Fisiologi vitamin D

Abstrak
Vitamin D3 disintesis di kulit terutama pada musim panas di bawah pengaruh sinar
ultraviolet matahari, atau diperoleh dari makanan, terutama ikan yang berlemak. Setelah
hidroksilasi di hati menjadi 25-hidroksivitamin D (25(OH)D) dan ginjal menjadi 1,25-
dihidroksivitamin D (1,25(OH)2D), metabolit aktif dapat masuk ke dalam sel, berikatan dengan
vitamin D- reseptor dan kemudian ke gen responsif seperti protein pengikat kalsium. Setelah
transkripsi dan translasi protein terbentuk, misalnya osteocalcin atau protein pengikat kalsium.
Protein pengikat kalsium memediasi penyerapan kalsium dari usus. Produksi 1,25(OH)2D
dirangsang oleh hormone paratiroid (PTH) dan diturunkan oleh kalsium. Faktor risiko
kekurangan vitamin D antara lain kelahiran prematur, pigmentasi kulit, paparan sinar matahari
yang rendah, obesitas, malabsorpsi dan usia lanjut. Kelompok yang berisiko antara lain adalah
orang imigran dan orang berusia tua. Status vitamin D tergantung pada paparan sinar matahari
tetapi di Eropa, kadar serum 25(OH)D lebih tinggi di negara-negara Utara daripada di negara-
negara Eropa Selatan. Kekurangan vitamin D yang parah menyebabkan rakhitis atau
osteomalacia, di mana tulang baru, osteoid, tidak termineralisasi dengan baik. Kekurangan
vitamin D juga dapat menyebabkan peningkatan kadar PTH serum yang menyebabkan
meningkatnya resorpsi tulang, osteoporosis hingga patah tulang. Adanya hubungan negatif antara
serum 25(OH)D dan serum PTH. Ambang batas serum 25(OH)D, di mana PTH serum mulai
meningkat adalah sekitar 75 nmol/l menurut sebagian besar penelitian. Suplementasi vitamin D
pada lansia yang kekurangan vitamin D dapat menekan serum PTH, meningkatkan kepadatan
mineral tulang dan dapat menurunkan angka kejadian patah tulang terutama pada mereka
penghuni panti jompo. Efek dari 1, 25(OH)2D dan reseptor vitamin D telah diteliti pada pasien
dengan defek genetik metabolisme vitamin D dan pada model tikus knock-out. Eksperimen-
eksperimen ini telah menunjukkan bahwa untuk penyerapan kalsium aktif, pertumbuhan tulang
longitudinal dan aktivitas osteoblas dan osteoklas, baik 1,25(OH)2D maupun reseptor vitamin D
sangat penting. Di sisi lain, mineralisasi tulang dapat terjadi dikarenakan konsentrasi kalsium
yang tinggi, demikian juga dengan kalsium oral atau infus kalsium dosis tinggi. Metabolit aktif
1,25(OH)2D memiliki efeknya melalui reseptor vitamin D yang mengarah ke ekspresi gen,
misalnya protein pengikat kalsium atau osteokalsin atau melalui reseptor membran plasma dan
pembawa pesan kedua seperti cyclic AMP. Respon akhir ini terjadi sangat cepat dan memberikan
dampak pada organ seperti pada pankreas, otot polos pembuluh darah dan monosit. Sel otot
mengandung reseptor vitamin D dan beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa serum
25(OH)D berhubungan dengan kinerja fisik. Metabolit aktif 1,25(OH)2D memiliki efek
antiproliferatif dan dapat menurunkan mediator inflamasi. Sintesis ekstrarenal 1,25(OH)2D
terjadi di bawah pengaruh sitokin dan penting untuk regulasi diferensiasi parakrin dan fungsi sel.
