nyata terjadi di beberapa waktu mendatang. Produksi memori B dan sel T
penolong tidak mengharuskan sel penyaji antigen terinfeksi. Akibatnya, vaksin tidak menular
yang menghasilkan antibodi pelindung telah dibuat dari virus mati atau bahkan protein virus
tunggal. Namun, vaksin tidak menular tidak menghasilkan pembunuh memori T sel, dan
perlindungan yang diberikan oleh vaksin tidak menular umumnya tidak bertahan lama seperti
perlindungan yang diperoleh oleh vaksin menular.

Kebanyakan ahli imunologi percaya bahwa untuk melindungi dari HIV 1, vaksin perlu
menghasilkan sel T pembunuh memori. Melakukan ini, vaksin harus dapat menginfeksi
penyaji antigen sel. Vaksin yang dilemahkan telah diproduksi menggunakan versi mikroba
yang lemah yang masih dapat menginfeksi APC, tetapi tidak dapat menyebabkan penyakit.
Namun, vaksin yang dimaksudkan untuk melindungi populasi umum terhadap HIV-1 harus
memiliki tidak ada kemungkinan menyebabkan AIDS. Dan karena HIV-1 memiliki tingkat
mutasi yang sangat tinggi, tidak ada jaminan bahwa virus AIDS yang dilemahkan tidak akan
aktif kembali. Akibatnya, bentuk virus yang dilemahkan mungkin tidak dapat digunakan
untuk melindungi masyarakat dari infeksi HIV-1. Pendekatan lain untuk membuat vaksin
yang akan menghasilkan memori sel T pembunuh adalah untuk memasukkan satu atau lebih
mikroba gen ke dalam genom pembawa jinak. Lalu kapan pembawa menginfeksi sel penyaji
antigen, mikroba protein yang akan dihasilkan. Protein ini dapat ditampilkan oleh molekul
MHC kelas I dan dapat mengaktifkan CTL. Namun sejauh ini, pendekatan ini belum
menghasilkan vaksin AIDS yang berguna secara umum.

Beberapa vaksin “anti-kanker” sekarang ada di pasaran. Vaksin subunit ini dapat mengurangi
risiko tertular virus hepatitis B atau human papillo mavirus. Infeksi virus ini sangat
meningkat kemungkinan seseorang akan menderita kanker hati (virus hepatitis B) atau kanker
serviks uteri (virus papiloma manusia). Potensi vaksin dapat ditingkatkan dengan
menggabungkan antigen spesifik yang Sel B atau T mengenali bersama dengan adjuvant. NS
tujuan dari adjuvant adalah untuk "mendapatkan perhatian dari "sistem kekebalan” dengan
memberikan sinyal bahaya yang diperlukan untuk aktivasi.

Chapter 15 : kanker dan system kekebalan tubuh

Meskipun sudah pasti bahwa sel manusia memiliki pelindung yang aman untuk membantu
melindungi mereka dari menjadi kanker, itu hampir tidak begitu jelas peran apa yang
dimainkan sistem kekebalan dalam melindungi kita dari penyakit mengerikan ini. Kekebalan
sistem mungkin mampu bertahan melawan beberapa virus terkait dan kanker sel darah. Juga,
sel pembunuh alami dan makrofag dapat mengenali dan membunuh beberapa tumor sel – sel
yang memiliki molekul tidak biasa di permukaannya. Dan sel NK dapat mengurangi
frekuensi metastasis atau membantu memperlambat proses metastasis setelah primer tumor
telah terbentuk. Akibatnya, makrofag dan NK sel mungkin berguna melawan jenis kanker
tertentu. Sayangnya, kecil kemungkinan sel T pembunuh menyediakan pengawasan yang
signifikan terhadap sebagian besar tumor padat di manusia. Ada beberapa alasan untuk ini.
Pertama ada masalah aktivasi. Banyak perlindungan tersedia untuk melindungi manusia dari
autoimunitas, dan pelindung yang aman ini membuat sangat sulit bagi CTL khusus kanker
untuk diaktifkan – terutama selama tahap awal tumor perkembangan. Sel T perawan
diaktifkan di organ limfoid sekunder. Akibatnya, pola lalu lintas normal sel T naif mencegah
mereka bersentuhan dengan sel kanker dalam jaringan. Selain itu, sebagian besar sel kanker
tidak dapat menyediakan co-stimulasi yang diperlukan untuk mengaktifkan sel T pembunuh,
jadi bahkan "pertemuan kebetulan" antara sel T naif dan sel tumor di jaringan tidak mungkin
untuk menghasilkan aktivasi. Hambatan lain untuk pengawasan kanker oleh sel T pembunuh
adalah, karena tingkat mutasinya yang tinggi, sel kanker mewakili "target bergerak." Bahkan
jika CTL dapat diaktifkan sehingga dapat menyerang beberapa sel dalam tumor, itu adalah
kemungkinan besar akan ada sel kanker lain di dalamnya tumor yang telah bermutasi
sehingga tidak terlihat oleh sel T pembunuh itu. Selain itu, sel tumor yang bermutasi dengan
cepat dapat menciptakan lingkungan imunosupresif yang dapat mengganggu respon imun,
dan membuat CTLs tidak efektif terhadap tumor padat. Juga tidak mungkin bahwa sistem
kekebalan menyediakan pengawasan yang signifikan terhadap kanker terkait virus. Kanker-
kanker ini muncul di sel-sel di mana virus telah membuat infeksi “siluman” – membuat sel-
sel yang terinfeksi tidak terlihat oleh sistem imun.

Chapter 16 : immunoterapi

Hibridoma dibuat di laboratorium dengan menggabungkan B sel yang menghasilkan antibodi

yang diinginkan dan sel B kanker yang dapat hidup selamanya. Antibodi monoklonal yang
diproduksi oleh "pabrik antibodi" ini dapat digunakan untuk mengobati penyakit autoimun
dan kanker. Beberapa antibodi monoklonal memblokir interaksi antara sitokin atau faktor
pertumbuhan dan reseptornya. Lainnya antibodi monoklonal mengenali antigen pada
permukaan sel (misalnya, sel B kanker) dan menandainya sel untuk dihancurkan. Antibodi
monoklonal yang menghalangi pengikatan protein checkpoint CTLA-4 dan PD-1 ke ligan
mereka dapat “menghidupkan kembali” sel T yang spesifik tumor c.
Sel T juga dapat dimanipulasi dan digunakan untuk mengobati kanker. Transfer sel adopsi
menggunakan yang terjadi secara alami, sel T spesifik tumor (TIL) yang telah diisolasi dari
pasien individu, dan tumbuh dalam budaya untuk meningkatkan angka. Sel T CAR adalah sel
T “perancang” dengan peningkatan kemampuan. Mereka dibuat dengan menggunakan
rekayasa genetika untuk melengkapi sel T dengan reseptor sel T buatan yang dapat mengenali
sel kanker tanpa memerlukan antigen presentasi oleh molekul MHC.