Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Prosiding Masyarakat Gizi, Halaman 1 dari 12 doi:10.1017/S0029665121000926

© Penulis, 2021. Diterbitkan oleh Cambridge University Press atas nama The Nutrition Society. Ini adalah artikel
Akses Terbuka, didistribusikan di bawah persyaratan lisensi Creative Commons Attribution (http://
creativecommons.org/licenses/by/4.0/), yang memungkinkan penggunaan kembali, distribusi, dan reproduksi tanpa
batas dalam media apa pun, asalkan karya aslinya dikutip dengan benar. Izin tertulis dari Cambridge University
Press harus diperoleh untuk penggunaan kembali secara komersial.

The Nutrition Society Winter Conference Live 2020 diadakan secara virtual pada 8–9 Desember 2020

Konferensi tentang 'malnutrisi mikronutrien sepanjang perjalanan hidup, sarkopenia dan

kelemahan'

Simposium tiga: Penuaan, kelemahan, sarkopenia, osteoporosis, dan zat gizi mikro

Hipomagnesemia yang diinduksi oleh genetik dan obat: penyebab yang berbeda,
mekanisme yang sama

Willem Bosman1, Joost GJ Hoenderop1 dan Jeroen HF de Baaij1*

1Departemen Fisiologi, Institut Radboud untuk Ilmu Kehidupan Molekuler, Pusat Medis Universitas Radboud,
Nijmegen, Belanda
Prosiding Masyarakat Gizi

Magnesium (Mg2+) memainkan peran penting dalam banyak proses biologis. Mg2+ Oleh karena itu,
defisiensi dikaitkan dengan berbagai efek klinis termasuk kram otot, kelelahan, kejang, dan
aritmia. Untuk mempertahankan Mg . yang cukup2+ kadar, (re)absorbsi Mg2+ di usus dan ginjal
diatur dengan ketat. Cacat genetik yang mengganggu Mg2+ jalur serapan, serta obat-obatan yang
mengganggu Mg2+ (re)absorbsi menyebabkan hipomagnesemia. Tujuan dari tinjauan ini adalah
untuk memberikan gambaran tentang mekanisme molekuler yang mendasari genetik dan Mg .
yang diinduksi obat2+ kekurangan. Ini mengarah pada identifikasi empat mekanisme utama yang
dipengaruhi oleh mutasi atau obat penyebab hipomagnesemia: potensi reseptor transien luminal
melastatin tipe 6/7-dimediasi Mg2+ serapan, Mg . paraseluler2+
reabsorpsi di lengkung Henle asendens yang tebal, integritas struktural tubulus kontortus distal
dan Na+-tergantung Mg2+ ekstrusi didorong oleh Na+/K+-ATPase. Analisis kami menunjukkan
bahwa penyebab hipomagnesemia yang diinduksi genetik dan obat memiliki mekanisme
molekuler yang sama. Menargetkan jalur bersama ini dapat mengarah pada pilihan pengobatan
baru untuk pasien dengan hipomagnesemia.

Magnesium: Transportasi ion: Penyakit genetik: Efek samping obat

Magnesium (Mg2+) adalah mikronutrien penting yang ada
dalam makanan seperti kacang-kacangan, biji-bijian, biji-
bijian dan sayuran. Asupan Mg . harian yang
direkomendasikan2+ adalah 420 mg untuk pria dan 320 mg
untuk wanita(1). Mg2+ adalah kation paling melimpah kedua
di intraseluler di mana ia terlibat dalam banyak proses
biologis, termasuk ratusan reaksi enzimatik, pensinyalan sel
dan sintesis DNA/RNA(2). Mg2+ homeostasis karena itu harus
dijaga ketat. Di saluran pencernaan, sebagian besar Mg2+
Penyerapan terjadi secara paraselular di usus halus,
sementara di usus besar dan sekum, Mg2+ diserap
melalui jalur transeluler(3). Biasanya, 30–50% dari Mg .
makanan2+ diserap, tetapi ini dapat ditingkatkan hingga
80% ketika asupannya rendah(4). Di ginjal, Mg2+ disaring
ke dalam pro-urin, dari mana 95-99% diserap kembali di
berbagai segmen nefron.(5). Secara total, 10–25% dari Mg
2+ reabsorpsi terjadi di tubulus proksimal dan 50-70% di
cabang tebal menaik Henle's loop (TAL), keduanya
melalui jalur paraseluler. Sisanya 5-10% direabsorbsi
secara transelular di

Singkatan: CaSR, reseptor penginderaan kalsium; CsA, siklosporin A; DCT, tubulus berbelit-belit distal; EGF, faktor pertumbuhan epidermis; EGFR,
reseptor EGF; HNF1β, faktor inti hepatosit 1β; KCTD1, domain tetramerisasi saluran kalium yang mengandung 1; Kir4⋅1/Kir5⋅1, K+ saluran perbaikan batin
4⋅1/5⋅1; Mg2+, magnesium; NCC, Na+ dan Cl- rekan pengangkut; NKCC2, Na+, K+ dan 2Cl- rekan pengangkut; PCBD1, pterin-4α-carbinolamine dehidratase;
PPI, penghambat pompa proton; TAL, cabang menaik yang tebal dari lengkung Henle; TKI, inhibitor tirosin kinase; TRPM6/7, potensi reseptor transien
tipe melastatin 6/7.
* Penulis yang sesuai: Jeroen HF de Baaij, email jeroen.debaaij@radboudumc.nl

Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 191.101.136.136, pada 29 Mei 2021 pukul 23:02:55, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia di
https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0029665121000926
 2 W. Bosman dkk.
tubulus berbelit-belit distal (DCT), di mana Mg . urin akhir2+
konsentrasi ditentukan karena ini adalah segmen terakhir
di mana Mg2+ dapat diserap kembali.
Ketika mekanisme regulasi usus dan ginjal bertujuan untuk
mempertahankan Mg . yang cukup2+ kadarnya terganggu,
hipomagnesemia (serum Mg2+ <0⋅7 mM) dapat berkembang.
Konsisten dengan fungsi luas Mg2+, gejala parah seperti
epilepsi, kelelahan, kram otot dan aritmia jantung telah diamati
sebagai konsekuensi dari hipomagnesemia.(2). Berbagai faktor
dapat menyebabkan hipomagnesemia. Diet rendah Mg2+
asupan adalah masalah yang berkembang, yang disebabkan
oleh pola makan yang tidak sehat dan penurunan Mg2+
kandungan dalam tanah dan makanan(6). Penyebab lain
hipomagnesemia adalah alkoholisme, mutasi pada gen yang
terlibat dalam Mg2+ regulasi atau perawatan obat tertentu(2).
Mg . yang diinduksi genetik dan obat2+ kekurangan khususnya
telah memberikan kontribusi besar untuk pemahaman kita
tentang Mg2+ homeostatis. Karena jumlah mutasi dan obat-
obatan penyebab hipomagnesemia terus bertambah,
mekanisme yang mendasarinya menjadi lebih rumit dan
kompleks. Mempelajari bagaimana mekanisme ini terhubung
dapat membantu menemukan kontributor paling penting
untuk Mg2+ pemeliharaan. Oleh karena itu, tujuan dari tinjauan
Prosiding Masyarakat Gizi
ini adalah untuk memberikan tinjauan terkini tentang
penyebab molekuler dari Mg yang diinduksi oleh obat dan
genetik.2+ kekurangan dan mengidentifikasi jalur utama Mg2+
peraturan bersama di antara mereka.
Penyebab genetik hipomagnesemia
Perkembangan teknik sekuensing baru telah
menghasilkan identifikasi berbagai gen yang berperan
dalam Mg2+ homeostatis (Tabel 1). Di segmen berikut,
Mg . genetik2+ kekurangan dibagi menjadi kelompok-
kelompok yang memiliki mekanisme yang sama.
luminal mg2+ penyerapan di usus dan distal
tubulus berbelit-belit
Potensi reseptor transien melastatin tipe 6 (TRPM6) adalah
pengangkut kation divalen dengan afinitas tinggi untuk Mg
2+ yang secara khusus diekspresikan dalam membran
luminal / apikal usus besar dan DCT(7). Mutasi diTRPM6 gen
menyebabkan hipomagnesemia berat dengan
hipokalsemia sekunder, yang terjadi karena kegagalan
paratiroid yang diinduksi hipomagnesemia(8,9). Ada
beberapa perdebatan tentang apakah hipomagnesemia
disebabkan oleh Mg . usus2+ malabsorpsi atau Mg . ginjal2+
menyia nyiakan. Tikus knockout TRPM6 khusus ginjal
menampilkan Mg . normal2+ level(10). Namun, pada pasien
denganTRPM6 mutasi, malabsorpsi usus, serta peningkatan
Mg . urin2+ ekskresi, diamati, menunjukkan mekanisme usus
dan ginjal yang terlibat(11). TRPM6 mampu membentuk
kompleks heteromer dengan anggota keluarganya TRPM7,
yang penting bagi TRPM6 untuk memfasilitasi Mg2+
mengangkut(10,12). Berbeda dengan TRPM6, TRPM7
diekspresikan di mana-mana dan mampu mengangkut Mg
2+ dan kation divalen lainnya dengan sendirinya(13).
Akibatnya, defisiensi TRPM7 biasanya menurunkan Mg .
intraseluler2+ isi(10,14). Dalam ekspresi TRPM6
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 191.101.136.136, pada 29 Mei 2021 pukul 23:02:55, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia di
https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0029665121000926
sel usus besar, bagaimanapun, TRPM7 down-regulation
sebenarnya meningkatkan Mg2+ arus(15). Ini dapat dijelaskan
oleh fakta bahwa dalam sel-sel ini, down-regulation TRPM7
meningkatkan kelimpahan relatif heteromer TRPM6/7
dibandingkan dengan monomer TRPM7. Heteromer TRPM6/7
menunjukkan Mg . yang lebih tinggi2+ arus daripada monomer
TRPM7 dan kurang sensitif terhadap penghambatan oleh Mg .
intraseluler2+ konsentrasi(16). Dengan demikian, TRPM7 dengan
sendirinya menyediakan Mg . yang dapat disesuaikan2+
transportasi ke seluruh tubuh, sementara kompleks TRPM6/7
memfasilitasi Mg . yang tinggi dan konstitutif2+ penyerapan di
usus dan DCT yang diperlukan untuk mempertahankan Mg .
yang cukup2+ tingkat. Karena peran TRPM7 yang independen
dan ada di mana-mana dalam pemeliharaan keseimbangan
kation seluler, masih harus dilihat apakahTRPM7 mutasi dapat
menyebabkan fenotipe yang mirip dengan TRPM6 mutasi.
Faktor pertumbuhan epidermal (EGF) adalah pengatur
penting aktivitas TRPM6(17). EGF dan reseptor EGF (EGFR)
mutasi menyebabkan hipomagnesemia bersama dengan baik
keterbelakangan mental (EGF) atau peradangan epitel parah
(EGFR)(18,19). Di dalam ginjal, EGF sebagian besar diekspresikan
dalam DCT(18). Dalam 293 sel ginjal embrio manusia yang
ditransfusikan secara transien dengan TRPM6, dosis EGF secara
bergantung meningkatkan aktivitas TRPM6(18). Efek ini
dimediasi oleh kinase keluarga Src yang diaktifkan EGFR, yang
pada gilirannya mengaktifkan jalur PI3K/Akt(17). Setelah aktivasi
jalur ini, GTPase Rac1 hilir meningkatkan ekspresi permukaan
TRPM6 (Gambar 1a). Studi terbaru menunjukkan bahwa EGFR
secara langsung berikatan dengan TRPM7 di pembuluh darah
untuk mengatur Mg2+
serapan(20). Apakah mekanisme ini juga berkontribusi terhadap
Mg2+ serapan di DCT dan usus besar tidak diketahui, meskipun
ini tidak mungkin mengingat lokalisasi TRPM6/7 dan EGFR di
jaringan ini masing-masing adalah apikal dan basolateral.
Karena pensinyalan EGF dipelajari secara klasik dalam
diferensiasi sel dan perkembangan organ(21), fungsi biologis
dari jalur regulasi ini tidak jelas. Jika EGF akan bertindak
sebagai Mg2+-hormon pengatur, pelepasannya harus
bergantung pada Mg2+ ketersediaan mirip dengan hormon
paratiroid untuk Ca2+ homeostatis(22). Pada tikus yang diberi
makan Mg2+-defisiensi diet, peningkatan regulasi EGF telah
dilaporkan secara khusus dalam sel DCT(23), menunjukkan Mg2
+
- transkripsi EGF dependen dapat terjadi secara lokal di DCT. Atau,
Mg . yang diinduksi EGF2+ serapan dapat berkontribusi pada fungsi
faktor pertumbuhan EGF, karena pertumbuhan sel membutuhkan
Mg . intraseluler yang tinggi2+ konsentrasi transkripsi dan translasi.
Beberapa penelitian memang melaporkan peningkatan regulasi
EGF dan TRPM7 pada kanker untuk memfasilitasi Mg . yang cepat2+
penyerapan dan pertumbuhan sel(24-27).
Mg . paraseluler2+ reabsorpsi di asendens tebal
tungkai lengkung Henle
TAL bertanggung jawab atas sebagian besar Mg2+
reabsorpsi melalui jalur paraseluler pasif(28). Transportasi
paraseluler ini diaktifkan oleh pori-pori selektif kation di
kompleks persimpangan ketat yang dibentuk oleh claudin-16
dan claudin-19, dikodekan olehCLDN16 dan CLDN19(29). Dengan
mengganggu kompleks ini, mutasi padaCLDN16 dan
CLDN19 menyebabkan hipomagnesemia familial, hiperkalsiuria
dan nefrokalsinosis dengan kelainan okular pada
 Magnesium dalam kesehatan dan penyakit 3