Ini mungkin menjelaskan bahwa kekurangan vitamin D dapat berperan dalam patogenesis
penyakit autoimun seperti multiple sclerosis dan diabetes tipe 1, dan kanker. Kesimpulannya,
metabolit aktif 1,25(OH)2D memiliki efek pleiotropik melalui reseptor vitamin D dan elemen
responsif vitamin D dari banyak gen dan di sisi lain efek non-genomik cepat melalui reseptor
membran dan pembawa pesan kedua. Penyerapan kalsium aktif dari usus tergantung pada
pembentukan 1,25(OH)2D yang memadai dan reseptor vitamin D yang utuh. Mineralisasi tulang
sangat tergantung pada konsentrasi kalsium ambien. Metabolit vitamin D mungkin berperan
dalam pencegahan penyakit autoimun dan kanker.

Pendahuluan
Gambaran klinis pertama dari penyakit yang berhubungan dengan vitamin D, yaitu
rakhitis, pertama sekali diperkenalkan oleh Glisson pada tahun 1651. Dia menggambarkan anak-
anak dengan rakhitis, yang pada waktu itu disebut Morbus Anglorum, karena cukup umum di
Inggris. Hubungan antara kurangnya sinar matahari dan rakhitis pertama kali diketahui pada
awal abad ke-20 dan sekitar tahun 1920 penyembuhan rakhitis dengan sinar matahari dilaporkan
oleh Holick, tahun 1994. Dalam artikel ini, akan dibahas metabolisme vitamin D, homeostasis
kalsium, efek vitamin D pada tulang, efek genomik dan nongenomik vitamin D dan terakhir efek
ekstraskeletal pada otot, pada sistem kekebalan, pada diferensiasi sel dan pada pankreas.

Fisiologi
Dua bentuk utama vitamin D adalah: vitamin D3 atau cholecalciferol, yang terbentuk di
kulit setelah terpapar sinar matahari atau sinar ultraviolet, dan ergocalciferol atau vitamin D2
yang diperoleh dengan iradiasi tanaman atau bahan-bahan dari tanaman atau makanan.
Perbedaannya terletak pada side-chain. Vitamin D3 disintesis di kulit terutama pada bulan-bulan
di musim panas atau diperoleh dari nutrisi makanan sehari-hari, terutama ikan yang berlemak
seperti ikan herring dan mackerel. Hambaran dari proses ini adalah usia, kulit yang berpigmen,
penggunaan tabir surya dan penggunaan pakaian tebal. Vitamin D3 atau kolekalsiferol
dihidroksilasi di hati menjadi 25-hidroksivitamin D3 (25(OH)D) dan selanjutnya di ginjal
menjadi 1,25-dihidroksivitamin D3 (1,25(OH)2D). Ini merupakan metabolit aktif, yang dapat
merangsang penyerapan kalsium dari usus (Feldman et al., 2005). Ketika 1,25(OH)2D tersedia
dalam kadar yang cukup, 24,25-dihidroksivitamin D (24,25(OH)2D) terbentuk di ginjal, yang
selanjutnya dikatabolisme. Metabolit vitamin D terikat dalam sirkulasi dengan protein pengikat
vitamin D yang memiliki afinitas tinggi terhadap 25(OH)D, 24,25(OH)2D dan 1,25(OH)2D dan
memiliki homologi yang tinggi terhadap albumin. Metabolit aktif 1,25(OH)2D memasuki sel dan
berikatan dengan reseptor vitamin D. Kompleks ini membentuk heterodimer dengan reseptor
retinoid dan mengikat elemen responsif vitamin D pada gen responsif, seperti osteokalsin,
protein pengikat kalsium atau 24-hidroksilase. Ini diikuti oleh transkripsi dan translasi dan
protein terbentuk seperti protein pengikat kalsium atau osteokalsin. Efek klasik 1,25(OH)2D
pada transpor kalsium aktif terjadi di sel usus. Kalsium masuk ke dalam sel melalui protein
membran. Dalam sel usus, 1,25(OH)2D berikatan dengan reseptor vitamin D dan protein
pengikat kalsium disintesis dan ini mengatur transpor aktif melalui sel. Kalsium diangkut ke
cairan ekstraseluler melalui mekanisme yang bergantung pada ATP. Ada juga transpor pasif
melalui difusi kalsium paraseluler. Aborsi kalsium yang bergantung pada vitamin D memiliki
batasan maksimum. Penyerapan vitamin D yang independent terhadap kalsium melalui
mekanisme difusi pasif yang dimana tidak memiliki batasan maksimal, tetapi bergantung pada
gradien kalsium, dimana hal pada ini berarti adalah asupan kalsium.
