Konsentrasi Isoniazid, Rifampisin, dan Pyrazinamide dalam

Hubungannya dengan Respon Pengobatan pada Penderita

Tuberkulosis Paru Indonesia

Erlina Burhan, Sebuah Carolien Ruesen, b Rovina Ruslami, c Arum Ginanjar, Sebuah Hadiarto Mangunnegoro, Sebuah Purwantyastuti Ascobat, d
Rogier Donders, e Reinout van Crevel, b Rob Aarnoutse f
Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Pernafasan, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, Indonesia Sebuah; Departemen Penyakit Dalam, Pusat
Medis Universitas Radboud, Nijmegen, Belanda b; Jurusan Farmakologi dan Terapi, Fakultas Kedokteran, Universitas Padjadjaran, Bandung, Indonesia c;
Departemen Farmakologi dan Terapi, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, Indonesia d; Departemen Epidemiologi, Biostatistik dan HTA, Radboud

Diunduh dari
University Medical Center, Nijmegen, Belanda e; Departemen Farmasi, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Belanda f

Sejumlah penelitian telah melaporkan konsentrasi obat antituberkulosis yang rendah pada pasien tuberkulosis (TB), tetapi hanya sedikit penelitian yang
meneliti apakah konsentrasi obat yang rendah mempengaruhi tanggapan pengobatan TB. Kami memeriksa konsentrasi plasma kondisi-mapan
isoniazid, rifampisin, dan pirazinamid pada 2 jam setelah pemberian obat ( C 2 jam) di antara 181 pasien tuberkulosis paru di Indonesia
dan mengaitkannya dengan respons bakteriologis selama pengobatan. C 2 jam nilai di bawah nilai referensi untuk isoniazid, rifampisin,
atau pirazinamid ditemukan pada 91% pasien; 60% memiliki setidaknya dua rendah C 2 jam konsentrasi. Isoniazid
C 2 jam terasa lebih rendah dalam asetilator cepat versus lambat (0,9 mg / liter versus 2,2 mg / liter, P < 0,001). Pada akhir
pengobatan, 82% pasien sembuh, sedangkan 30 pasien (17%) putus selama penelitian, dan 2 pasien (1%) gagal pengobatan-

http://aac.asm.org/
ment. Tidak ada hubungan yang ditemukan antara C 2 jam konsentrasi dan hasil kultur dahak pada 8 minggu pengobatan. Post hoc analisa
sis menunjukkan bahwa pasien dengan pirazinamid rendah C 2 jam ( P. 0,01) dan pasien dengan lesi paru-paru yang luas dan luas ( P. 0,01) berada di
risiko setidaknya satu budaya positif pada minggu 4, 8, atau 24/32. Konsentrasi obat antituberkulosis seringkali rendah, tetapi pengobatan
Namun demikian, tanggapannya bagus. Tidak ada hubungan yang ditemukan antara konsentrasi obat dan konversi kultur selama 8 minggu, tetapi
konsentrasi obat pirazinamida yang rendah dapat dikaitkan dengan respons bakteriologis yang kurang menguntungkan. Penggunaan pirazinamid dosis
tinggi mungkin memerlukan penyelidikan lebih lanjut.

pada tanggal 19 April 2021 oleh tamu

TB. Penelitian ini adalah studi farmakokinetik lapangan praktis yang
G (TB) sangat
enerally, efektif.
pengobatan Namun,
lini pertama untuk sejumlah pasien
tuberkulosis yang tidak
rentan terhadap obat dilakukan di bawah kondisi rutin di rumah sakit di Indonesia, yang memiliki
menanggapi pengobatan secara memadai, mengembangkan resistansi obat jumlah kasus TB tertinggi keempat di seluruh dunia, beban TB-MDR yang
atau mengalami kekambuhan TB setelah menyelesaikan pengobatan. Pajanan tinggi, dan tingkat kesembuhan antara 72% (pengobatan ulang) dan 91% (
yang tidak adekuat terhadap obat anti-TB mungkin merupakan salah satu faktor kasus BTA-positif baru) ( 18 ).
yang mendasari tanggapan pengobatan suboptimal ( 1 , 2 ). Di antara orang
dewasa, konsentrasi obat anti-TB dalam plasma yang rendah telah ditemukan BAHAN DAN METODE
pada pasien dengan infeksi HIV, gangguan saluran cerna, berat badan tinggi, Desain studi dan perekrutan mata pelajaran. Kami melakukan studi kohort
jenis kelamin laki-laki, atau diabetes mellitus (DM) ( 3–11 ) dan asetilator cepat prospektif pada pasien TB yang mengunjungi RS Persahabatan, Jakarta, untuk
untuk isoniazid ( 12 ). Konsentrasi plasma yang rendah juga dapat dihasilkan dari pengobatan antara Maret 2010 dan Maret 2011. Pasien dilibatkan jika memiliki
variabilitas antar individu dalam absorpsi obat, metabolisme, atau ekskresi ( 3 , 13 ). hapusan bakteri tahan asam (BTA) positif, memulai pengobatan dengan anti-TB. obat
Beberapa penelitian telah melaporkan hubungan antara konsentrasi obat sesuai dengan strategi pengobatan jangka pendek (DOT) yang diamati langsung, dan

anti-TB yang rendah dan tanggapan pengobatan yang buruk ( 1–3 , 14 ), meskipun memberikan persetujuan. Pasien yang hamil, di bawah 18 tahun atau di atas 65 tahun,
dengan isolat yang tahan obat, atau dengan gangguan fungsi hati atau ginjal
ini tidak ditemukan dalam penelitian lain ( 7 , 15 ). Dalam penelitian terbaru yang
dikeluarkan.
dilakukan dalam model praklinis, variabilitas farmakokinetik tampaknya menjadi
Dosis obat sesuai dengan kelompok berat badan yang direkomendasikan
lebih penting dalam munculnya TB yang resistan terhadap beberapa obat
Organisasi Kesehatan Dunia (WHO). Subjek penelitian menerima 150, 225, 300,
(TB-MDR) daripada ketidakpatuhan ( 16 ). Lebih lanjut, tinjauan sistematis
atau 375 mg isoniazid, 300, 450, 600, atau 750mg rifampisin, dan 550, 825, 1.100,
menunjukkan bahwa variabilitas farmakokinetik terhadap isoniazid dalam atau 1.375 mg pirazinamid sesuai dengan berat badan mereka (pita berat badan
rejimen TB multi-obat secara signifikan dikaitkan dengan kegagalan terapi dan adalah 30 untuk 39 kg, 40 sampai 54 kg, 55 sampai 70 kg, dan 70 kg). Itu
resistensi obat yang didapat ( 17 ).