Tabel 1. Mekanisme Mg . genetik2+ kekurangan

Mekanisme gen Protein referensi

(8,9)
Mg . yang dimediasi TRPM6/72+ serapan TRPM6 TRPM6
(18)
EGF EGF
(19)
EGFR EGFR
(30)
Mg . paraseluler2+ reabsorpsi di TAL CLDN16 Claudin-16
(31)
CLDN19 Claudin-19
(39,40)
CASR CaSR
(44)
Integritas struktural dari DCT Mg2+ ekstrusi SLC12A3 NCC
(54)
didorong oleh Na+/K+-ATPase ATP1A1 1 subunit dari Na+/K+-ATPase
(55)
FXYD2 γ subunit dari Na+/K+-ATPase
(59,60)
KCNJ10 Kir5⋅1
(67)
CLCNKB ClC-Kb
(68,70)
HNF1B HNF1β
(69)
PCBD1 PCBD1
(73-76)
Gen mitokondria Seryl tRNA sintetase, POLG1
(77-81)
Fungsi tidak jelas CNNM2 Cyclin M2
(85,86)
FAM111A FAM111A
(87)
GATA3 GATA3
(88)
PLVAP PLVAP

TRPM6/7, potensi reseptor transien melastatin tipe 6/7; EGF(R), faktor pertumbuhan epidermis (reseptor); TAL, cabang menaik yang tebal dari lengkung Henle; CaSR,
reseptor penginderaan kalsium; DCT, tubulus berbelit-belit distal; NCC, Na+, Cl- rekan pengangkut; Kir5⋅1, K+ saluran perbaikan batin 5⋅1; ClC-Kb, Cl- saluran Kb;
HNF1β, faktor inti hepatosit 1β; PCBD1, pterin-4α-carbinolamine dehidratase; POLG1, gamma subunit DNA polimerase; FAM111A, keluarga dengan urutan
kesamaan 111 anggota A; PLVAP, protein terkait vesikel plasmalemma.
Prosiding Masyarakat Gizi

kasus CLDN19(30,31). Claudin-16 juga berinteraksi dengan
claudin-14, yang merusak permeabilitas kation kompleks
persimpangan ketat dan dengan demikian berfungsi
sebagai regulator negatif dari saluran claudin-16/claudin-19
(Gambar 1b)(32). Reseptor penginderaan kalsium (CaSR)
adalah pengatur penting reabsorpsi paraseluler yang
dimediasi oleh claudin. Di ginjal, CaSR sangat melimpah di
membran basolateral TAL(33,34). Protein mempromosikan Ca
2+ ekskresi ketika Ca2+ konsentrasi dalam darah tinggi(35),
dengan menghambat claudin-16 dan mempromosikan
ekspresi claudin-14, sehingga membatasi transportasi
paraseluler di TAL(32,36). Selain itu, aktivasi CaSR
menghambat saluran kalium meduler luar ginjal dan Na+, K
+ dan 2Cl- co-transporter (NKCC2) pada membran apikal TAL(
37). Saluran kalium medula ginjal luar dan NKCC2
memainkan peran penting dalam menghasilkan tegangan
lumen-positif yang memungkinkan pengangkutan kation
paraseluler(38). Dengan menghambat saluran kalium
meduler luar ginjal dan NKCC2 dan mengaktifkan
claudin-14, mutasi fungsi
CASR menyebabkan hipokalsemia dan hipomagnesemia
yang dominan autosomal(39,40). Namun, tidak semua pasien
hipokalsemia dominan autosomal mengalami
hipomagnesemia, karena hal ini bergantung pada tingkat
aktivitas CaSR mutan.(41). Ini menunjukkan bahwa
pemborosan Mg . yang relatif ringan2+ di TAL tidak akan
menyebabkan Mg2+ defisiensi, mungkin karena ini dapat
dikompensasi dengan peningkatan Mg2+ reabsorpsi di DCT.
Memang, penghambatan transportasi ion di TAL mengarah
pada proliferasi DCT dan peningkatan ekspresi TRPM6(42,43).
Integritas struktural tubulus kontortus distal
Mutasi di SLC12A3, mengkodekan Na . yang sensitif terhadap
tiazid+ dan Cl- co-transporter (NCC), menyebabkan sindrom
Gitelman, salah satu penyakit ginjal bawaan yang paling umum
gangguan(44). Meskipun NCC mengangkut Na+ dan Cl-,
hipomagnesemia dan hipokalemia adalah gejala utama
sindrom Gitelman. Dalam ulasan baru-baru ini, hubungan
antara aktivitas NCC dan Mg2+ transportasi dibahas secara
luas(45). Hipotesis yang paling umum diterima adalah bahwa
defisiensi NCC menyebabkan atrofi segmen DCT (Gambar 1c
)(46). Ini sejalan dengan penurunan ekspresi parvalbumin
penanda DCT dan TRPM6 setelah inaktivasi NCC pada tikus(
46,47). Hipotesis atrofi DCT didukung oleh penelitian lain yang
menunjukkan bahwa DCT memiliki tingkat plastisitas yang
tinggi dan dapat merombak tergantung pada situasinya.(42,
48-50). Baru-baru ini, faktor transkripsi AP-2β dan domain
tetramerisasi saluran kalium target hilirnya yang
mengandung 1 (KCTD1) diidentifikasi sebagai pengatur
pengembangan DCT(51). Mirip dengan atrofi DCT yang
diamati pada tikus knockout NCC, gangguan
perkembangan DCT sebagai akibat dari defisiensi KCTD1
juga menyebabkan hipomagnesemia.(52). Jelas,
pengembangan struktur dan fungsi DCT yang tepat di
bawah pengaruh gen seperti:SLC12A3 dan KCTD1 sangat
penting untuk Mg2+ homeostatis. Meskipun tidak ada varian
penyebab hipomagnesemia yang diketahui diKCTD1 gen,
itu bisa menjadi kandidat yang menarik untuk
dipertimbangkan dalam analisis kasus yang belum
terpecahkan.
tidak+-ekstrusi tergantung Mg2+ didorong oleh
tidak+/K+-ATPase
Meskipun identitas molekuler yang tepat dari Mg . basolateral2+
protein ekstrusi dalam DCT sedang diperdebatkan, secara
umum diterima bahwa Mg2+ ekstrusi adalah Na+- bergantung(53)
. Gagasan ini lebih lanjut didukung oleh identifikasi mutasi
penyebab hipomagnesemia pada dua gen yang mengkode
subunit Na+/K+-ATPase,
ATP1A1 dan FXYD2(54,55). Na+/K+-ATPase

Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 191.101.136.136, pada 29 Mei 2021 pukul 23:02:55, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia di
https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0029665121000926
 4 W. Bosman dkk.
Prosiding Masyarakat Gizi

Gambar 1. Mekanisme molekuler utama yang dipengaruhi oleh hipomagnesemia yang diinduksi oleh obat dan genetik. Protein di mana
mutasi terkait dengan hipomagnesemia digarisbawahi dan disorot dengan huruf tebal, obat penyebab hipomagnesemia disorot dengan
warna merah. (a) Di usus besar dan DCT, heteromer TRPM6/7 memfasilitasi penyerapan (kembali) Mg yang efisien2+
dari lumennya. Pensinyalan EGF meningkatkan perdagangan TRPM6 ke membran. EGFR dan inhibitor kalsineurin menurunkan
ekspresi (membran) TRPM6. Efek mikrobiota dan PPI khusus untuk usus besar. (b) Dalam TAL, Mg2+ diangkut secara
paraseluler melalui pori-pori yang dibentuk oleh claudin-16 dan -19 dan diblokir oleh claudin-14 yang diaktifkan CaSR.
Tegangan lumen-positif yang diperlukan dihasilkan oleh NKCC2 dan ROMK. Obat yang menghambat NKCC2 atau mengaktifkan
CaSR menurunkan Mg2+ reabsorpsi. (c) Panjang DCT sangat penting untuk Mg . yang cukup2+
reabsorpsi. Defisiensi NCC atau obat nefrotoksik dapat menyebabkan atrofi DCT. (d) mg2+ diekstrusi melalui Na . diduga
+/Mg2+-exchanger digerakkan oleh Na+/K+-ATPase. Ekstrusi K+ melalui Kir4⋅1/Kir5⋅1 saluran diperlukan untuk Na+/K+

Fungsi -ATPase dan Cl- transportasi melalui ClC-Kb. Ekspresi Kir 5⋅1 dan subunit dari Na+/ K+-ATPase diaktifkan oleh
HNF1β dan PCBD1. CaSR, reseptor penginderaan kalsium; ClC-Kb, Cl- saluran Kb; CNT, tubulus penghubung; DCT,
tubulus berbelit-belit distal; EGF(R), faktor pertumbuhan epidermis (reseptor); HNF1β, faktor inti hepatosit 1β; Kir4⋅1/5⋅
1, K+ saluran perbaikan batin 4⋅1/5⋅1; NCC, Na+, Cl- rekan pengangkut; NKCC2, Na+, K+, 2Cl- rekan pengangkut; PCBD1,
pterin-4α-carbinolamine dehidratase; PPI, penghambat pompa proton; ROMK, saluran kalium medula ginjal luar; TAL,
cabang menaik yang tebal dari lengkung Henle; TRPM6/7, Potensi reseptor sementara
melastatin tipe 6/7.