1,25(OH)2D memiliki efek pada organ target yaitu diantaranya tulang, usus dan ginjal.
Serta 1,25(OH)2D merangsang transportasi kalsium dari organ-organ ini ke darah. Produksi
1,25(OH)2D diregulasi oleh hormone paratiroid (PTH). Ada mekanisme umpan balik negatif
melalui kadar kalsium yang dapat menurunkan PTH dan umpan balik negatif langsung dari
1,25(OH)2D ke PTH. Metabolit aktif 1,25(OH)2D juga menunjukkan aksi cepat melalui reseptor
membran.
Faktor risiko kekurangan vitamin D
Faktor risiko kekurangan vitamin D diantaranya adalah kelahiran prematur dan dismatur,
kulit berpigmen, paparan sinar matahari yang rendah, obesitas, malabsorpsi dan usia lanjut
karena kulit yang menua menghasilkan jauh lebih sedikit vitamin D daripada kulit pada orang
yang lebih muda. Rakhitis sangat lazim sekitar tahun 1900 di kota-kota besar. Pada saat ini
terutama di Belanda dapat dijumpai pada anak-anak imigran dikarenakan paparan sinar matahari
yang rendah, pigmentasi kulit dan diet. Prevalensi defisiensi vitamin D juga tinggi pada orang
lanjut usia dibandingkan dengan orang dewasa dan terutama pada penghuni panti jompo dan
pasien yang mengalami patah tulang pinggul. (Lips, 2001). Prevalensi kekurangan vitamin D
jauh lebih tinggi di Eropa daripada di Asia, Australia atau Amerika Serikat. Di Eropa, kadar
serum 25(OH)D berhubungan positif dengan garis lintang, bertentangan dengan apa yang
diharapkan (Lips et al., 2001). Kadar serum 25(OH)D tertinggi diamati di negara-negara
Skandinavia dan terendah didapati di Eropa Selatan. Ini mungkin dikarenakan paparan sinar
matahari yang tinggi, kulit yang terang dan penggunaan multivitamin di negara-negara utara
sementara perilaku berdiri dalam bayangan dan kulit yang lebih gelap lebih umum di negara-
negara Mediterania. Defisiensi vitamin D sangat sering terjadi pada lansia dengan prevalensi
hingga lebih dari 75% pada penghuni panti jompo (Holick, 1994). Prevalensi kekurangan
vitamin D juga tinggi di ras Afro-Amerika, di mana kulit yang sangat berpigmen membuat sinar
ultraviolet kurang efektif (Holick, 1994). Prevalensi defisiensi vitamin D yang cukup tinggi juga
telah dilaporkan pada imigran non-Barat di negara Belanda (Grootjans-Geerts, 2001) dan data
serupa telah diperoleh di Timur Tengah (Gannage-Yared et al., 2000), di mana faktor gaya hidup
mungkin berperan.