Namun demikian, jumlah penelitian yang meneliti hubungan antara Diterima 9 Desember 2012 Dikembalikan untuk modifikasi 14 Januari 2013
konsentrasi obat anti-TB dalam plasma dan tanggapan pengobatan masih Diterima 9 Mei 2013

terbatas dan sebagian besar dari penelitian tersebut menyelidiki Diterbitkan sebelum dicetak 20 Mei 2013

hubungan antara konsentrasi dalam plasma obat anti-TB yang terpisah Alamat korespondensi ke Carolien Ruesen, carolienruesen@gmail.com.

dan tanggapan pengobatan. Oleh karena itu, dalam penelitian ini, kami EB dan CR berbagi kepenulisan pertama.

menilai hubungan antara konsentrasi plasma isoniazid, rifampisin, dan Hak Cipta © 2013, American Society for Microbiology. Seluruh hak cipta.

pirazinamid, dipelajari secara terpisah dan dalam kombinasi, dalam doi: 10.1128 / AAC.02468-12

kaitannya dengan respon pengobatan pada pasien dengan penyakit paru.

3614 aac.asm.org Agen Antimikroba dan Kemoterapi p. 3614–3619 Agustus 2013 Volume 57 Nomor 8

obat anti-TB diberikan dalam kombinasi dosis tetap dari Kimia Farma
yang disetujui oleh program nasional Indonesia berdasarkan studi
bio-ekivalensi. Obat anti-TB diambil tanpa makanan.
Informasi dasar demografi dan klinis dikumpulkan dari semua peserta,
termasuk usia, jenis kelamin, berat badan, dan panjang (untuk menghitung
indeks massa tubuh [BMI]), penyakit penyerta (termasuk infeksi HIV dan DM),
dan penggunaan obat secara bersamaan. Status HIV dan DM diperiksa melalui
sampel darah yang dikumpulkan setelah 4 minggu. AFB dan kultur sputum
dikumpulkan pada awal dan pada 4 minggu, 8 minggu, dan 24 atau 32 minggu
(32 minggu untuk kasus pengobatan ulang). Spoligotyping dilakukan pada awal.
Pengujian kepekaan obat dilakukan pada semua isolat dengan metode
proporsional ( 19 ) di laboratorium terakreditasi aWHO. Pasien dengan isolat
resisten dikeluarkan dari penelitian. Foto rontgen dada dibuat pada awal, dan
setelah 24 atau 32 minggu dan lesi ekstensif dikategorikan berdasarkan ukuran
(area kurang dari 5 vertebra, 5 hingga 9 vertebra, atau 9 vertebra).
Pengambilan sampel darah, bioanalisis, dan analisis data farmakokinetik.
Pasien telah menahan diri dari makanan setidaknya 8 jam sebelum asupan obat pada
hari pengambilan sampel farmakokinetik. Konsentrasi obat plasma dari darah
dikumpulkan 2 jam setelah pemberian obat ( C 2 jam) digunakan sebagai perkiraan
konsentrasi plasma puncak yang dikawinkan ( C maks). Pengambilan sampel obat dilakukan pada 4
minggu setelah dimasukkan dalam penelitian, karena kondisi mapan yang diharapkan
farmakokinetik obat TBC pada waktu itu. Selain itu, 6 minggu setelah dimasukkan dalam
penelitian, kurva farmakokinetik lengkap diperoleh pada sembilan subjek. Sampel darah vena
serial dikumpulkan sebelum, dan pada 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12, dan 24 jam setelah
asupan obat TB yang diamati. Plasmawas dipisahkan dan disimpan pada suhu 80 ° C segera
sampai diangkut dalam es kering ke Belanda untuk bioanalisis. Konsentrasi isoniazid dan
asetlisoniazid diukur dengan metode tervalidasi yang terdiri dari ekstraksi cair-cair, dilanjutkan
dengan kromatografi cair ultraperformance dengan deteksi UV. Akurasi antara 97,8 dan 106,7%
untuk isoniazid dan antara 98,0 dan 108,9% untuk asetlisoniazid, tergantung pada tingkat
konsentrasi. Koefisien variasi intra dan interassay adalah 13,4 dan 3. 2% (bergantung pada
konsentrasi) pada rentang 0,05 hingga 15,1 mg / liter untuk isoniazid, dan 4,2% dan 5,7% pada
rentang 0,16 hingga 16,2 mg / liter untuk asetlisoniazid. Batas bawah kuanti fi kasi adalah 0,05
mg / liter untuk isoniazid dan 0,16 mg / liter untuk asetlisoniazid. Konsentrasi rifampisin dan
pirazinamida dinilai dengan uji kromatografi cair kinerja tinggi yang divalidasi dengan metode
yang dijelaskan sebelumnya ( 9 ). Semua metode analitik bekerja dengan baik pada dua tingkat
konsentrasi pada putaran pertama dari program pengujian kecakapan antar laboratorium yang
baru-baru ini dikembangkan untuk obat TB ( 20 ). Pada pasien dengan kurva farmakokinetik
penuh, parameter farmakokinetik dinilai menggunakan metode non-kompartemen standar di
WinNonLin Versi 5.3 seperti yang dijelaskan sebelumnya ( 9 ).
Status asetilator untuk isoniazid ditentukan secara fenotip dengan kal-
meningkatkan rasio metabolik (MR) untuk isoniazid (acetylisoniazid C 2 jam / isoniazid.dll C 2
jam), dengan asetilator cepat yang memiliki MR 1.5 dan asetilator lambat
memiliki MR 1.5 ( 21 ).
Analisis statistik. Analisis korelasi dilakukan untuk pa-
pasien dengan kurva farmakokinetik lengkap untuk memeriksa apakah C 2 jam itu bagus
perwakilan dari C maks atau eksposur total (AUC 0–24) untuk ketiga obat tersebut.
Selain itu, sampel independen t tes dan analisis korelasi adalah mobil-
di antara semua pasien untuk mengidentifikasi determinan farmakokinetik dari
tiga obat antituberkulosis yang berbeda.
Hubungan antara konsentrasi plasma obat antituberkulosis dan hasil kultur
pada minggu ke 4 dan 8 dieksplorasi di antara pasien dengan kultur positif pada
minggu ke 0. Respon pengobatan didefinisikan sebagai "buruk" jika pasien
memiliki kultur positif pada 8 minggu pengobatan ( 22 ) (analisis primer), atau jika
pasien memiliki kultur positif pada 4, 8, atau 24/32 minggu pengobatan ( post
hoc analisis). Analisis regresi logistik univariat dan multivariat digunakan untuk
mendeteksi determinan dari respon pengobatan yang buruk. Penentu yang
dievaluasi adalah variabel demografis (yaitu, jenis kelamin, usia, berat badan,
dan BMI), merokok, kasus baru atau kasus penafsiran ulang, genotipe Beijing
untuk M. tuberculosis, komorbiditas, temuan rontgen dada pada awal, mikroskop
sputum pada awal, dan konsentrasi plasma dari
Agustus 2013 Volume 57 Nomor 8
Tingkat Obat Antituberkulosis dan Respon Pengobatan
tiga obat TBC. Untuk konsentrasi plasma dari masing-masing dari tiga obat TB,
rasio ganjil (OR) untuk tanggapan pengobatan yang buruk dinilai untuk
peningkatan jangkauan interkuartil C 2 jam, yaitu peningkatan C 2 jam nilai dari
persentil ke-25 hingga persentil ke-75 dari yang diamati C 2 jam nilai
(interkuartil OR).
C 2 jam nilai-nilai diubah sebelum analisis statistik. Multi-
model variate disertakan C 2 jam dari tiga obat secara terpisah, variabel apa pun dengan P.
0,1 dalam analisis univariat, DM, HIV, pengobatan TB sebelumnya, dahak
mikroskop pada baseline, dan M. tuberculosis Genotipe Beijing. Konsentrasi obat
yang berbeda tidak dianalisis dalam model yang sama karena mereka
berkorelasi secara signifikan.
Selain tindakan berkelanjutan untuk C 2 jam nilai isoniazid,
rifampisin, dan pirazinamid, obat C 2 jam nilai juga diperiksa sebagai di-
variabel chotomized berdasarkan rentang yang diterbitkan sebelumnya untuk C maks
Diunduh dari
( 13 ). Nilai referensi ini mewakili konsentrasi normal yang mungkin
diharapkan pada orang dewasa setelah dosis standar obat anti-TB. Berdasarkan data
yang dikumpulkan dari semua sumber yang tersedia (baik relawan sehat maupun
pasien TB), antara lain Holdiness ( 23 ) dan Pelo-
quin ( 24 ). C 2 jam nilai didefinisikan sebagai rendah atau sangat rendah, masing-masing,
jika mereka 8 atau 4 mg / liter (rifampisin), 3 atau 1,5 mg / liter (isoniazid), dan
35 atau 20 mg / liter (pirazinamida). OR untuk respon pengobatan yang
buruk dinilai untuk jumlah obat (tidak ada obat, satu obat, dua obat, ketiga
obat) dengan konsentrasi rendah (atau sangat rendah) pada pasien.
Semua evaluasi statistik dilakukan dengan SPSS forWindows, versi
http://aac.asm.org/
16.0. P. nilai 0,05 dianggap signifikan secara statistik dalam semua
analisis.
HASIL
Pasien. Sebanyak 196 pasien dengan TB paru direkrut untuk penelitian, 15 di
antaranya dikeluarkan dari analisis lebih lanjut karena hasil farmakokinetik tidak
ada. 181 pasien lainnya datang dengan riwayat batuk selama 2 sampai 3 minggu
(99%), demam (67%), sesak nafas (57%), penurunan berat badan yang dilaporkan
sendiri (81%), keringat malam (64%) ), dan / atau nyeri dada (51%) ( Tabel 1 ).
pada tanggal 19 April 2021 oleh tamu
Sembilan pasien dengan kurva farmakokinetik lengkap yang termasuk dalam
kohort menunjukkan karakteristik demografis dan klinis dasar yang sebanding
dengan kohort total, meskipun tidak ada dari sembilan pasien yang terinfeksi
galur genotipe Beijing, dibandingkan dengan 29% dari kohort penuh. Selain itu,
sembilan pasien memiliki berat badan sedikit lebih tinggi dan usia lebih muda
(data tidak ditampilkan). Jumlah asetilator cepat adalah 5/8 (63%) di antara
sembilan pasien, dibandingkan dengan 98/179 (55%) di antara seluruh kohort,
dan ini mempengaruhi farmakokinetik rata-rata isoniazid.
Farmakokinetik isoniazid, rifampisin, dan pirazinamid.
Pada sembilan pasien dengan kurva farmakokinetik penuh, C 2 jam
nilai berkorelasi baik dengan C maks s untuk isoniazid (Spearman r,
0,850; P. 0,004) dan pirazinamida (Spearman r, 0,817; P.
0,007) tetapi tidak untuk rifampisin (Spearman r, 0,550; P. 0,1). Bagaimana-
pernah, rifampisin C 2 jam dan AUC rifampisin 0–24 sangat berkorelasi
(Spearman r, 0,950; P. 0,001) dan korelasi serupa
ditemukan untuk C 2 jam dan AUC 0–24 dari isoniazid (Spearman r,
0,967; P. 0,001) dan pirazinamida (Spearman r, 0,700; P.
0,04).
Rata-rata geometris (GM) C 2 jam nilai isoniazid dan rifampisin
masing-masing di bawah 3 dan 8mg / liter, sedangkan rata-rata pyr-
azinamide C 2 jam nilai berada dalam kisaran referensi ( Meja 2 ).
Variabilitas antar individu yang ditandai diamati di C 2 jam plasma
konsentrasi obat TBC, dan rendah C 2 jam nilai umumnya
diamati untuk masing-masing dari tiga obat TB yang berbeda
terlihat di Meja 2 . Selain itu, 91% pasien memiliki setidaknya satu tingkat
obat yang rendah di antara tiga obat dan 56% pasien memiliki setidaknya
satu tingkat obat yang "sangat rendah". Selanjutnya, 60 dan 11% dari
aac.asm.org 3615
Burhan dkk.