terdiri dari subunit -, - dan regulator FXYD/γ dan yang
terpenting mempertahankan gradien elektrokimia yang
menguntungkan di semua sel tubuh dengan menukar tiga Na+
ion untuk dua K+ ion menggunakan ATP(56). Menariknya,
hipomagnesemia dikaitkan dengan kejang dan cacat
intelektual dalam kasusATP1A1(54). Namun, tidak jelas
apakah ini merupakan efek sekunder dari
hipomagnesemia, atau menunjukkan fungsi intrinsik
ATP1A1 di otak. Berdasarkan model hewan, ekspresi
yang paling melimpah dariATP1A1 dan FXYD2 protein di
dalam ginjal ada di DCT(57,58). Akibatnya, dua mekanisme
dapat diusulkan untuk hipomagnesemia pada pasien
denganATP1A1 dan FXYD2 mutasi. Pertama,
Na+/K+-ATPase dapat menghasilkan gradien elektrokimia
yang menguntungkan untuk Mg . transseluler2+
transportasi di DCT. Dengan demikian, fungsinya sangat
penting untuk Mg . yang dimediasi TRPM62+ masuk ke
dalam sel(54). Kedua, Na basolateral+ gradien mungkin
penting untuk fungsi Na+/Mg2+-exchanger, yang digerakkan
oleh Na+ ekstraseluler+ (Gambar 1d)(53). Kontribusi relatif
dari kedua jalur untuk pengembangan hipomagnesemia
tidak jelas. Menariknya,ATP1A1 dan FXYD2 pasien memiliki
Na yang relatif ringan+-membuang fenotipe dan sering
tidak menunjukkan hipokalemia atau alkalosis metabolik(54,
55). Jika Na+ reabsorpsi di DCT menurun, segmen hilir akan
mengkompensasi ini dengan

Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 191.101.136.136, pada 29 Mei 2021 pukul 23:02:55, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia di
https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0029665121000926
 Magnesium dalam kesehatan dan penyakit
reabsorbsi Na+ atas biaya K+ dan H+ ekskresi,
mengakibatkan hipokalemia dan alkalosis metabolik.
Karena fenotipe ini tidak ada, tampaknya cukup Na+/K
+-Fungsi ATPase tetap dipertahankan
Na yang dimediasi NCC+ reabsorpsi di DCT. Hal ini
menunjukkan bahwa Mg2+ reabsorpsi lebih sensitif terhadap
Na+ yang terganggu+/K+Fungsi -ATPase daripada Na+. Sejalan
dengan pengurangan Na+/K+-Fungsi ATPase, mut-
di dalam KCNJ10 menyebabkan sindrom EAST/SeSAME,
ditandai dengan epilepsi, ataksia, tuli sensorineural dan
tubulopati(59,60). Pasien menderita fenotipe elektrolit
seperti sindrom Gitelman termasuk hipomagnesemia,
hipokalemia, dan alkalosis metabolik.
KCNJ10 mengkodekan K+ saluran perbaikan batin 4⋅1
(Kir4⋅1), yang bersama dengan mitra pengikatnya Kir5⋅1
(dikodekan oleh KCNJ16) membentuk K . utama+ saluran
di membran basolateral TAL dan DCT(61,62). Kir4 ini⋅1/Kir5⋅
1 saluran memberikan kekuatan pendorong untuk Na+/K
+-ATPase dengan mendaur ulang K+ pada membran
basolateral (Gambar 1d). Mutasi di Kir4⋅1 karena itu akan
membatasi fungsionalitas Na+/K+-ATPase, menjelaskan
hipomagnesemia(63). Selain itu, pelepasan 'mekanisme
kebocoran pompa' pada membran basolateral akan
Prosiding Masyarakat Gizi
menghasilkan depolarisasi membran plasma. Akibatnya,
Cl- ekstrusi melalui Cl . basolateral spesifik ginjal- saluran
Kb akan menurun, menyebabkan peningkatan Cl .
intraseluler- konsentrasi(64). Sebagai Cl- menghambat
pengaktifan NCC tanpa lisin kinase(65,66), Na yang
diperantarai NCC+ reabsorbsi akan berkurang.
Mekanisme kompensasi hilir Na+ reabsorpsi dengan
mengorbankan K+ dan H+ dengan demikian menjelaskan
hipokalemia dan alkalosis metabolik. Sesuai dengan
mekanisme ini, mutasi padaCLCNKB, yang mengkode
untuk Cl- saluran Kb, terkait dengan fenotipe yang sama
dari Na+ dan K+ wasting dan alkalosis metabolik(67).
Hipomagnesemia juga dapat diamati pada pasien ini,
yang kemungkinan besar disebabkan oleh hubungan
antara gangguan fungsi NCC dan Mg.2+ reabsorpsi.
Ekspresi dari FXYD2 diaktifkan oleh faktor transkripsi
faktor inti hepatosit 1β (HNF1β) dan koaktivatornya
pterin-4α-carbinolamine dehidratase (PCBD1)(68,69).
Mutasi pada keduanyaHNF1B dan PCBD1 berhubungan
dengan hipomagnesemia(68-70). Mutasi ini menghapus
transkripsi yang diinduksi HNF1β/PCBD1FXYD2,
mengkonfirmasi bahwa FXYD2 memainkan peran penting dalam Mg .2
+
homeostatis(69,71). Yang penting, HNF1β juga mengatur
KCNJ16 transkripsi(72). Down-regulation HNF1β memang
mengurangi ekspresi Kir5⋅1 serta Kir4⋅1 dan NCC(72). Ini
menunjukkan bahwaHNF1B mutasi mempengaruhi Na+/
K+-ATPase langsung melalui FXYD2,
tetapi juga kurang langsung melalui Kir4⋅1/Kir5⋅1. Lebih lanjut,
perlu dicatat bahwa HNF1β memiliki banyak gen target lainnya.
Oleh karena itu, tidak dapat disangkal bahwa target tambahan
berperan dalam Mg . yang terganggu2+ homeostasis terkait
dengan HNF1B mutasi. Sejalan dengan fungsi yang lebih luas
ini,HNF1B mutasi biasanya menyebabkan perkembangan ginjal
abnormal yang meluas dimana hipomagnesemia hanya salah
satu manifestasinya.
Beberapa mutasi pada DNA mitokondria atau pada
gen yang mengkode protein mitokondria telah dikaitkan
dengan hipomagnesemia(73-76). Meskipun mekanisme
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 191.101.136.136, pada 29 Mei 2021 pukul 23:02:55, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia di
https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0029665121000926
5
gangguan ini belum pernah diperiksa, peran penting dari
Na+/K+-ATPase dalam Mg2+ transportasi sebagian dapat
menjelaskan fenotipe. Karena kebutuhan energi Na+/K+
-ATPase sangat tinggi di DCT, produksi ATP optimal oleh
mitokondria sangat penting untuk memicu aktivitasnya.
Memang, kepadatan mitokondria sangat tinggi di DCT(77).
Namun, karena mutasi mitokondria sering menyebabkan
fenotipe variabel karena perbedaan jaringan yang terkena
dan tingkat heteroplasma, sangat sulit untuk mengungkap
bagaimana Mg2+ homeostasis terpengaruh pada pasien ini.
Oleh karena itu, perlu dicatat bahwa jalur tambahan
mungkin terlibat.
Yang lain
Tidak semua gen di mana mutasi penyebab
hipomagnesemia telah ditemukan dapat ditempatkan di
Mg . utama 2+
jalur regulasi seperti yang dijelaskan sebelumnya.
Mutasi pada gen cyclin M2CNNM2 menyebabkan
hipomagnesemia, kejang, cacat intelektual dan obesitas(78-81)
. Oleh karena itu, CNNM2 kemungkinan berperan dalam
perkembangan dan metabolisme otak serta Mg2+
keseimbangan(79,81). Ada perdebatan apakah CNNM2 dan
anggota keluarganya CNNM1, CNNM3 dan CNNM4 adalah
dugaan Na+/Mg2+-penukar bertanggung jawab atas Mg2
+
ekstrusi(82,83). Gagasan ini didukung oleh fakta bahwa CNNM2
sangat diekspresikan dalam DCT, terlokalisasi pada membran
basolateral, dan merangsang Mg2+ penghabisan dan Na+ masuk
saat diekspresikan secara berlebihan(78,82,84). Sebaliknya, Mg .
yang diinduksi CNNM22+ transportasi mungkin dua arah, tidak
selalu ditunjukkan sebagai Na+ tergantung dan dihapuskan
oleh penghambatan TRPM7, menunjukkan CNNM2 itu sendiri
bukan transporter(78,79). Penjelasan yang tampaknya sesuai
dengan semua pengamatan adalah bahwa CNNM2 memiliki
fungsi pengatur daripada fungsi pengangkutan, meskipun
fungsi eksaknya dan identitas molekuler Na+/Mg2
+
- penukar masih harus ditentukan.
Gen lain dengan fungsi yang belum terpecahkan di Mg2+
homeostasis termasuk FAM111A, di mana mutasi spesifik
menyebabkan hipomagnesemia bersama dengan kelainan tulang
dan mata dan hipoparatiroidisme(85,86). Fungsinya yang diketahui
dalam pembatasan antivirus dan replikasi DNA tidak dapat secara
jelas dikaitkan dengan Mg2+, sehingga upaya untuk mengungkap
ini terus berlanjut. Mutasi diGATA3, pengkodean faktor transkripsi,
biasanya menyebabkan hipoparatiroidisme, tuli dan anomali ginjal,
tetapi hipomagnesemia juga telah dilaporkan.(87). Tidak diketahui
apakah Mg . ini2+
defisiensi adalah efek sekunder yang terjadi secara
sporadis dari sindrom atau jika GATA3 mengatur ekspresi
gen yang menarik untuk Mg2+ mengangkut. Terakhir, Mg2+
defisiensi juga telah diamati pada pasien dengan protein-
losing enteropathy sebagai akibat dari mutasi pada gen
protein terkait vesikel plasmalemma, yang diekspresikan
dalam endotelium.(88). Hipomagnesemia dapat terjadi
sebagai akibat dari malabsorpsi akibat enteropati, tetapi
kelainan ginjal juga diamati, sehingga belum diketahui
bagaimana dan di mana protein endotel ini mempengaruhi
Mg.2+. Penelitian tambahan diperlukan untuk menguraikan
mekanisme molekuler yang mendasari hipomagnesemia
pada sindrom ini.
 6 W. Bosman dkk.
Meja 2. Mekanisme Mg . yang diinduksi obat2+ kekurangan
Mekanisme
Mg . yang dimediasi TRPM6/72+ serapan
Mg . paraseluler2+ reabsorpsi di TAL
Integritas struktural DCT
Mg2+ ekstrusi didorong oleh Na+/K+-ATPase
Mekanisme lainnya
TRPM6/7, potensi reseptor transien melastatin tipe 6/7; CsA, siklosporin A; TAL, cabang menaik yang tebal dari lengkung Henle; DCT, tubulus kontortus distal.
* Insiden hipomagnesemia sering tidak dipelajari pada populasi besar. Frekuensi didasarkan pada referensi yang disediakan.
Hipomagnesemia yang diinduksi obat
Hipomagnesemia adalah efek samping dari berbagai
obat (Meja 2). Menariknya, obat penyebab
Prosiding Masyarakat Gizi
hipomagnesemia dan penyebab hipomagnesemia
herediter memiliki jalur yang sama, menegaskan peran
penting jalur ini untuk Mg.2+ (re)absorbsi di usus dan
ginjal. Pada bagian tinjauan ini, obat-obatan pemicu
hipomagnesemia dijelaskan dalam konteks jalur yang
dijelaskan sebelumnya, yang memberikan berbagai
wawasan tambahan tentang jalur ini.
luminal mg2+ penyerapan di usus dan distal
tubulus berbelit-belit
Mutasi gain-of-fungsi somatik di EGFR dikaitkan dengan
berbagai kanker, yang telah mengarah pada
pengembangan inhibitor EGFR untuk pengobatan kanker
paru-paru, kepala dan leher, kolorektal dan pankreas(89).
Pilihan pengobatan adalah antibodi monoklonal, yang
mengikat EGFR ekstraseluler, atau inhibitor tirosin kinase
(TKI), yang mengikat intraseluler dan mencegah fosforilasi
reseptor.(90). Sejalan dengan peran pensinyalan EGF dalam
aktivasi TRPM6, hipomagnesemia adalah efek samping
yang umum dari pengobatan dengan cetuximab antibodi
EGFR, terjadi pada 20-30% pasien.(18,91,92). Cetuximab
mencegah aktivasi TRPM6 yang diinduksi EGF dalam sel
ginjal dan usus besar, menunjukkan hipomagnesemia
dapat dikaitkan dengan penurunan penyerapan (re) ginjal
dan usus(18,93). Hipomagnesemia tidak dilaporkan pada
pasien yang diobati dengan EGFR TKI(94). Namun, EGFR TKI
kurang spesifik dibandingkan antibodi EGFR dan efek
antitumornya seringkali tidak hanya bergantung pada
penghambatan EGFR, tetapi juga jalur komplementer.(90).
Oleh karena itu, penghambatan spesifik pensinyalan EGF
mungkin tidak cukup untuk menginduksi hipomagnesemia
dalam pengobatan TKI. Penurunan sederhana dalam Mg2+
tingkat telah diamati pada model hewan, namun,
menunjukkan hipomagnesemia tidak boleh sepenuhnya
dikesampingkan pada pasien yang diobati dengan EGFR TKI(
95,96).
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 191.101.136.136, pada 29 Mei 2021 pukul 23:02:55, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia di
https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0029665121000926
Obat Perkiraan frekuensi* referensi
(18,91,92) (
Cetuximab 20-30%
97-101)
Penghambat kalsineurin 10–50% (CsA)
50-98% (takrolimus)
(106-108)
Inhibitor pompa proton 5–15%
(108,121-124) (
Loop diuretik Hanya dengan tambahan faktor risiko
127,128)
Aminoglikosida 30%
(129,130)
Sirolimus 10%
(126,134,135) (
Diuretik tiazid 10-15%
138-140)
Cisplatin 70–100%
(143-145)
Amfoterisin B <30%
(148-150)
Digoksin 10–20%
(151-153)
-adrenergik agonis 20–50%
Kelas obat lain yang menyebabkan hipomagnesemia
melalui gangguan fungsi TRPM6 adalah inhibitor
kalsineurin seperti siklosporin A (CsA) dan tacrolimus, yang
merupakan imunosupresan yang digunakan pada
penerima transplantasi. Hipomagnesemia hampir selalu