Dampak dari kekurangan vitamin D
Kekurangan vitamin D yang berat dapat menyebabkan rakhitis atau osteomalacia. Pada
osteomalasia, sebagian besar permukaan tulang trabekular dan kortikal ditutupi dengan lapisan
osteoid yang tebal. Hal ini sangat berbeda dengan osteoporosis dimana biasanya hanya sejumlah
kecil osteoid yang terlihat. Defisiensi vitamin D juga menyebabkan sekresi PTH yang lebih
tinggi karena serum 1,25(OH)2D yang rendah dan kalsium serum yang rendah, dan ini
menghasilkan turnover tulang yang tinggi dan peningkatan resorpsi tulang. Hal ini menyebabkan
keropos tulang, terutama dari tulang kortikal dan ini dapat berkontribusi pada patogenesis
osteoporosis. Jadi, di satu sisi kekurangan vitamin D yang berat menyebabkan masalah
mineralisasi dan osteomalacia dan di sisi lain tingkat PTH yang tinggi menyebabkan proses
pergantian tulang yang cepat, resorpsi tulang dan osteoporosis dan kedua mekanisme tersebut
dapat menyebabkan terjadinya patah tulang, terutama patah pada tulang pinggul (Lips, 2001).
Jadi, ada hubungan terbalik antara serum 25(OH)D dengan hormon paratiroid. Ini diselidiki
dalam studi Longitudinal Aging Study Amsterdam pada 1320 pria dan wanita yang berusia tua.
Serum PTH menurun ketika serum 25(OH)D meningkat dan serum PTH stabil ketika adanya
kadar yang cukup dari 25(OH)D. Plateau ini dicapai sekitar 75 nmol/l, dimana merupakan
tingkat yang jauh lebih tinggi daripada yang diperkirakan sebelumnya (Lips et al., 2005). Data
serupa juga telah dilaporkan di Amerika Serikat dan Prancis. Suplementasi vitamin D pada lansia
yang kekurangan vitamin D menyebabkan peningkatan kadar 25(OH)D serum dan penurunan
PTH serum serta peningkatan dari kepadatan mineral tulang. Peningkatan ini mungkin
bergantung pada variasi struktur DNA reseptor vitamin D, yang disebut polimorfisme. Dalam
studi vitamin D yang dilakukan di Amsterdam, peningkatan kepadatan mineral tulang pada area
leher femur dengan suplementasi vitamin D tergantung pada genotipe reseptor vitamin D (Lips,
2001).
Efek genomik dan non-genomik 1,25(OH)2D
Efek utama dari 1,25(OH)2D adalah meningkatkan penyerapan kalsium dari usus.
Apakah itu juga meningkatkan mineralisasi osteoid, merangsang fungsi osteoblas dan fungsi
osteoklas dan menekan sekresi PTH? Pertanyaan-pertanyaan ini telah diselidiki pada pasien
dengan cacat genetik metabolisme vitamin D dan pada model tikus knockout. Pada pasien
dengan rakhitis yang bergantung pada vitamin D tipe 1 atau rakhitis defisiensi pseudovitamin D
dimana enzim 1α- hidroksilase tidak berfungsi, menyebabkan kadar serum 1,25(OH)2D sangat
rendah. Pasien-pasien ini dapat diobati dengan dosis fisiologis 1,25(OH)2D dan memberikan
hasil penyembuhan lengkap dari rakhitis (Feldman et al., 2005). Pasien dengan rakhitis yang
bergantung pada vitamin D tipe II atau rakhitis resisten vitamin D herediter tidak memiliki
reseptor vitamin D yang berfungsi. Anak-anak dengan perawakan pendek dan kebotakan ini
memiliki mutasi pada zinc fingers dari domain pengikatan DNA VDR. Pasien-pasien ini dapat
diobati dengan infus kalsium, yang dapat menyembuhan rachitis tipe ini (Feldman et al., 2005).