TABEL 1 Karakteristik demografi, klinis, dan laboratorium dari populasi pasien memiliki setidaknya dua tingkat obat yang lebih rendah atau sangat rendah,
penelitian masing-masing. Sebanyak 98 pasien (55%) dan 81 pasien (45%) masing-masing

Persentase atau diklasifikasikan sebagai asetilator cepat dan asetilator lambat. Asetilator cepat
median (IQR) b memiliki plasma isoniazid yang jauh lebih rendah C 2 jam dari asetilator lambat (GM, 0,9 mg /
Ciri Sebuah ( n 181) liter; kisaran interkuartil [IQR], 0,7 hingga 1,4 mg / liter

Median umur dalam 35 (25–46) versus 2,2 mg / liter; IQR, 1,5 sampai 3,1 mg / liter; P. 0,001).
thn Subjek pria 62.4 Analisis korelasi menunjukkan bahwa C 2 jam nilai dari tiga obat
Diabetes mellitus 24.3 yang berbeda secara signifikan berkorelasi. Lebih tinggi C 2 jam dari
Berat rata-rata (kg) 50 (44–55) rifampisin berkorelasi dengan yang lebih tinggi C 2 jam tingkat isoniazid (Pearson r,
DM 55 (47–58) 0,21, P. 0,004), dan korelasi serupa ditemukan untuk rifampisin
Non-DM 48 (44–53)
dan pirazinamida ( r 0,453, P. 0,001) dan isoniazid dan pyr-
Median BMI 18 (17-20) azinamide ( r 0,424, P. 0,001). Selain itu, sampel independen t tes
DM 21 (18-22) menunjukkan bahwa pasien dengan DM memiliki konsentrasi isoniazid