dilaporkan pada kohort pasien yang diobati dengan
penghambat kalsineurin, dengan insiden berkisar antara 10
hingga 50% untuk CsA dan dari 50 hingga 98% untuk
tacrolimus.(97-101). CsA dan tacrolimus ditemukan
mengurangi ekspresi TRPM6(102,103). Efek ini dapat dimediasi
oleh faktor transkripsi c-Fos, karena c-Fos diatur ke bawah
oleh CsA dan penghambatan c-Fos menurunkan ekspresi
TRPM6 dan Mg2+ serapan(102). Selain itu, produksi EGF ginjal
menurun pada pasien yang diobati dengan CsA,
menunjukkan penurunan regulasi TRPM6 juga dapat terjadi
melalui penurunan pensinyalan EGF di DCT(104).
Inhibitor pompa proton (PPI) digunakan untuk penyakit yang
berhubungan dengan asam lambung seperti tukak lambung
dan merupakan salah satu obat yang paling banyak digunakan
di seluruh dunia.(105). Hipomagnesemia adalah efek samping
yang terjadi pada 5-15% pengguna PPI dan dapat menjadi
sangat parah, terutama setelah pengobatan jangka panjang.(106-
108). Suplementasi oral Mg2+ seringkali tidak cukup untuk
sepenuhnya mengembalikan Mg . normal2+ tingkat pada pasien
dengan hipomagnesemia yang diinduksi PPI(109). Selain itu,
penurunan Mg2+ Ekskresi diamati pada pasien ini, menunjukkan
ginjal masih berfungsi normal dan sebagian melawan
hipomagnesemia dengan meningkatkan Mg2+ reabsorpsi(110).
Oleh karena itu, diterima secara umum bahwa PPI mengurangi
penyerapan usus Mg2+. Karena penurunan ringan Mg2+
penyerapan di usus saja biasanya dapat dikompensasi, risiko
hipomagnesemia yang diinduksi PPI paling kuat ketika faktor
tambahan berkontribusi terhadap Mg2+
deplesi hadir, seperti penggunaan inhibitor kalsineurin
dan diuretik, polimorfisme nukleotida tunggal pada
TRPM6 atau bertambahnya usia(108,111-114). PPI meningkatkan
pH saluran pencernaan dengan menghambat pelepasan
asam lambung, yang dapat menjelaskan malabsorpsi sejak
Mg2+ lebih larut dan TRPM6 dan TRPM7 menunjukkan
aktivitas yang lebih tinggi pada nilai pH yang lebih rendah(12)
. Dalam serangkaian percobaan N-of-1, menurunkan pH
luminal dengan suplementasi inulin polisakarida alami
 Magnesium dalam kesehatan dan penyakit
memang secara signifikan meningkatkan hipomagnesemia
yang diinduksi PPI(115). Karena penurunan pH setelah
pengobatan inulin terjadi karena fermentasi oleh bakteri
kolon(116), mikrobiota mungkin memainkan peran penting
dalam Mg2+ (mal) penyerapan. Memang, PPI mengubah
mikrobiota usus pasien(117-119) dan penurunan keragaman
mikrobiota yang diinduksi PPI dikaitkan dengan
hipomagnesemia pada tikus(120). Data ini menyoroti
pentingnya mikrobiota dalam menghasilkan lingkungan
yang menguntungkan bagi Mg2+ penyerapan di usus (
Gambar 1a).
Mg . paraseluler2+ reabsorpsi di asendens tebal
tungkai lengkung Henle
Diuretik loop adalah kelas obat yang menurunkan tekanan
darah dengan menghambat Na+ reabsorpsi di TAL, sehingga
meningkatkan diuresis. Penggunaan diuretik loop dikaitkan
dengan peningkatan Mg2+ pengeluaran(121-124). Diuretik loop
menghambat NKCC2 dan oleh karena itu mengganggu
tegangan lumen-positif yang diperlukan untuk pengambilan
kation paraseluler di TAL(38). Penghambatan ini terutama
mempengaruhi transportasi paraseluler kation divalen seperti
Mg2+(125). Meskipun Mg . menurun2+ reabsorpsi di TAL,
Prosiding Masyarakat Gizi
beberapa penelitian melaporkan tidak ada hubungan antara
diuretik loop dan hipomagnesemia sementara yang lain hanya
mengamati pada pasien yang sudah rentan terhadap Mg2+
penipisan karena gagal jantung atau penggunaan PPI(108,123,124,
126). Ini menunjukkan beberapa faktor risiko tambahan harus
ada sebelum Mg2+ defisiensi berkembang. Mirip dengan Mg2+
tingkat pada pasien dengan CASR mutasi, apakah hipomagnesemia
berkembang kemungkinan juga tergantung pada kapasitas DCT
untuk mengkompensasi Mg2+ kerugian dalam
TAL(43).
Selain itu, hipomagnesemia diamati pada sekitar 30% pasien
yang diobati dengan aminoglikosida, kelas antibiotik yang
digunakan untuk tuberkulosis dan infeksi bakteri lainnya.(127,128)
. Selain itu, sirolimus inhibitor mTOR (rapamycin), yang
digunakan untuk penerima transplantasi sebagai alternatif
inhibitor kalsineurin, menyebabkan hipomagnesemia pada
sekitar 10% kasus.(129,130). Aminoglikosida dan sirolimus
menurunkan ekspresi NKCC2, menunjukkan kesamaan
mekanistik dengan loop Mg yang diinduksi diuretik2+
kehilangan(131,132). Selain itu, aminoglikosida mampu mengaktifkan
CaSR(133), yang menghambat penyerapan paraseluler Ca2+
dan Mg2+. Dengan mempengaruhi dua jalur ini secara bersamaan,
mungkin diharapkan bahwa aminoglikosida menyebabkan
pemborosan Mg . yang agak parah2+ di TAL, yang akan menjelaskan
insiden yang relatif tinggi dibandingkan dengan hipomagnesemia
yang diinduksi loop diuretik dan sirolimus.
Integritas struktural tubulus kontortus distal
Diuretik thiazide adalah salah satu obat antihipertensi yang paling
umum digunakan dan penggunaan jangka panjang sering
menyebabkan peningkatan Mg .2+ ekskresi, yang dikaitkan dengan
peningkatan risiko 2 hingga 3 kali lipat terkena hipomagnesemia(126,
134,135). Tiazid meningkatkan diuresis dengan menghambat NCC.
Oleh karena itu, dapat diharapkan bahwa Mg . yang diinduksi tiazid
2+ kehilangan memiliki banyak kesamaan mekanistik dengan
hipomagnesemia yang diamati pada sindrom Gitelman. Memang,
atrofi DCT terkait dengan
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 191.101.136.136, pada 29 Mei 2021 pukul 23:02:55, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia di
https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0029665121000926
7
Sindrom Gitelman juga terlihat pada tikus yang diobati dengan
thiazide(136,137). Namun, penelitian lain bertentangan dengan
temuan ini dan melaporkan tidak ada efek merusak pada
panjang DCT pada tikus yang diobati dengan thiazide.(47).
Inkonsistensi ini dapat dijelaskan oleh variasi antarspesies dan/
atau perbedaan dosis. Menariknya, TRPM6 down-regulation
masih terjadi pada tikus yang diobati dengan thiazide ini,
menunjukkan NCC mengatur TRPM6 tidak hanya melalui
pengembangan DCT tetapi juga melalui mekanisme yang lebih
langsung.(45). Jika hubungan langsung antara NCC dan TRPM6
memang ada, masih harus ditentukan apakah mekanisme atau
perubahan struktural pada DCT mendasari hipomagnesemia
yang diinduksi thiazide, atau apakah itu kombinasi keduanya.
Berbagai obat memiliki efek nefrotoksik, yang dapat
menyebabkan kerusakan pada DCT dan akibatnya
gangguan pada Mg .2+ reabsorpsi. Mayoritas pasien
yang diobati dengan kemoterapi cisplatin, misalnya,
mengalami hipomagnesemia jika tidak ada tindakan
yang diambil untuk mencegah hal ini.(138-140). Cisplatin
terakumulasi di ginjal dan menyebabkan nefrotoksisitas
yang terutama mempengaruhi struktur tubular seperti
DCT, mengakibatkan reabsorpsi terganggu.Gambar 1c)(
141). Karena efek luas pada tubulus ini, elektrolit lain juga
terganggu pada pengobatan cisplatin(142). Demikian pula,
agen antijamur yang menginduksi hipomagnesemia,
amfoterisin B(143,144), serta inhibitor kalsineurin dan
aminoglikosida, juga dapat menyebabkan nefrotoksisitas(145-
147). Dalam kasus inhibitor kalsineurin dan aminoglikosida,
nefrotoksisitas dapat menjadi penjelasan tambahan untuk
hipomagnesemia selain efek masing-masing pada TRPM6
dan NKCC2/CaSR. Perlu dicatat bahwa meskipun DCT
rentan terhadap remodeling struktural, perubahan yang
diinduksi nefrotoksisitas mempengaruhi beberapa segmen
nefron, menunjukkan hipomagnesemia tidak semata-mata
karena kerusakan DCT.
tidak+-ekstrusi tergantung Mg2+ digerakkan oleh Na+/
K+-ATPase
Hipomagnesemia diamati pada 10-20% pasien yang diobati
dengan digoksin, yang meningkatkan Mg . ginjal2+ pengeluaran(
148-150). Digoksin menghambat Na++/K+-ATPase dan digunakan
untuk mengobati aritmia dan gagal jantung, karena
peningkatan Na+ dalam sel menyebabkan lebih banyak Ca .
intraseluler2+
dan peningkatan kekuatan kontraksi.
Hipomagnesemia yang diinduksi digoksin sejalan
dengan pentingnya Na++/K+-ATPase di basolateral Mg2+
ekstrusi di ginjal. Terlepas dari fungsi Na . yang ada di
mana-mana+/K+-ATPase dalam transpor elektrolit, Mg2+
penipisan pada pengobatan digoksin tampaknya lebih
sering daripada gangguan elektrolit lainnya(149,150), sekali
lagi menunjukkan bahwa Mg2+ homeostasis relatif
sensitif terhadap penurunan fungsi Na++/K+-ATPase.
Yang lain
Agonis -adrenergik mengaktifkan sistem saraf simpatis dan
sering digunakan pada pasien asma untuk mengendurkan
otot-otot saluran napas. Hipomagnesemia diamati pada
sekitar 30% pasien asma dan penggunaan agonis
-adrenergik berkontribusi terhadap hal ini.(151-153). Dalam hal
ini, mekanismenya tidak terkait dengan jalur utama
 8 W. Bosman dkk.
dari Mg2+ serapan. Agonis -adrenergik mengaktifkan lipolisis,
yang menghasilkan peningkatan produksi NEFA dari
triasilgliserol(154-156). NEFA mampu mengikat Mg2+ dan dengan
demikian menurunkan Mg . bebas2+ dalam darah, yang dapat
diartikan sebagai hipomagnesemia(157). Memang, penurunan
serum Mg2+ setelah pengobatan dengan agonis -adrenergik
bertepatan dengan peningkatan kadar NEFA(158). Interaksi
antara Mg . ini2+ dan NEFA merupakan determinan tambahan
yang penting dari Mg2+
homeostasis yang seharusnya tidak hanya dipertimbangkan
dalam pengobatan agonis -adrenergik. Misalnya, kadar
triasilgliserol yang tinggi, yang berkorelasi dengan kadar NEFA
yang tinggi, juga dikaitkan dengan hipomagnesemia pada
pasien dengan diabetes tipe 2.(159). Karena NEFA
mempengaruhi Mg . bebas2+ konsentrasi daripada total Mg2+
konten, harus ditentukan apakah ini memiliki efek klinis yang
sama dengan Mg . yang sebenarnya2+ penipisan.
Kesimpulan
Studi tentang penyebab hipomagnesemia herediter serta obat
pemicu hipomagnesemia telah berperan dalam penjelasan
Prosiding Masyarakat Gizi
mekanisme yang terlibat dalam Mg usus dan ginjal.2+ (kembali)
penyerapan (Gambar 1). Dengan menggunakan pengetahuan
ini, strategi pengobatan dan terapi baru dapat dikembangkan
untuk menargetkan mekanisme ini dan mengatasi masalah
Mg . yang semakin meningkat2+ kekurangan. Misalnya,
sekarang menjadi jelas bahwa serum Mg2+ tingkat dapat
ditingkatkan tidak hanya dengan Mg . yang cukup2+ asupan
tetapi juga dengan diet sehat yang menopang mikrobiota usus
dan membatasi kadar NEFA. Aplikasi yang menjanjikan dari ini