Panda dkk. melakukan serangkaian eksperimen dengan tikus wild-type, 1α-hidroksilase tikus
knock-out, VDR tikus knock-out dan kombinasi dari dua knock-out (Panda dkk., 2004). Keempat
kelompok mencit diberi diet tinggi kalsium atau rescue diet dengan kadar kalsium dan laktosa
yang sangat tinggi atau dengan 1,25(OH)2D. Pada kelompok 1α-hidroksilase tikus knock-out,
dosis fisiologis 1,25(OH)2D dapat mengkoreksi pertumbuhan tulang secara longitudinal ke
ukuran normal. Diet tinggi kalsium dan rescue diet tidak dapat memperbaiki pertumbuhan tulang
secara longitudinal pada kelompok 1α-hidroksilase tikus knock-out. Pertumbuhan tulang
longitudinal pada kelompok VDR tikus knock-out tidak dapat dikoreksi dengan diet atau
1,25(OH)2D. Namun, rakhitis dapat disembuhkan sepenuhnya dengan rescue diet yang
mengandung kalsium dan laktosa dengan kadar yang sangat tinggi. Jadi, tampaknya untuk
penyembuhan rachitis pada kelompok 1α-hidroksilase tikus knock-out tidak diperlukan adanya
reseptor vitamin D. Di sisi lain, rakhitis tidak dapat disembuhkan dengan diet 1,25(OH)2D dan
kalsium tanpa adanya reseptor vitamin D. Ringkasnya, eksperimen-eksperimen ini menunjukkan
bahwa untuk penyerapan kalsium, pertumbuhan tulang longitudinal, aktivitas osteoblas dan
osteoklas, baik 1,25(OH)2D maupun reseptor vitamin D merupakan hal yang esensial.
Mineralisasi tulang dapat terjadi dengan konsentrasi kalsium ambien yang tinggi sehingga
dengan dosis tinggi kalsium oral atau infus kalsium. Kalsium juga dapat sangat efektif menekan
sekresi PTH. Untuk mengurangi ukuran kelenjar paratiroid ke ukuran normal, kalsium dan
1,25(OH)2D diperlukan.
Metabolit aktif 1,25(OH)2D dapat menjalankan fungsinya melalui reseptor vitamin D
yang mengarah pada ekspresi gen, baik upregulasi atau downregulasi produk gen seperti protein
pengikat kalsium atau osteokalsin. Proses ini bisa memakan waktu berjam-jam hingga berhari-
hari. Di sisi lain, 1,25(OH)2D dapat bekerja melalui reseptor membran plasma dan berperan
sebagai pembawa pesan kedua seperti MAP kinase atau cyclic AMP, dan ini dapat
mempengaruhi saluran kalsium (Feldman et al., 2005). Respon cepat melalui second messenger
termasuk pada efek sel β-pankreas, pada otot polos pembuluh darah, pada usus dan pada
monosit. Metabolit aktif 1,25(OH)2D merangsang penyerapan kalsium, menurunkan sekresi
PTH, merangsang resorpsi tulang osteoklastik, merangsang osteoblas, menurunkan produksi
kolagen tipe 1, mempengaruhi fungsi otot, merangsang diferensiasi sel dan sistem kekebalan
tubuh serta mempengaruhi sekresi insulin. Sel otot mengandung reseptor vitamin D dan dalam
studi populasi besar NHANES III tes berjalan dan tes berdiri dikursi dapat mempengaruhi secara
positif (membutuhkan waktu lebih sedikit) ketika serum 25(OH)D lebih tinggi. Fungsi otot lebih
optimal dengan kadar 25(OH)D yang lebih tinggi dari 60 nmol/l (Bischoff-Ferrari et al., 2004a).
Peneliti yang sama mempelajari biopsi otot dari 32 wanita dengan pewarnaan imunohistokimia
dari reseptor vitamin D dan diamati bahwa jumlah reseptor vitamin D menurun seiring dengan
penuaan (Bischoff-Ferrari dkk., 2004b). Penulis juga telah mempelajari status vitamin D dan
kinerja fisik di Longitudinal Aging Study Amsterdam. Kinerja fisik diukur dengan tes jalan,
berdiri di dudukan kursi dan berdiri tandem, parameter keseimbangan, dan skor bervariasi antara
0 dan 12.Dan pada penelitian ini didapati adanya hubungan positif yang kuat dan signifikan
antara serum 25(OH)D dan kinerja fisik (Wicherts et al., 2005).