Diunduh dari
Non-DM 18 (17–19) yang lebih rendah (GM, 1,1 versus 1,5 mg / liter, P. 0,02). Lain
variabel, termasuk usia, berat badan, BMI, dan jenis kelamin, tidak
HIV positif 1.1 mempengaruhi C 2 jam konsentrasi plasma obat TB.
Perokok tembakau 2.8 Penentu respons pengobatan. Dari semua 181 pasien, 167
Pengobatan TB sebelumnya 8.8 (92%) memiliki kultur positif pada minggu ke 0 dan dimasukkan dalam analisis
Penggunaan obat lain 18.2
lebih lanjut. Sebanyak 131 pasien (78% dari 167) memiliki hasil kultur untuk
TB Ekstrapulmoner 4.4
minggu ke 4, 8, dan 24/32. Dari jumlah tersebut, 49 (37%) memiliki setidaknya
Kelainan sinar-X dada
Lesi lama, kalsifikasi, fibrosis 8.9 satu kultur positif selama pengobatan dengan mayoritas ( n 38)
Lesi aktif, infitrat, kavitas 91.1 memiliki kultur positif hanya pada minggu ke 4. Proporsi pasien

http://aac.asm.org/
dengan kultur positif menurun tajam selama pengobatan. Lima puluh
Sputummicroscopy pada awal enam (34%) dari 167 pasien memiliki kultur positif pada minggu ke 4,
10 AFB per 100 bidang 1 4.4 11 dari 155 (7%) pada minggu ke 8, dan 2 dari 131 (2%) pada minggu
hingga 10 AFB per bidang 31.5 ke 24/32. Setelah 24 atau 32 minggu, mayoritas (149 pasien atau 82%)
10 AFB per bidang 64.1
dari 181 pasien sembuh, sementara 30 pasien (17%) keluar selama
Positif M. tuberculosis kultur dahak pada awal 92.3 penelitian, dan 2 pasien (1%), keduanya kasus BTA-positif baru,
M. tuberculosis Rasio metabolik 29.0 pengobatan gagal. Dari mereka yang sembuh, 140 pasien adalah
median genotipe Beijing 1.9 (0.4–4.0) kasus BTA-positif baru dan 9 adalah kasus pengobatan ulang.
Dosis median (mg / kg) Dalam analisis regresi logistik univariat primer, konsentrasi

pada tanggal 19 April 2021 oleh tamu

Isoniazid 4.9 (4.5–5.2) plasma obat antituberkulosis tidak secara signifikan terkait
Rifampisin 9,8 (9.0–10.4) dengan hasil kultur pada minggu ke 8, dan tidak ada asosiasi
Pyrazinamide 17.9 (16.5–19.1) yang tampaknya mencapai signifikansi statistik juga ( Tabel 3 ,
BMI, indeks massa tubuh (dihitung sebagai berat dalam kilogram dibagi dengan kuadrat
bagian bawah). Misalnya, pasien dengan kultur negatif pada
Sebuah

tinggi dalam meter); DM, diabetes melitus; TBC, TBC; AFB, basil tahan asam;
minggu 142) (n
ke 8 memiliki isoniazid GM C 2 jam nilai 1,4 mg / liter, dan
rasio metabolik, dihitung sebagai asetlisoniazid C 2 jam dibagi dengan isoniazid C 2 jam; IQR,
mereka yang memiliki budaya positif ( n 11) memiliki isoniazid GM C 2 jam dari
rentang interkuartil. Data untuk diabetes mellitus ( n 1), M. tuberculosis
Genotipe Beijing ( n 50), dan kelainan rontgen dada ( n 57). 1,3 mg / liter ( Tabel 3 , bagian bawah), sudah menunjukkan kekurangan
b Data disajikan sebagai persentase atau median (kisaran interkuartil).

MEJA 2 Farmakokinetik keadaan mapan isoniazid, rifampisin, dan pirazinamid untuk sembilan pasien dengan kurva farmakokinetik lengkap, serta untuk
kohort total.
GM (kisaran) b

Parameter Sebuah Isoniazid Rifampisin Pyrazinamide

Kelompok total ( n 181)

C 2 jam GM dalam mg / liter (kisaran) 1.4 (0,2–5,0) 6.5 (0.1–19.7) 36.1 (13.5–68.0)
C 2 jam GM dalam mg / liter (IQR) Proporsi 1.4 (0.9–2.2) 6.5 (5.0–11.7) 36.1 (32.2–41.4)
dengan rendah C 2 jam level 50% (1,5 mg / liter) 17% (4 mg / liter) 2% (20 mg / liter)
88% (3 mg / liter) 49% (8 mg / liter) 39% (35 mg / liter)

Pasien dengan kurva penuh ( n 9)

AUC 0–24 dalam h · mg / liter (kisaran) 4.4 (1.3–15.0) 35,4 (26,8–49,9) 382,4 (270,4–595,9)
C maks dalam mg / liter (kisaran) 1.9 (1.0–3.5) 9.0 (6.6–12.8) 42.3 (37.3–52.5)
Median T maks dalam h (range) 1,0 (1,0) 3.0 (3.0) 1,0 (1,0)
C 2 jam GM dalam mg / liter (kisaran) 0,9 (0,2–2,7) 6.6 (3.7–8.8) 36.2 (30.6–47.0)
C 2 jam GM dalam mg / liter (IQR) 0,9 (0,4–2,0) 6.6 (5.3–8.6) 36.2 (31.0–39.3)
Waktu paruh dalam h (kisaran) 1.9 (0.9–4.0) 1.6 (1.4–1.8) 6.7 (5.2–9.6)
Sebuah IQR, rentang interkuartil; C maks, konsentrasi plasma maksimum yang diamati; T maks, waktunya untuk C maks; AUC 0–24, area di bawah kurva waktu konsentrasi plasma dari waktu nol sampai 24 jam

setelah pemberian dosis; C 2 jam, konsentrasi plasma 2 jam setelah pemberian dosis.
b Data disajikan sebagai rata-rata geometrik (GM; range, minimum to maximum) kecuali dinyatakan lain. C 2 jam data hilang untuk isoniazid ( n 2), rifampisin ( n 4), dan
pirazinamida ( n 2).

3616 aac.asm.org Agen Antimikroba dan Kemoterapi

 Tingkat Obat Antituberkulosis dan Respon Pengobatan

TABEL 3 Hubungan antara konsentrasi plasma obat antituberkulosis dan hasil kultur pada minggu ke 4 dan 8 Sebuah

GM (IQR)
ATAU (95% CI) c untuk
Ciri b Budaya positif Budaya negatif budaya positif

Minggu 4 ( n) 56 108
Isoniazid C 2 jam ( mg / liter) 1.3 (0.9–2.2) 1.5 (1.0–2.2) 0,76 (0,49–1,18) *
Rifampisin C 2 jam ( mg / liter) 6.5 (5.1–10.8) 6.7 (4.8–11.8) 0,95 (0,66–1,36) *
Pyrazinamide C 2 jam ( mg / liter) 35,4 (31,8–40,9) 37.0 (33.2–41.5) 0,80 (0,55–1,15) *
Konsentrasi plasma rendah
Tidak ada obat 5 (36) 9 (64) 1.00
Satu obat 18 (35) 34 (65) 0,95 (0,28–3,27)
Dua obat 21 (37) 36 (63) 1,05 (0,31–3,55)
Ketiga obat tersebut 12 (29) 29 (71) 0,75 (0,21–2,69)
Konsentrasi plasma yang sangat rendah

Diunduh dari
Tidak ada obat 24 (33) 49 (67) 1.00
Satu obat 23 (30) 53 (70) 0,89 (0,44–1,77)
Dua obat 8 (57) 6 (43) 2,72 (0,85–8,73)
Ketiga obat tersebut 1 (100) 0 (0) NA