adalah penggunaan serat makanan yang merangsang
mikrobiota dan meningkatkan serum Mg .2+ konsentrasi(115).
Pengembangan strategi pengobatan tambahan sangat penting
untuk pasien dengan penyebab hipomagnesemia herediter
yang jarang dan kelompok pasien besar yang bergantung pada
obat penyebab hipomagnesemia.
Ucapan Terima Kasih
Kami berterima kasih kepada Heidi Schigt atas
dukungannya dalam penyusunan figur dan prof. dr. Ailsa
Welch atas undangan yang baik untuk berbicara di Royal
Society of Nutrition.
Dukungan Keuangan
Pekerjaan ini didukung secara finansial oleh proyek
IMAGEN yang didanai bersama oleh PPP Allowance yang
disediakan oleh Health~Holland, Top Sector Life
Sciences & Health, untuk merangsang kemitraan publik-
swasta (Implementasi Kemajuan dalam Penyakit Ginjal
GENetik, LSHM20009) dan Yayasan Ginjal Belanda (20OP
+ 018). Selain itu, kami menerima dukungan dari ZonMW
di bawah kerangka EJPRD, Program Gabungan Eropa
untuk Penyakit Langka (EJPRD2019-40). Proyek ini telah
menerima dana dari program penelitian dan inovasi
Horizon 2020 Uni Eropa di bawah
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 191.101.136.136, pada 29 Mei 2021 pukul 23:02:55, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia di
https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0029665121000926
EJP RD COFUND-EJP No 825575 dan Organisasi
Belanda untuk Riset Ilmiah (NWO Veni 016⋅186⋅012.
Vici 016⋅130⋅668).
Konflik kepentingan
Tidak ada.
Kepengarangan
Penulis bertanggung jawab penuh atas semua aspek
persiapan makalah ini.
Referensi
1. Komite Tetap Institut Kedokteran (AS) tentang Evaluasi
Ilmiah dari Asupan Referensi Diet.
(1997) Asupan Referensi Diet untuk Kalsium,
Fosfor, Magnesium, Vitamin D, dan Fluorida.
Washington, DC: Pers Akademi Nasional (AS).
2. de Baaij JH, Hoenderop JG & Bindels RJ (2015) Magnesium
pada manusia: implikasi bagi kesehatan dan penyakit.
Perubahan Fisik 95, 1–46.
3. Schuchardt JP & Hahn A (2017) Penyerapan usus dan faktor-faktor
yang mempengaruhi bioavailabilitas magnesium – pembaruan.
Ilmu Makanan Curr Nutr 13, 260–278.
4. Graham LA, Caesar JJ & Burgen AS (1960) Penyerapan
dan ekskresi gastrointestinal Mg 28 pada manusia.
Metabolisme 9, 646–659.
5. Houillier P (2014) Mekanisme dan regulasi transpor
magnesium ginjal. Annu Rev Physiol 76, 411–430.
6. Cazzola R, Della Porta M, Manoni M dkk. (2020) Pergi ke akar
asupan makanan magnesium yang berkurang: pertukaran
antara perubahan iklim dan sumbernya. Heliyon 6,
e05390.
7. Voets T, Nilius B, Hoefs S dkk. (2004) TRPM6 membentuk
saluran masuk Mg2 + yang terlibat dalam penyerapan
Mg2 + usus dan ginjal. J Biol Chem 279, 19–25.
8. Walder RY, Landau D, Meyer P dkk. (2002) Mutasi TRPM6
menyebabkan hipomagnesemia familial dengan
hipokalsemia sekunder. Nat Genet 31, 171-174.
9. Schlingmann KP, Weber S, Peters M dkk. (2002)
Hipomagnesemia dengan hipokalsemia sekunder
disebabkan oleh mutasi pada TRPM6, anggota baru dari
keluarga gen TRPM. Nat Genet 31, 166-170.
10. Chubanov V, Ferioli S, Wisnowsky A dkk. (2016) Transportasi magnesium
epitel oleh TRPM6 sangat penting untuk perkembangan prenatal dan
kelangsungan hidup orang dewasa. hidup 5,
e20914.
11. Schlingmann KP, Sassen MC, Weber S dkk. (2005) Mutasi
baru TRPM6 pada 21 keluarga dengan hipomagnesemia
primer dan hipokalsemia sekunder. J Am Soc Nephrol
16, 3061–3069.
12. Li M, Jiang J & Yue L (2006) Karakterisasi fungsional
kinase saluran homo dan heteromerik TRPM6 dan
TRPM7. J Gen Physiol 127, 525–537.
13. Monteilh-Zoller MK, Hermosura MC, Nadler MJ dkk.
(2003) TRPM7 menyediakan mekanisme saluran ion untuk
masuknya ion logam ke dalam sel. J Gen Physiol 121, 49–
60.
14. Deason-Towne F, Perraud AL & Schmitz C (2011) Pengangkut
Mg2 + MagT1 sebagian menyelamatkan pertumbuhan sel
 Magnesium dalam kesehatan dan penyakit
dan penyerapan Mg2 + dalam sel yang kekurangan saluran-
kinase TRPM7. FEBS Lett 585, 2275–2278.
15. Luongo F, Pietropaolo G, Gautier M dkk. (2018) TRPM6
sangat penting untuk penyerapan magnesium dan fungsi
sel epitel di usus besar. Nutrisi 10, 784.
16. Ferioli S, Zierler S, Zaisserer J dkk. (2017) TRPM6 dan
TRPM7 secara berbeda berkontribusi pada pelepasan
saluran heteromerik TRPM6/7 dari penghambatan oleh
sitosolik Mg(2 + ) dan Mg.ATP. Rep Sci 7, 8806.
17. Thebault S, Alexander RT, Tiel Groenestege WM dkk.
(2009) EGF meningkatkan aktivitas TRPM6 dan ekspresi
permukaan. J Am Soc Nephrol 20, 78–85.
18. Groenestege WM, Thebault S, van der Wijst J dkk. (2007)
Gangguan penyortiran pro-EGF basolateral menyebabkan
hipomagnesemia ginjal resesif terisolasi. J Clin Invest 117,
2260–2267.
19. Campbell P, Morton PE, Takeichi To dkk. (2014)
Peradangan epitel akibat mutasi kehilangan fungsi
yang diwariskan pada EGFR. J Invest Dermatol
134, 2570–2578.
20. Zou ZG, Rios FJ, Neves KB dkk. (2020) Pensinyalan faktor
pertumbuhan epidermal melalui saluran kation potensial
reseptor transien melastatin 7 mengatur fungsi sel otot polos
pembuluh darah. Clin Sci (London) 134, 2019–2035.
21. Normanno N, De Luca A, Bianco C dkk. (2006) Sinyal
Prosiding Masyarakat Gizi
reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) pada
kanker. gen 366, 2–16.
22. Conigrave AD (2016) Reseptor penginderaan kalsium dan
paratiroid: masa lalu, sekarang, masa depan. Fisiol Depan 7, 563.
23. de Baaij JH, Groot Koerkamp MJ, Lavrijsen M dkk.
(2013) Penjelasan transkriptom tubulus distal
mengidentifikasi gen kandidat baru yang terlibat dalam
penanganan Mg(2+) ginjal. Am J Physiol Renal Physiol
305, F1563–F1573.
24. Sahni J, Tamura R, Sweet IR dkk. (2010) TRPM7
mengatur transisi metabolisme diam/proliferatif
dalam limfosit. Siklus sel 9, 3565–3574.
25. Yee NS, Zhou W & Liang IC (2011) Saluran ion potensial
reseptor transien Trpm7 mengatur proliferasi epitel pankreas
eksokrin oleh pensinyalan Mg2 + -sensitif Socs3a dalam
perkembangan dan kanker. Mekanisme Model Dis 4, 240–
254.
26. Gao H, Chen X, Du X dkk. (2011) EGF meningkatkan
migrasi sel kanker dengan up-regulasi TRPM7.
Kalsium Sel 50, 559–568.
27. Rybarczyk P, Gautier M, Den Haag Fu dkk. (2012) Potensi
reseptor sementara 7 saluran terkait melastatin diekspresikan
secara berlebihan pada adenokarsinoma duktus pankreas
manusia dan mengatur migrasi sel kanker pankreas manusia.
Kanker Int J 131, E851–E861.
28. Di Stefano A, Roinel N, de Rouffignac C dkk. (1993)
Transepithelial Ca2+ dan Mg2+ transport di kortikal tebal
ascending limb dari Henle's loop mouse adalah proses
yang bergantung pada tegangan. Ren Physiol Biochem 16,
157–166.
29. Hou J, Renigunta A, Konrad M dkk. (2008) Claudin-16 dan
claudin-19 berinteraksi dan membentuk kompleks
persimpangan ketat selektif kation. J Clin Invest 118, 619–628.
30. Simon DB, Lu Y, Choate KA dkk. (1999) Paracellin-1, protein
sambungan ketat ginjal yang diperlukan untuk resorpsi Mg2 +
paraseluler. Sains 285, 103–106.
31. Konrad M, Schaller A, Seelow D dkk. (2006) Mutasi pada gen
persimpangan ketat claudin 19 (CLDN19) dikaitkan dengan
pemborosan magnesium ginjal, gagal ginjal, dan keterlibatan
mata yang parah. Am J Hum Genet 79, 949–957.
32. Gong Y, Renigunta V, Himmerkus N dkk. (2012)
Claudin-14 mengatur transportasi Ca( + )( + ) ginjal di
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 191.101.136.136, pada 29 Mei 2021 pukul 23:02:55, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia di
https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0029665121000926
9
respons terhadap pensinyalan CaSR melalui jalur microRNA
baru. EMBO J 31, 1999–2012.
33. Chattopadhyay N, Baum M, Bai M dkk. (1996) Ontogeni
reseptor penginderaan kalsium ekstraseluler pada
ginjal tikus. Am J Physiol 271, F736–F743.
34. Riccardi D, Hall AE, Chattopadhyay N dkk. (1998)
Lokalisasi Ca2 + / protein penginderaan kation
polivalen ekstraseluler di ginjal tikus. Am J Physiol 274,
F611–F622.
35. Alfadda TI, Saleh AM, Houillier P dkk. (2014) Reseptor
penginderaan kalsium 20 tahun kemudian. Am J
Physiol Sel Fisiol 307, C221–C231.
36. Toka HR, Al-Romaih K, Koshy JM dkk. (2012) Defisiensi reseptor
penginderaan kalsium di ginjal menyebabkan hipokalsiuria
yang tidak bergantung pada hormon paratiroid.
J Am Soc Nephrol 23, 1879–1890.
37. Wang WH, Lu M & Hebert SC (1996) Sitokrom P-450
metabolit memediasi penghambatan ekstraseluler Ca(2+)
yang diinduksi saluran K+ apikal di TAL. Am J Physiol
271, C103–C111.
38. Gamba G & Friedman PA (2009) Tebal ascending limb:
Na( + ):K ( + ):2Cl (-) co-transporter, NKCC2, dan reseptor
penginderaan kalsium, CaSR. Pfluger Arch 458,
61–76.
39. Pearce SH, Williamson C, Kifor O dkk. (1996) Sindrom
familial hipokalsemia dengan hiperkalsiuria karena
mutasi pada reseptor penginderaan kalsium. N Engl J
Med 335, 1115-1122.
40. Watanabe S, Fukumoto S, Chang Ho dkk. (2002) Asosiasi
antara mengaktifkan mutasi reseptor penginderaan
kalsium dan sindrom Bartter. Lanset 360, 692–694.
41. Kinoshita Y, Hori M, Taguchi M dkk. (2014) Aktivitas
fungsional reseptor penginderaan kalsium mutan
menentukan presentasi klinis pada pasien dengan
hipokalsemia dominan autosomal. J Clin Endokrinol
Metabo 99, E363–E368.
42. Kaissling B, Bachmann S & Kriz W (1985) Adaptasi struktural
dari tubulus berbelit-belit distal untuk pengobatan
furosemide berkepanjangan. Am J Physiol 248, F374–F381.
43. van Angelen AA, van der Kemp AW, Hoenderop JG
dkk. (2012) Peningkatan ekspresi TRPM6 ginjal
mengkompensasi pemborosan Mg(2 + ) selama
pengobatan furosemide. Clin Ginjal J 5, 535–544.
44. Knoers NV & Levtchenko EN (2008) sindrom Gitelman.
Orphanet J Rare Dis 3, 22.
45. Franken GAC, Adella A, Bindels RJM dkk. (2021)
Mekanisme penggabungan reabsorpsi natrium dan
magnesium di tubulus kontortus distal ginjal. Acta
Fisiol (Oxf) 231, e13528.
46. Loffing J, Vallon V, Loffing-Cueni D dkk. (2004) Perubahan
struktur tubulus distal ginjal dan penanganan Na( + ) dan Ca(2
+) ginjal pada model tikus untuk sindrom Gitelman. J Am Soc
Nephrol 15, 2276–2288.
47. Nijenhuis T, Vallon V, van der Kemp AW dkk. (2005)
Peningkatan reabsorpsi Ca2 + pasif dan pengurangan Mg2
+ kelimpahan saluran menjelaskan hipokalsiuria dan
hipomagnesemia yang diinduksi tiazid. J Clin Invest 115, 1651–
1658.