Fungsi non-klasik dari 1,25(OH)2D
Banyak gen diregulasi oleh 1,25(OH)2D. Ini termasuk osteocalcin, osteopontin,
calbindin, 24-hidroksilase dan lainnya (Nagpal dkk., 2005). Di sisi lain, metabolit vitamin D
aktif menurunkan regulasi mediator inflamasi seperti IL-2 dan IL-12 dan memiliki efek
antiproliferatif. Mereka juga menurunkan PTH dan PTHrP melalui respons negatif vitamin D
(Nagpal dkk., 2005). 1,25(OH)2D yang bersirkulasi terbentuk di ginjal di bawah stimulasi PTH
dan umpan balik negatif oleh kalsium serum dan 1,25(OH)2D. Dalam sel dan jaringan
ekstrarenal, 25(OH)D juga dapat dihidroksilasi menjadi 1,25(OH)2D di bawah pengaruh sitokin.
1,25(OH)2D ekstrarenal ini tampaknya penting untuk regulasi diferensiasi dari parakrin dan
fungsi sel (Peterlik dan Cross, 2005). Defisiensi vitamin D berperan dalam patogenesis penyakit
autoimun. Paparan sinar matahari yang lebih tinggi pada usia 6-15 tahun dikaitkan dengan risiko
multiple sclerosis yang lebih rendah. Metabolit aktif 1,25(OH)2D dapat mencegah
ensefalomielitis auto-imun, di hewan model multiple sclerosis. Metabolit vitamin D juga dapat
melindungi terhadap diabetes mellitus tipe 1. dengan downregulation sel dendritik dan Th1,
penekanan kapasitas antigen-presenting dari makrofag dan sel dendritik dan promosi dari
limfosit Th2 (Mathieu et al., 2005). Vitamin D juga mempengaruhib-fungsi sel. Serum 25(OH)D
berhubungan positif dengan sensitivitas insulin dan berhubungan negatif dengan respon insulin
fase pertama dan kedua (Chiu et al., 2004).
Beberapa studi ekologi telah menunjukkan hubungan antara paparan sinar matahari yang
lebih rendah dan prevalensi kanker yang lebih tinggi atau kematian akibat kanker, misalnya
untuk kanker usus besar dan kanker payudara. Banyak gen dalam sel kanker prostat, usus besar
dan payudara diatur secara positif atau negatif melalui reseptor vitamin D (Nagpal dkk., 2005).
Secara umum, 1,25(OH)2D menekan proliferasi dan merangsang diferensiasi sel kanker, tetapi
beberapa pengecualian mungkin ada (Van den Bemd dkk., 1995).
Kesimpulan
Kesimpulannya, metabolit aktif 1,25(OH)2D memiliki efek pleiotropik di satu sisi
melalui reseptor vitamin D dan elemen responsif vitamin D lainnya yang merupakan turunan dari
banyak gen di sisi lain efek non-genomik melalui mekanisme reseptor membran dan second
messengers. Hidroksilasi 25(OH)D menjadi 1,25(OH)2D terjadi di ginjal di bawah pengaruh
hormon paratiroid, atau di sel dan jaringan ekstrarenal di bawah pengaruh sitokin. Penyerapan
kalsium secara aktif di usus bergantung pada pembentukan 1,25(OH)2D yang memadai dan
reseptor vitamin D yang utuh. Hal yang berlaku serupa untuk aktivitas osteoblas dan osteoklas
serta pertumbuhan tulang secara longitudinal. Mineralisasi tulang terutama tergantung pada
konsentrasi kalsium ambien. Pencegahan penyakit autoimun seperti multiple sclerosis dan
diabetes tipe 1 juga bergantung pada kecukupan 1,25(OH)2D terutama pada usia kritis tertentu.