Minggu 8 ( n) 11 142
Isoniazid C 2 jam ( mg / liter) 1,3 (0,9–2,4) 1.4 (0.9–2.2) 0,88 (0,39–1,96) *
Rifampisin C 2 jam ( mg / liter) 6.5 (6.1–12.1) 6.8 (5.0–11.7) 0,95 (0,47–1,90) *
Pyrazinamide C 2 jam ( mg / liter) 38.5 (34.0–44.6) 36,5 (32,4–41,0) 1,38 (0,65–2,93) *
Konsentrasi plasma rendah

http://aac.asm.org/
Tidak ada obat 2 (15) 11 (85) 1.00
Satu obat 3 (6) 46 (94) 0,36 (0,05–2,41)
Dua obat 4 (7) 50 (93) 0,44 (0,07–2,71)
Ketiga obat tersebut 2 (5) 35 (95) 0,31 (0,04–2,50)
Konsentrasi plasma yang sangat rendah

Tidak ada obat 5 (7) 65 (93) 1.00

Satu obat 4 (6) 64 (94) 0,81 (0,21–3,16)
Dua obat 2 (14) 12 (86) 2,17 (0,38–12,49)
Ketiga obat tersebut 0 (0) 1 (100) NA
Sebuah Data disajikan sebagai GM (IQR) atau angka (persentase) kecuali dinyatakan lain di kolom 1. Parameter farmakokinetik diubah log. ATAU, rasio odds; CI,

pada tanggal 19 April 2021 oleh tamu

interval kepercayaan; C 2 jam, konsentrasi plasma 2 jam setelah pemberian dosis; NA, tidak dinilai.
b Untuk "konsentrasi plasma rendah", isoniazid C 2 jam pada 3 mg / liter, rifampisin C 2 jam pada 8 mg / liter, dan pirazinamida C 2 jam pada 35 mg / liter dianggap rendah. Untuk “plasma sangat rendah

konsentrasi, "isoniazid C 2 jam pada 1,5 mg / liter, rifampisin C 2 jam pada 4 mg / liter, dan pirazinamida C 2 jam pada 20 mg / liter dianggap sangat rendah. "Tidak ada obat" disajikan sebagai kategori referensi.

c *, Artinya, OR untuk peningkatan rentang interkuartil C 2 jam, yaitu peningkatan C 2 jam nilai-nilai dari persentil ke-25 hingga persentil ke-75 yang diamati C 2 jam nilai (OR
interkuartil), berdasarkan data konsentrasi obat kontinyu.

perbedaan pajanan terhadap isoniazid pada kedua kelompok ini. OR niazid C 2 jam ( interkuartil OR, 0,58; 95% CI 0,35 hingga 0,96) dan
interkuartil untuk budaya positif pada minggu ke 8 terkait dengan pirazinamida C 2 jam ( interkuartil OR, 0,59; 95% CI 0,37-0,93)
peningkatan isoniazid C 2 jam dari persentil ke-25 (0,9 mg / liter, secara signifikan terkait dengan terjadinya setidaknya satu
Lihat Meja 2 ) ke persentil ke-75 dari isoniazid C 2 jam nilai (2,2 mg / liter, Meja
budaya positif pada minggu ke 4, 8, atau 24/32. Juga, pasien dalam kelompok
2 ) tidak secara signifikan lebih rendah dari 1 (interkuartil tanggapan yang buruk memiliki konsentrasi plasma yang sangat rendah untuk
ATAU, 0,88; 95% interval kepercayaan [CI] 0,39 hingga 1,96). Demikian pula, dua atau lebih obat lebih sering daripada kelompok tanggapan yang baik
konsentrasi plasma tidak secara signifikan berhubungan dengan hasil (18% versus 6%, P. 0,04). C 2 jam nilai rifampisin dan MR untuk isoniazid tidak
kultur pada minggu ke 4 ( Tabel 3 , bagian atas). Kedua pasien dengan a berhubungan secara signifikan dengan respon pengobatan.
budaya positif pada minggu ke 24/32 lebih tinggi C 2 jam untuk tiga obat Usia, DM, HIV, pengobatan TB sebelumnya, mikroskop sputum, dan M.
dibandingkan pasien dengan kultur negatif (data tidak ditampilkan). Anehnya, tuberculosis Genotipe Beijing juga tidak terkait dengan respons.
empat pasien memiliki kultur positif pada minggu ke 8 atau 24/32 setelah kultur Dalam analisis multivariat, ukuran lesi yang luas (OR untuk lesi 9
negatif pada minggu ke 4 atau 8. tulang belakang versus lesi 5 tulang belakang, 6,30; 95% CI 1,25 hingga
Mengingat ukuran penelitian dan tanggapan pengobatan yang baik dalam 31,87; P. 0,01) dan pirazinamida C 2 jam ( interkuartil disesuaikan
kohort, konversi kultur pada minggu ke 8 tampaknya kurang berguna sebagai ATAU, 0,33; 95% CI 0,13 hingga 0,80; P. 0,01) adalah satu-satunya indeks
ukuran tanggapan pengobatan yang akan mengungkapkan kemungkinan prediktor independen dari respon pengobatan.
penentu tanggapan. Di sebuah post hoc analisis, respons pengobatan
didefinisikan sebagai "buruk" jika pasien memiliki setidaknya satu kultur positif DISKUSI
pada minggu ke 4, 8, atau 24/32. Analisis ini juga mencegah klasifikasi yang tidak Ini adalah salah satu dari sedikit penelitian yang meneliti farmakokinetik
tepat dari pasien yang memiliki hasil kultur berturut-turut yang tidak konsisten ( n dan farmakodinamik pada pasien dengan sampel konsentrasi plasma dari
4, lihat di atas). Secara univariat post hoc tiga obat antituberkulosis. Sejalan dengan studi lain ( 1 , 3 , 5 , 13 ), kami
analisis, ukuran lesi yang luas (OR untuk lesi 9 vertebra versus mengamati variabilitas antar individu yang besar dalam konsentrasi obat
lesi 5 tulang belakang, 3,94; 95% CI 1,20 sampai 12,98), iso- TB dalam plasma. Banyak pasien yang mengalaminya