48. Loffing J, Le Hir M & Kaissling B (1995) Modulasi laju
transpor garam mempengaruhi sintesis DNA in vivo pada
tubulus ginjal tikus. Inti Ginjal 47, 1615–1623.
49. Lalioti MD, Zhang J, Volkman HM dkk. (2006) Wnk4
mengontrol tekanan darah dan homeostasis kalium
melalui regulasi massa dan aktivitas tubulus kontortus
distal. Nat Genet 38, 1124-1132.
50. Grimm PR, Coleman R, Delpire E dkk. (2017) SPAK yang
aktif secara konstitutif menyebabkan hiperkalemia dengan
 10
mengaktifkan NCC dan remodeling tubulus distal. J Am Soc
Nephrol 28, 2597–2606.
51. Marneros AG (2020) AP-2beta/KCTD1 mengontrol diferensiasi
nefron distal dan melindungi terhadap fibrosis ginjal.
Sel Pengembang 54, 348–366 e345.
52. Marneros AG (2021) Magnesium dan homeostasis kalsium
bergantung pada fungsi KCTD1 di nefron distal. Perwakilan
Sel 34, 108616.
53. Romani A (2007) Peraturan homeostasis magnesium
dan transportasi dalam sel mamalia. Arch Biochem
Biophys 458, 90-102.
54. Schlingmann KP, Bandulik S, Mammen C dkk. (2018)
Mutasi germline de novo pada ATP1A1 menyebabkan
hipomagnesemia ginjal, kejang refrakter, dan disabilitas
intelektual. Am J Hum Genet 103, 808–816.
55. de Baaij JH, Dorresteijn EM, Hennekam EA dkk. (2015)
Mutasi FXYD2 p.Gly41Arg berulang pada pasien dengan
hipomagnesemia dominan terisolasi. Transplantasi Dial
Nephrol 30, 952–957.
56. Jorgensen PL, Hakansson KO & Karlish SJ (2003) Struktur
dan mekanisme Na, K-ATPase: situs fungsional dan
interaksinya. Annu Rev Physiol 65, 817–849.
57. El Mernissi G & Doucet A (1984) Kuantitas [3H]
pengikatan ouabain dan pergantian Na-K-ATPase
sepanjang nefron kelinci. Am J Physiol 247, F158–F167.
Prosiding Masyarakat Gizi
58. Wetzel RK & Sweadner KJ (2001) Lokalisasi
imunositokimia dari subunit alfa dan gamma Na-K-
ATPase pada ginjal tikus. Am J Physiol Renal Physiol
281, F531–F545.
59. Bockenhauer D, Feather S, Stanescu HC dkk. (2009)
Epilepsi, ataksia, tuli sensorineural, tubulopati, dan
mutasi KCNJ10. N Engl J Med 360, 1960–1970.
60. UI Sekolah, Choi M, Liu T dkk. (2009) Kejang, tuli sensorineural,
ataksia, keterbelakangan mental, dan ketidakseimbangan
elektrolit (sindrom SeSAME) yang disebabkan oleh mutasi
pada KCNJ10. Proc Natl Acad Sci USA 106,
5842–5847.
61. Lourdel S, Paulais M, Cluzeaud F dkk. (2002) Saluran
penyearah ke dalam K( + ) pada membran basolateral
dari tubulus distal tikus: kesamaan dengan Kir4-Kir5⋅1
saluran heteromerik. J Fisika 538, 391–404.
62. Zhang C, Wang L, Su XT dkk. (2015) KCNJ10 (Kir4⋅1)
diekspresikan dalam membran basolateral dari ekstremitas
asendens tebal kortikal. Am J Physiol Renal Physiol 308,
F1288–F1296.
63. Bandulik S, Schmidt K, Bockenhauer D dkk. (2011) Fenotipe
pemborosan garam dari sindrom EAST, penyakit dengan
gejala beragam yang terkait dengan saluran KCNJ10K +.
Pfluger Arch 461, 423–435.
64. Zhang C, Wang L, Zhang J dkk. (2014) KCNJ10
menentukan ekspresi apikal Na-Cl cotransporter (NCC)
di awal tubulus berbelit-belit (DCT1).
Proc Natl Acad Sci USA 111, 11864–11869.
65. Piala AT, Moon TM, Akella R dkk. (2014) Penginderaan
klorida oleh WNK1 melibatkan penghambatan
autofosforilasi. Sinyal Sains 7, ra41.
66. Bazua-Valenti S, Chavez-Canales M, Rojas-Vega L dkk.
(2015) Pengaruh WNK4 pada kotransporter Na + -Cl-
dimodulasi oleh klorida intraseluler. J Am Soc Nephrol
26, 1781–1786.
67. Jeck N, Konrad M, Peters M dkk. (2000) Mutasi pada
gen saluran klorida, CLCNKB, yang mengarah ke
fenotipe campuran Bartter-Gitelman. Res Pediatr 48,
754-758.
68. Adalat S, Woolf AS, Johnstone KA dkk. (2009) Mutasi HNF1B
berhubungan dengan hipomagnesemia dan pemborosan
magnesium ginjal. J Am Soc Nephrol 20, 1123–1131.
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 191.101.136.136, pada 29 Mei 2021 pukul 23:02:55, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia di
https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0029665121000926
W. Bosman dkk.
69. Ferre S, de Baaij JH, Ferreira P dkk. (2014) Mutasi pada PCBD1
menyebabkan hipomagnesemia dan pemborosan
magnesium ginjal. J Am Soc Nephrol 25, 574–586.
70. van der Made CI, Hoorn EJ, de la Faille R dkk. (2015)
Hipomagnesemia sebagai manifestasi klinis pertama
ADTKD-HNF1B: rangkaian kasus dan tinjauan pustaka.
Am J Nephrol? 42, 85–90.
71. Ferre S, Veenstra GJ, Bouwmeester R dkk. (2011)
HNF-1B secara khusus mengatur transkripsi subunit
gamma dari Na + /K + -ATPase. Biochem Biophys Res
Commun 404, 284–290.
72. Kompatscher A, de Baaij JHF, Aboudehen K dkk. (2017)
Hilangnya aktivasi transkripsi saluran kalium Kir5⋅1 oleh
HNF1beta mendorong penyakit ginjal tubulointerstitial
dominan autosomal. Inti Ginjal 92, 1145–
1156.
73. Harvey JN & Barnett D (1992) Disfungsi endokrin pada
sindrom Kearns-Sayre. Klin Endokrinol (Oxf) 37, 97–
103.
74. Wilson FH, Hariri A, Farhi A dkk. (2004) Sekelompok cacat
metabolik yang disebabkan oleh mutasi pada tRNA
mitokondria. Sains 306, 1190-1194.
75. Giordano C, Powell H, Leopizzi M dkk. (2009) Miopati
kongenital fatal dan obstruksi semu gastrointestinal
karena mutasi POLG1. Neurologi 72, 1103–1105.
76. Belostotsky R, Ben-Shalom E, Rinat C dkk. (2011) Mutasi
pada mitokondria seryl-tRNA synthetase
menyebabkan hiperurisemia, hipertensi pulmonal,
gagal ginjal pada masa bayi dan alkalosis, sindrom
HUPRA. Am J Hum Genet 88, 193–200.
77. Dorup J (1985) Ultrastruktur sel nefron distal di korteks
ginjal tikus. J Ultrastruct Res 92, 101–118.
78. Stuiver M, Lainez S, Will C dkk. (2011) CNNM2, yang mengkode
protein basolateral yang diperlukan untuk penanganan Mg2 +
ginjal, bermutasi pada hipomagnesemia dominan. Am J Hum
Genet 88, 333–343.
79. Arjona FJ, de Baaij JH, Schlingmann KP dkk. (2014) Mutasi
CNNM2 menyebabkan gangguan perkembangan otak
dan kejang pada pasien hipomagnesemia. PLoS Genet 10,
e1004267.
80. Accogli A, Scala M, Calcagno A dkk. (2019) Mutasi
homozigot CNNM2 menyebabkan hipomagnesemia
refrakter parah, ensefalopati epilepsi, dan malformasi
otak. Eur J Med Genet 62, 198–203.
81. Franken GAC, Muller D, Mignot C dkk. (2021) Spektrum
fenotipik dan genetik pasien dengan mutasi
heterozigot di Cyclin M2 (CNNM2). Hum Mutat
42, 473–486.
82. Funato Y, Furutani K, Kurachi Y dkk. (2018) Usulan CrossTalk:
Protein CNNM adalah penukar Na( + ) /Mg(2 + ) yang
memainkan peran sentral dalam penyerapan transepitel Mg(2
+ ) (kembali). J Fisika 596, 743–746.
83. Arjona FJ & de Baaij JHF (2018) Pandangan berlawanan CrossTalk:
Protein CNNM bukanlah penukar Na( + ) /Mg(2 + ) tetapi regulator
transportasi Mg(2 + ) yang memainkan peran sentral dalam
transepitel Mg(2 + ) ( kembali) penyerapan. J Fisika
596, 747–750.
84. Hirata Y, Funato Y, Takano Y dkk. (2014) Mg2
+ - interaksi tergantung ATP dengan
cystathionine-beta-synthase (CBS) domain dari
transporter magnesium. J Biol Chem 289, 14731–14739.
85. Isojima T, Doi K, Mitsui J dkk. (2014) Mutasi de novo
FAM111A berulang menyebabkan sindrom Kenny-
Caffey tipe 2. J Bone Miner Res 29, 992–998.
86. Nikel SM, Ahmed A, Smith A dkk. (2014) Penularan
sindrom Kenny-Caffey dari ibu ke anak terkait dengan
rekuren, dominan
 Magnesium dalam kesehatan dan penyakit
Mutasi FAM111A p.Arg569His. Clin Genet 86, 394–
395.
87. Al-Shibli A, Al Attrach I & Willems PJ (2011) Mutasi DNA
baru pada gen GATA3 pada anak laki-laki Emirat
dengan sindrom HDR dan hipomagnesemia. Pediatr
Nefrol 26, 1167–1170.
88. Broekaert IJ, Becker K, Gottschalk I dkk. (2018) Mutasi pada
protein terkait vesikel plasmalemma menyebabkan
enteropati kehilangan protein sindrom yang parah. J Med
Genet 55, 637–640.
89. Chong CR & Janne PA (2013) Pencarian untuk mengatasi
resistensi terhadap terapi bertarget EGFR pada kanker. Nat
Med 19, 1389-1400.
90. Imai K & Takaoka A (2006) Membandingkan antibodi dan
terapi molekul kecil untuk kanker. Kanker Nat Rev 6,
714–727.
91. Fakih MG, Wilding G & Lombardo J (2006) hipomagnesemia
yang diinduksi Cetuximab pada pasien dengan kanker
kolorektal. Klinik Kanker Kolorektal 6, 152-156.
92. Tejpar S, Piessevaux H, Claes K dkk. (2007) Pemborosan
magnesium terkait dengan antibodi penargetan reseptor
faktor pertumbuhan epidermal pada kanker kolorektal: studi
prospektif. Lancet Oncol 8, 387–394.
93. Pietropaolo G, Pugliese D, Armuzzi A dkk. (2020)
Penyerapan magnesium dalam sel usus: bukti
Prosiding Masyarakat Gizi
pembicaraan silang antara EGF dan TRPM6 dan
implikasi baru untuk terapi cetuximab. Nutrisi 12, 3277.
94. Izzedine H & Perazella MA (2017) Efek ginjal yang merugikan dari
inhibitor reseptor faktor pertumbuhan epidermal. Transplantasi
Dial Nephrol 32, 1089–1097.
95. Dimke H, van der Wijst J, Alexander TR dkk. (2010) Efek
erlotinib inhibitor EGFR pada penanganan magnesium.
J Am Soc Nephrol 21, 1309–1316.
96. Mak IT, Kramer JH, Chmielinska JJ dkk. (2015) EGFR-TKI,
erlotinib, menyebabkan hipomagnesemia, stres
oksidatif, dan disfungsi jantung: pelemahan oleh
blokade reseptor NK-1. J Cardiovasc Pharmacol 65,
54–61.
97. Juni CH, Thompson CB, Kennedy MS dkk. (1985)
Hipomagnesemia berat dan pemborosan magnesium
ginjal terkait dengan penggunaan siklosporin untuk
transplantasi sumsum. Transplantasi 39, 620–624.
98. Sabbagh F, El Tawil Z, Lecerf F dkk. (2008) Dampak siklosporin
A pada homeostasis magnesium: pengamatan klinis pada
penerima transplantasi paru-paru dan studi eksperimental
pada tikus. Transplantasi 86, 436–444.
99. Ahmadi F, Naseri R & Lessan-Pezeshki M (2009) Hubungan
tingkat magnesium dengan siklosporin dan komplikasi
metabolik pada penerima transplantasi ginjal. Saudi J
Kidney Dis Transpl 20, 766–769.
100. Yanik G, Levine JE, Ratanatharathorn V dkk. (2000) Tacrolimus
(FK506) dan methotrexate sebagai profilaksis untuk penyakit
graft-versus-host akut pada transplantasi sel induk alogenik
pediatrik. Transplantasi Sumsum Tulang 26,
161–167.
101. Navaneethan SD, Sankarasubbaiyan S, MD Kotor dkk.
(2006) hipomagnesemia terkait Tacrolimus pada penerima
transplantasi ginjal. Prosedur Transplantasi 38, 1320-1322.
102. Ikari A, Okude C, Sawada H dkk. (2008) Down-regulasi
masuknya magnesium yang dimediasi TRPM6 oleh
siklosporin A. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol
377, 333–343.
103. Gratreak BDK, Swanson EA, Lazelle RA dkk. (2020) Hipomagnesemia
dan hiperkalsiuria yang diinduksi Tacrolimus membutuhkan