Agustus 2013 Volume 57 Nomor 8 aac.asm.org 3617

Burhan dkk.
konsentrasi obat di bawah nilai referensi, meskipun pemberian dosis
obat antituberkulosis melalui DOT harian. Konsentrasi isoniazid
rendah yang sering diamati mungkin merupakan hasil dari mayoritas
asetilator cepat dalam kohort kami, seperti yang diharapkan pada
populasi Asia ( 25 , 26 ). Selain itu, sejalan dengan publikasi terbaru,
kami menemukan konsentrasi isoniazid yang lebih rendah di
band berbobot lebih rendah ( 27 ). Hebatnya, itu C 2 jam nilai obat yang
berbeda secara signifikan berkorelasi satu sama lain, menunjukkan
bahwa pasien dengan konsentrasi plasma rendah dari satu obat juga
berisiko memiliki konsentrasi obat lain dalam plasma yang rendah.
Respon pengobatan secara umum baik. Setelah 8 minggu, hanya 7% pasien
yang memiliki kultur positif, jauh lebih sedikit dibandingkan dengan penelitian
terbaru lainnya di Indonesia, yang menemukan bahwa 17 hingga 18% pasien
memiliki kultur positif dalam 2 bulan ( 28 ). Data utama kami
Analisis menunjukkan tidak ada hubungan antara C 2 jam dari tiga obat dan
konversi kultur pada minggu ke-8, hanya saat ini yang diterima
biomarker aktivitas sterilisasi ( 22 ). Konsentrasi obat plasma tidak terkait
secara signifikan dengan hasil kultur pada minggu ke 4 post hoc Analisis
data memberi kesan bahwa hanya konsentrasi pirazinamida plasma yang
rendah yang dapat berkontribusi pada tanggapan pengobatan yang
buruk, terlepas dari pengobatan TB sebelumnya, DM, atau status HIV, dan
mikroskop dahak pada awal. Harus disadari bahwa ini post hoc
Analisis tidak direncanakan sebelumnya, ini menggunakan titik akhir
komposit yang tidak divalidasi, dan temuannya tidak didukung oleh
asosiasi minggu ke-4 atau ke-8 yang terdiri dari sebagian besar peristiwa di
titik akhir komposit. Namun demikian, relevansi konsentrasi pirazinamida
rendah dalam hal ini post hoc analisis akan konsisten dengan temuan dari
dua studi yang baru-baru ini diterbitkan ( 3 , 4 ). Pemantauan obat terapeutik
dapat mengidentifikasi pasien yang akan mendapat manfaat dari
penyesuaian dosis pirazinamid, tetapi hal ini tidak dapat dilakukan di
negara berkembang saat ini. Kemungkinan lain untuk mencapai tingkat
obat yang lebih tinggi dari pirazinamid adalah dengan meningkatkan dosis
standar obat ini. Studi terbaru pada hewan dan in vitro model telah
mengungkapkan bahwa penggunaan dosis pirazinamida lebih tinggi
daripada yang saat ini digunakan dapat meningkatkan kemanjuran
pirazinamida dan mengarah pada hasil yang lebih baik ( 29 , 30 ), tetapi
pengalaman dari masa lalu menunjukkan bahwa dosis pirazinamid yang
lebih tinggi dikaitkan dengan lebih banyak hepatotoksisitas. Studi klinis
yang menyelidiki kemanjuran dosis yang lebih tinggi ini dibandingkan
dengan potensi efek samping diperlukan.
Mengingat data yang tersedia tentang hubungan antara konsentrasi
rifampisin dan respons ( 31–33 ), keyakinan bahwa dosis rifampisin saat ini berada
di ujung bawah kurva dosis-respons ( 34 ), dan antisipasi variabilitas antar individu
yang besar dalam farmakokinetik rifampisin, kami mengharapkan konsentrasi
plasma rifampisin terkait dengan respons pengobatan juga. Selain itu,
Pasipanodya menunjukkan bahwa variabilitas farmakokinetik yang didefinisikan
dengan asetilasi isoniazid dikaitkan dengan hasil mikrobiologis ( 17 ). Dalam
penelitian ini, asumsi ini tidak dapat dikonfirmasi. SEBUAH
Penjelasan pertama bisa jadi bukan itu C 2 jam atau C maks dari obat
TB yang terkait dengan tanggapan, tetapi pajanan obat total
(AUC). Namun menurut Jayaram et al. baik AUC dan C maks
menunjukkan korelasi yang baik dengan respon, baik untuk rifampisin ( 32 ) dan
isoniazid ( 35 ). Selain itu, parameter ini sering kali sangat terkait seperti yang
ditunjukkan dalam penelitian ini dan penelitian lain ( 6 , 36 , 37 ). Sebagai
penjelasan kedua, C 2 jam digunakan sebagai pengganti C maks alih-alih
menggunakan perkiraan yang tepat C maks berasal dari pengambilan sampel
berulang pada titik waktu yang berbeda. Namun, C 2 jam berkorelasi baik dengan
C maks dan / atau AUC dalam studi ini dan lainnya ( 13 ). Penjelasan
ketiga mungkin bahwa ini bukan C maks atau ABK yang terkait dengan
3618 aac.asm.org
respon, tapi C maks / MIC atau AUC / MIC. Namun, MIC untuk berbagai obat tidak
ditentukan. Keempat, respons terhadap rifam-
pin mungkin lebih baik berkorelasi dengan konsentrasi protein-tidak terikat
(bebas) daripada konsentrasi total (protein-tidak terikat plus terikat) ( 38 ). Kelima,
konsentrasi idealnya diukur di lokasi target, misalnya, di cairan lapisan epitel
alih-alih di plasma. Keenam, harus diketahui bahwa banyak faktor yang
menentukan respon pada individu pasien terlepas dari faktor terkait obat,
seperti faktor pasien dan bakteri. Dalam interaksi yang kompleks ini
dengan jumlah peserta yang terbatas kami mungkin tidak mengharapkan farmasi
faktor kokinetik menjadi dominan. Akhirnya, pendekatan statistik yang
digunakan untuk menemukan hubungan antara konsentrasi obat dan
respons mungkin relevan. Kami menggunakan analisis regresi logistik
Diunduh dari
konvensional yang diterima dengan baik yang menghasilkan OR.
Keterbatasan metode ini adalah tidak memperhitungkan efek gabungan
obat dalam rejimen. Kami mencoba menyelesaikannya dengan
mengevaluasi efek jumlah obat dengan konsentrasi plasma rendah
terhadap respons pengobatan, menggunakan nilai batas berdasarkan
rata-rata. (populasi) data farmakokinetik.
Davies dkk. berpendapat bahwa biomarker bakteriologis cenderung
menjadi respons farmakodinamik yang paling relevan secara langsung
selama pengobatan TB ( 39 ). Dalam evaluasi komprehensif uji klinis
http://aac.asm.org/
baru-baru ini, hubungan yang kuat ditunjukkan antara hasil kultur 2 bulan
dan 3 bulan dan hasil jangka panjang ( 40 ). Konversi kultur setelah 2 bulan
pengobatan adalah satu-satunya biomarker aktivitas sterilisasi yang
diterima saat ini ( 22 ), tetapi karena ukuran penelitian dan tingkat respons
yang baik, ukuran ini tampaknya kurang berguna untuk mengidentifikasi
penentu respons pengobatan. Perlu dicatat bahwa kami post hoc definisi
respon pengobatan - menjadi "buruk" jika pasien memiliki setidaknya satu
kultur positif selama pengobatan - tidak divalidasi dengan baik sebagai
parameter pengganti dari respon pengobatan. Waktu untuk konversi
pada tanggal 19 April 2021 oleh tamu
kultur mungkin menjadi ukuran yang lebih baik dari respon pengobatan,
tetapi ini tidak dapat dianalisis karena kultur hanya diambil sampelnya tiga
kali. Keterbatasan lain dari penelitian ini adalah bahwa kami mengukur
konsentrasi obat TB hanya sekali selama pengobatan dan kami hanya
menggunakan satu sampel pada 2 jam setelah pemberian dosis.
memperkirakan C maks. Selanjutnya, M. tuberculosis Genotipe Beijing
dan kelainan rontgen dada sebagai kemungkinan penentu respons
tidak dinilai pada sebagian pasien. Nilai batas 1,5 mengenai MR
untuk isoniazid, untuk membedakan antara fast dan
slowmetabolizers, dikembangkan untuk sampel konsentrasi
plasma pada 3 jam postdosis, bukan 2 jam. Hal ini dapat
menyebabkan kesalahan klasifikasi pasien.
Kesimpulannya, kami menunjukkan bahwa konsentrasi isoniazid, rifampisin,
dan pirazinamid dalam plasma yang rendah terjadi pada banyak pasien.
bahkan dengan strategi DOT. Kebanyakan pasien mendapatkan hasil pengobatan yang
baik meskipun konsentrasi obat rendah. Tidak ada hubungan yang ditunjukkan antara
konsentrasi plasma dan hasil kultur pada 4 dan 8 minggu pengobatan. Post hoc Analisis
menunjukkan bahwa pasien dengan konsentrasi pirazinamid plasma rendah paling
tidak berisiko
satu kultur positif pada minggu ke 4, 8, atau 24/32. Hal yang sama diterapkan pada
pasien dengan lesi besar pada rontgen dada. Penyesuaian dosis atau
penggunaan pirazinamid dosis standar yang lebih tinggi mungkin bermanfaat
bagi pasien tertentu untuk meningkatkan hasil pengobatan.
UCAPAN TERIMA KASIH
Teknisi Departemen Farmasi, Radboud University Medical Center,
Nijmegen, Belanda, diakui untuk analisis konsentrasi obat.
Agen Antimikroba dan Kemoterapi

REFERENSI
1. Kimerling ME, Phillips P, Patterson P, Hall M, Robinson CA, Dunlap
NE. 1998. Tingkat obat antimikobakteri serum yang rendah pada pasien tuberkulosis yang
tidak terinfeksi HIV. Dada 113: 1178–1183.
2. Mehta JB, Shantaveerapa H, Byrd RP, Morton SE, Fountain F, Roy TM.
2001. Kegunaan kadar rifampisin dalam darah dalam pengobatan dan tindak
lanjut tuberkulosis paru aktif pada pasien yang lambat merespon terapi rutin yang
diobservasi secara langsung. Dada 120: 1520–1524.
3. Chideya S, Winston CA, Peloquin CA, Bradford WZ, Hopewell PC,
Wells CD, Reingold AL, Kenyon TA, Moeti TL, Tappero JW. 2009.
Farmakokinetik isoniazid, rifampisin, etambutol, dan pirazinamid dan
hasil pengobatan di antara kelompok orang dewasa yang terinfeksi
HIV dengan TB dari Botswana. Clin. Menulari. Dis. 48: 1685–1694.
4. Babalik A, Babalik A, Mannix S, Francis D, Menzies D. 2011. Thera-
pemantauan obat peutic dalam pengobatan tuberkulosis aktif. Bisa.
Respir. J. 18: 225–229.
5. Um SW, Lee SW, Kwon SY, Yoon HI, Park KU, Lagu J, Lee CT, Lee JH.
2007. Konsentrasi obat anti tuberkulosis dalam serum yang rendah dan
penentu kadar serumnya. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 11: 972–978.
6. Nijland HM, Ruslami R, Stalenhoef JE, Nelwan EJ, Alisjahbana B,
Nelwan RH, Van der Ven AJ, Danusantoso H, Aarnoutse RE, Van
Crevel R. 2006. Pajanan rifampisin sangat berkurang pada pasien dengan
tuberkulosis dan diabetes tipe 2. Clin. Menulari. Dis. 43: 848–854.
7. Narita M, Hisada M, Thimmappa B, Stambaugh J, Ibrahim E, Hol-
pemberi pinjaman E, Ashkin D. 2001. Kekambuhan tuberkulosis: analisis
multivariat dari tingkat serum obat tuberkulosis, status virus defisiensi imun
manusia, dan faktor risiko lainnya. Clin. Menulari. Dis. 32: 515–517.
8. Holland DP, CD Hamilton, Weintrob AC, Engemann JJ, Fortenberry
ER, Peloquin CA, Stout JE. 2009. Pemantauan obat terapeutik obat
antimikobakteri pada pasien dengan tuberkulosis dan infeksi virus
human immunodefisiensi lanjut. Farmakoterapi 29: 503–510.
9. Ruslami R, Nijland HJ, Alisjahbana B, Parwati I, van Crevel R, Aarn-
outse RE. 2007. Farmakokinetik dan tolerabilitas dosis rifampisin yang lebih
tinggi dibandingkan dosis standar pada pasien tuberkulosis paru.
Antimikroba. Agen Chemother. 51: 2546–2551.
10. Ruslami R, Nijland HM, Adhiarta IG, Kariadi SH, Alisjahbana B,
Aarnoutse RE, van Crevel R. 2010. Farmakokinetik obat
antituberkulosis pada pasien tuberkulosis paru dengan diabetes tipe 2.
Antimikroba. Agen Chemother. 54: 1068–1074.
11. McIlleron H, Cuci P, Burger A, Norman J, Folb P, Smith P. 2006.
Determinan farmakokinetik rifampisin, isoniazid, pirazinamid, dan
etambutol dalam kohort pasien tuberkulosis. Antimikroba. Agen
Chemother. 50: 1170–1177.
12. Seifart HI, Parkin DP, Botha FJH, Donald PR, Van der Walt BJ. 2001.
Skrining populasi untuk fenotipe asetilator isoniazid. Pharmacoepidemiol.
Keamanan Obat 10: 127–134.
13. Peloquin CA. 2002. Pemantauan obat terapeutik dalam pengobatan
tuberkulosis. Narkoba 62: 2169–2183.
14. Weiner M, Benator D, Burman W, Peloquin CA, Khan A, Vernon A,
Jones B, Silva-Trigo C, Zhao Z, Hodge T, Tuberculosis Trials Consor-
tium. 2005. Hubungan antara resistensi rifamycin didapat dan
farmakokinetik rifabutin dan isoniazid antara pasien dengan TBC dan
TBC. Clin. Menulari. Dis. 40: 1481–1491.
15. Chang KC, Leung CC, Yew WW, Kam KM, Yip CW, Ma CH, Tam CM,
Leung EC, Hukum WS, Leung WM. 2008. Kadar rifampisin plasma puncak pada
pasien tuberkulosis dengan konversi kultur lambat. Eur. J. Clin.Microbiol. Menulari.
Dis. 27: 467–472.
16. Srivastava S, Pasipanodya JG, Meek C, Leff R, Gumbo T. 2011. Multi-
TB yang resistan terhadap obat bukan karena ketidakpatuhan tetapi karena
variabilitas farmakokinetik antarpasien. J. Infeksi. Dis. 204: 1951–1959.
17. Pasipanodya JG, Srivastava S, Gumbo T. 2012. Meta-analisis klinis
studi mendukung hipotesis variabilitas farmakokinetik untuk resistensi obat
yang didapat dan kegagalan terapi antituberkulosis. Clin. Menulari. Dis.
55: 169–177.
18. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO). Diakses 16 Juli 2012. Tuberculo-
sis profil Indonesia 2012. Organisasi Kesehatan Dunia, Jenewa, Swiss. www.who.int/tb/data
. 39. Phillips PJ, Davies GR, Mitchison DA. 2010. Biomarker untuk aktivitas penyakit
19. Balows. 1991. DST fenotipik dengan metode proporsional, hal 304–340. Di
Manual mikrobiologi klinis, edisi ke-5. ASM Press, Washington, DC.
20. Aarnoutse R, Sturkenboom M, Robijns K, Harteveld A, Greijdanus B,