FKBP12 yang menunjukkan peran kalsineurin.
Perwakilan Fisiol 8, e14316.
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 191.101.136.136, pada 29 Mei 2021 pukul 23:02:55, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia di
https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0029665121000926
11
104. Ledeganck KJ, De Winter OLEH, Van den Driessche A dkk.
(2014) Kehilangan magnesium pada pasien yang diobati dengan siklosporin
terkait dengan penurunan regulasi faktor pertumbuhan epidermal ginjal.
Transplantasi Dial Nephrol 29, 1097-1102.
105. Malfertheiner P, Kandulski A & Venerito M (2017)
Penghambat pompa proton: memahami komplikasi dan
risikonya. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 14, 697–710.
106. Epstein M, McGrath S & Law F (2006) Inhibitor pompa
proton dan hipoparatiroidisme hipomagnesemia. N
Engl J Med 355, 1834–1836.
107. Cundy T & Dissanayake A (2008) Hipomagnesemia berat
pada pengguna jangka panjang inhibitor pompa proton.
Klin Endokrinol (Oxf) 69, 338–341.
108. Kieboom SM, Kiefte-de Jong JC, Eijgelsheim M dkk.
(2015) Inhibitor pompa proton dan hipomagnesemia
pada populasi umum: studi kohort berbasis populasi.
Apakah J Ginjal Dis 66, 775–782.
109. Toh JW, Ong E & Wilson R (2015) Hipomagnesemia terkait
dengan penggunaan inhibitor pompa proton jangka panjang.
Perwakilan Gastroenterol (Oxf) 3, 243–253.
110. William JH, Nelson R, Hayman N dkk. (2014) Penggunaan penghambat
pompa proton dikaitkan dengan ekskresi magnesium urin yang lebih
rendah. Nefrologi (Carlton) 19, 798–801.
111. Zipursky J, Macdonald EM, Hollands S dkk. (2014) Inhibitor
pompa proton dan rawat inap dengan hipomagnesemia:
studi kasus-kontrol berbasis populasi.
PLoS Med 11, e1001736.
112. Hess MW, de Baaij JH, Broekman MM dkk. (2017) Polimorfisme
nukleotida tunggal yang umum pada potensi reseptor transien
melastatin tipe 6 meningkatkan risiko hipomagnesemia yang
diinduksi oleh penghambat pompa proton: sebuah studi kasus
kontrol. Genomik Farmakogen 27, 83–88.
113. Recart DA, Ferraris A, Petriglieri CI dkk. (2020) Prevalensi
dan faktor risiko hipomagnesemia terkait penghambat
pompa proton jangka panjang: studi cross-sectional pada
pasien rawat inap. Magang Emerg Med 16,
711–717.
114. Danziger J, William JH, Scott DJ dkk. (2013) Penggunaan
inhibitor pompa proton dikaitkan dengan konsentrasi
magnesium serum yang rendah. Inti Ginjal 83, 692–699.
115. Hess MW, de Baaij JH, Broekman M dkk. (2016) Inulin secara
signifikan meningkatkan kadar magnesium serum pada
hipomagnesemia yang diinduksi oleh penghambat pompa proton.
Aliment Pharmacol Ada 43, 1178–1185.
116. Petry N, Egli I, Chassard C dkk. (2012) Inulin memodifikasi
populasi bifidobacteria, konsentrasi laktat tinja, dan pH tinja
tetapi tidak mempengaruhi penyerapan zat besi pada wanita
dengan status zat besi rendah. Am J Clin Nutr 96, 325–331.
117. Tsuda A, Suda W, Morita H dkk. (2015) Pengaruh
inhibitor pompa proton pada mikrobiota luminal di
saluran pencernaan. Clin Transl Gastroenterol 6, e89.
118. Freedberg DE, Toussaint NC, Chen SP dkk. (2015) Inhibitor
pompa proton mengubah taksa spesifik dalam mikrobioma
gastrointestinal manusia: percobaan crossover.
Gastroenterologi 149, 883–885 e889.
119. Takagi T, Naito Y, Inoue R dkk. (2018) Pengaruh penggunaan
jangka panjang inhibitor pompa proton pada mikrobiota
usus: studi kasus-kontrol yang disesuaikan dengan usia. J Clin
Biochem Nutr 62, 100–105.
120. Gommers LMM, Ederveen THA, van der Wijst J dkk.
(2019) Keragaman mikrobiota usus yang rendah dan asupan
magnesium makanan dikaitkan dengan perkembangan
hipomagnesemia yang diinduksi PPI. FASEB J 33, 11235-11246.
121. Duarte CG (1968) Pengaruh asam ethacrynic dan
furosemide pada kalsium urin, fosfat dan magnesium.
Metabolisme 17, 867–876.
 12 W. Bosman dkk.
122. Dodion L, Ambroes Y & Lameire N (1986) Perbandingan
farmakokinetik dan efek diuretik dari dua loop diuretik,
torasemide dan furosemide, pada sukarelawan normal.
Eur J Clin Pharmacol 31(Suppl), 21–27.
123. Wester PO (1992) Keseimbangan elektrolit pada gagal jantung
dan peran ion magnesium. Am J Cardiol 70, 44C-49C.
124. Leier CV, Dei Cas L & Metra M (1994) Relevansi klinis
dan pengelolaan kelainan elektrolit utama pada gagal
jantung kongestif: hiponatremia, hipokalemia, dan
hipomagnesemia. Am Heart J 128, 564–574.
125. Quamme GA (1981) Pengaruh furosemide pada transportasi
kalsium dan magnesium di nefron tikus. Am J Physiol
241, F340–F347.
126. Kieboom BCT, Zietse R, Ikram MA dkk. (2018) Tiazid
tetapi bukan diuretik loop dikaitkan dengan
hipomagnesemia pada populasi umum.
Farmakoepidemiol Obat Safi 27, 1166-1173.
127. Zaloga GP, Chernow B, Pock A dkk. (1984)
Hipomagnesemia adalah komplikasi umum dari terapi
aminoglikosida. Bedah Ginekol Obstet 158, 561–565.
128. von Vigier RO, Truttmann AC, Zindler-Schmocker K
dkk. (2000) Aminoglikosida dan homeostasis magnesium
ginjal pada manusia. Transplantasi Dial Nephrol 15,
822–826.
129. Andoh TF, Burdmann EA, Fransechini N dkk. (1996)
Prosiding Masyarakat Gizi
Perbandingan nefrotoksisitas rapamycin akut dengan
siklosporin dan FK506. Inti Ginjal 50, 1110-1117.
130. Van Laecke S, Van Biesen W, Verbeke F dkk. (2009)
Hipomagnesemia pasca transplantasi dan hubungannya
dengan imunosupresi sebagai prediktor diabetes onset baru
setelah transplantasi. Apakah Transplantasi J 9, 2140–2149.
131. Sassen MC, Kim SW, Kwon TH dkk. (2006) Disregulasi
transporter natrium ginjal pada tikus yang diberi
gentamisin. Inti Ginjal 70, 1026–1037.
132. da Silva CA, de Braganca AC, Shimizu MH dkk. (2009)
Rosiglitazone mencegah hipomagnesemia, hipokalemia, dan
penurunan regulasi ekspresi protein NKCC2 yang diinduksi
sirolimus. Am J Physiol Renal Physiol 297, F916–F922.
133. Quinn SJ, Ye CP, Diaz R dkk. (1997) Reseptor penginderaan
Ca2 +: target untuk poliamina. Am J Physiol 273,
C1315–C1323.
134. Hollifield JW (1986) pengobatan thiazide hipertensi.
Efek diuretik thiazide pada kalium serum, magnesium,
dan ektopik ventrikel.Am J Med 80, 8–12.
135. Ryan MP (1986) Magnesium dan diuretik hemat kalium.
Magnesium 5, 282–292.
136. Nijenhuis T, Hoenderop JG, Loffing J dkk. (2003)
Hipokalsiuria yang diinduksi tiazid disertai dengan
penurunan ekspresi protein transpor Ca2+ di ginjal.
Inti Ginjal 64, 555–564.
137. Loffing J, Loffing-Cueni D, Hegyi I dkk. (1996) Pengobatan
thiazide pada tikus memicu apoptosis pada sel tubulus distal.
Inti Ginjal 50, 1180-1190.
138. Lam M & Adelstein DJ (1986) Hipomagnesemia dan
pemborosan magnesium ginjal pada pasien yang diobati
dengan cisplatin. Apakah J Ginjal Dis 8, 164–169.
139. Mavichak V, Coppin CM, Wong NL dkk. (1988) Pemborosan
magnesium ginjal dan hipokalsiuria pada nefropati
cisplatinum kronis pada pria. Clin Sci (London) 75, 203–
207.
140. Markmann M, Rothman R, Reichman B dkk. (1991)
Hipomagnesemia persisten setelah kemoterapi
cisplatin pada pasien dengan kanker ovarium. J Cancer
Res Clin Oncol 117, 89–90.
Diunduh dari https://www.cambridge.org/core. Alamat IP: 191.101.136.136, pada 29 Mei 2021 pukul 23:02:55, tunduk pada persyaratan penggunaan Cambridge Core, tersedia di
https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0029665121000926
141. Pabla N & Dong Z (2008) Nefrotoksisitas cisplatin:
mekanisme dan strategi renoprotektif. Inti Ginjal 73,
994–1007.
142. Oronsky B, Caroen S, Oronsky A dkk. (2017) Gangguan
elektrolit dengan kemoterapi berbasis platinum:
mekanisme, manifestasi dan manajemen. Kanker
Kemoterapi Farmasi 80, 895–907.
143. Barton CH, Pahl M, Vaziri ND dkk. (1984) Pemborosan
magnesium ginjal terkait dengan terapi amfoterisin B.
Am J Med 77, 471–474.
144. Marcus N & Garty BZ (2001) Hipoparatiroidisme sementara
karena hipomagnesemia yang diinduksi amfoterisin B pada
pasien dengan beta-thalassemia. Ann Pharmacother 35,
1042–1044.
145. Harbarth S, Pestotnik SL, Lloyd JF dkk. (2001)
Epidemiologi nefrotoksisitas terkait dengan terapi
amfoterisin B konvensional. Am J Med 111, 528–534.
146. Naesens M, Kuypers DR & Sarwal M (2009) Calcineurin
inhibitor nefrotoksisitas. Clin J Am Soc Nephrol 4, 481–
508.
147. Mingeot-Leclercq MP & Tulkens PM (1999)
Aminoglikosida: nefrotoksisitas. Kemoterapi Agen
Antimikroba 43, 1003–1012.
148. Whang R, Oei TO & Watanabe A (1985) Frekuensi
hipomagnesemia pada pasien rawat inap yang menerima
digitalis. Arch Intern Med 145, 655–656.
149. IS Muda, Goh EM, McKillop UH dkk. (1991) Status
magnesium dan toksisitas digoxin. Br J Clin Pharmacol
32, 717–721.
150. Abu-Amer N, Priel E, Karlish SJD dkk. (2018)
Hipermagnesuria pada manusia setelah pemberian
digoxin intravena akut. Nefron 138, 113–118.
151. Khilnani G, Parchani H & Toshniwal G (1992)
Hipomagnesemia karena penggunaan beta 2-agonis pada
asma bronkial. J Assoc Physicians India 40, 346.
152. Bodenhamer J, Bergstrom R, Brown D dkk. (1992) Beta-
agonis yang sering dinebulisasi untuk asma: efek pada
elektrolit serum. Ann Emerg Med 21, 1337–1342.
153. Das SK, Haldar AK, Ghosh I dkk. (2010) Serum magnesium dan
asma stabil: apakah ada hubungannya? Paru-paru India 27,
205–208.
154. Kuppusamy UR & Das NP (1994) Potensiasi lipolisis yang
dimediasi agonis beta-adrenoseptor oleh quercetin dan
fisetin pada adiposit tikus yang diisolasi. Biochem Pharmacol
47, 521–529.
155. Hoffstedt J, Shimizu M, Sjostedt S dkk. (1995) Penentuan
lipolisis yang dimediasi beta 3-adrenoseptor dalam sel
lemak manusia. Obesitas 3, 447–457.
156. Hom GJ, Forrest MJ, Bach TJ dkk. (2001) Beta
(3) peningkatan yang diinduksi agonis adrenoseptor dalam
lipolisis, laju metabolisme, kemerahan pada wajah, dan refleks
takikardia pada monyet rhesus yang dibius. J Pharmacol Exp Ada
297, 299–307.
157. Kurstjens S, de Baaij JHF, Overmars-Bos C dkk. (2019)
Peningkatan kadar NEFA mengurangi Mg(2 + ) darah dalam
keadaan hipertriasilgliserolemia melalui pengikatan langsung
NEFA ke Mg(2). diabetes 62, 311–321.
158. Bremme K, Eneroth P, Nordstrom L dkk. (1986) Efek
infus terbutalin agonis beta-adrenoseptor pada
magnesium serum pada wanita hamil. Magnesium 5,
85–94.
159. Kurstjens S, de Baaij JH, Bouras H dkk. (2017)
Determinan hipomagnesemia pada penderita diabetes
melitus tipe 2. Eur J Endokrinol 176, 11–19.