Uges D, Touw D, Alffenaar J. 2012. Antar laboratorium internasional
Agustus 2013 Volume 57 Nomor 8
Tingkat Obat Antituberkulosis dan Respon Pengobatan
quality control (QC) program untuk bio-analisis obat tuberkulosis, abstr.
O-20. Lokakarya Internasional ke-5 tentang Farmakologi Klinis Obat
Tuberkulosis, San Francisco, CA.
21. Hutchings A, Routledge PA. 1986. Metode sederhana untuk menentukan fenotipe
asetilator menggunakan isoniazid. Br. J. Clin. Pharmacol. 22: 343–345.
22. Perrin FMR, Lipman MCI, McHugh TD, Gillespie SH. 2007. Biomark-
tanggapan pengobatan dalam uji klinis agen antituberkulosis baru.
Lancet Infect. Dis. 7: 481–490.
23. Holdiness MR. 1984. Farmakokinetik klinis obat antituberkulosis.
Clin. Farmakokinet. 9: 511–544.
24. Peloquin CA. 1991. Obat antituberkulosis: farmakokinetik, hal 59-88.
Di Heifets L (ed), Kerentanan obat dalam kemoterapi infeksi
mikobakteri. CRC Press, Inc, Boca Raton, FL.
25. Aarnoutse R, Donald PR, van Helden PD. 2011. Che- antituberkulosis
motherapy. Prog. Respir. Res. Basel Karger 40: 176–190.
26. Meyer UA, Zanger UM. 1997. Mekanisme molekuler polimorfisme genetik
Diunduh dari
dari metabolisme obat. Annu. Rev. Pharmacol. Toksikol. 37: 269–
296.
27. McIlleron H, Rustomjee R, Vahedi M, Mthiyane T, Denti P, Conolly C,
Rida W, Pym A, Smith PJ, Onyebujoh PC. 2012. Mengurangi antituberku-
konsentrasi obat losis pada pasien terinfeksi HIV yang adalah laki-laki atau
memiliki berat badan rendah: implikasi untuk pedoman dosis internasional.
Antimikroba. Agen Chemother. 56: 3232–3238.
28. Alisjahbana B, Sahiratmadja E, Nelwan EJ, Maya Purwa A, Ahmad Y,
Ottenhoff T, Nelwan RHH, Parwati I, Van der Meer JWM, Van Crevel
R. 2007. Pengaruh diabetes mellitus tipe 2 pada presentasi dan respon
pengobatan tuberkulosis paru. Clin. Menulari. Dis. 45: 428–
http://aac.asm.org/
435.
29. Ahmad Z, Fraig MM, Bisson GP, Nuermberger EL, Grosset JH, Kara-
kousis PC. 2011. Aktivitas pirazinamid yang bergantung pada dosis pada
hewan model infeksi tuberkulosis intraseluler dan ekstraseluler.
Antimikroba. Agen Chemother. 55: 1527–1532.
30. Gumbo T, Dona CS, Lemah lembut C, Leff R. 2009. Farmakokinetik-
farmakodinamik pirazinamid dalam model in vitromodel tuberkulosis untuk
efek sterilisasi: paradigma untuk penilaian yang lebih cepat dari obat
antituberkulosis baru. Antimikroba. Agen Chemother. 53: 3197–3204.
31. Nuermberger EL, Grosset J. 2004. Masalah farmakokinetik dan
farmakodinamik dalam pengobatan infeksi mikobakteri. Eur. J. Clin.
pada tanggal 19 April 2021 oleh tamu
Microb. Menulari. Dis. 23: 243–255.
32. Jayaram R, Gaonkar S, Kaur P, Suresh BL, Mahesh BN, Jayashree R,
Nandi V, Bharat S, Shandil RK, Kantharaj E, Balasubramanian V. 2003.
Farmakokinetik-farmakodinamik rifampisin dalam model infeksi
aerosol tuberkulosis. Antimikroba. Agen Chemother. 47: 2118–2124.
33. Diacon AH, Patienta RF, Venter A, Van Helden PD, Smith PJ, McIl-
leron H, Maritz JS, Donald PR. 2007. Awal aktivitas bakterisidal
rifampisin dosis tinggi pada pasien tuberkulosis paru dibuktikan
dengan apusan dahak positif. Antimikroba. Agen Chemother. 51: 2994–2996.
34. Mitchison DA 2000. Peran obat individu dalam pengobatan
tuberkulosis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 4: 796–806.
35. Jayaram R, Shandil RK, Gaonkar S, Kaur P, Suresh BL, Makesh BN,
Yayashree R, Nandi V, Bharath S, Kantharaj E, Balasubramanian V.
2004. Farmakokinetik-farmakodinamik isoniazid dalam model infeksi
aerosol tuberkulosis. Antimikroba. Agen Chemother. 48: 2951–
2957.
36. Firsov AA, Dombrovskii VS, Kadenatsi IB, Gagaeva EV, Strachunskii
LS. 1996. Korelasi antara parameter farmakokinetik rifampisin dan
metabolit aktif biologisnya terkait dengan estimasi ketersediaan hayati
relatif dari antibiotik. Antibiot. Chemother. 41: 36–43.
37. Endrenyi L, Fritsch S, Yan W. 1991. C maks / ABK adalah ukuran yang lebih jelas dari
C maks untuk tingkat absorpsi dalam penyelidikan bioekivalensi. Int. J. Clin.
Pharmacol. Ada. Toksikol. 29: 394–399.
38. Aarnoutse RE, Mooren FW, Nijland H, Apriyani L, Wieringa F, Van
Crevel R, Ruslami R. 2011. Evaluasi protein-unbound, konsentrasi
aktif rifampisin pada pasien tuberkulosis Indonesia, abstr. O_01.
Abstr. Workshop Internasional ke-4 Farmakologi Klinik Obat
Tuberkulosis.
tuberkulosis, penyembuhan, dan kekambuhan. Lancet Infect. Dis. 10: 69–70.
40. Phillips PJ, Fielding K. 2008. Penanda pengganti untuk hasil yang buruk pada
pengobatan tuberkulosis: hasil dari analisis multi-uji coba yang ekstensif. Int.
J. Tuberc. Lung Dis. 12: S146 – S147.
aac.asm.org 3619