Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
PPOK, 9:197–202, 2012
ISSN: 1541-2555 cetak / 1541-2563 online
Hak Cipta © Informa Healthcare USA, Inc.
DOI: 10.3109/15412555.2011.654143
PENELITIAN ASLI
Peran Protein Bakterisida/Peningkat Permeabilitas pada Pria
dengan Penyakit Paru Obstruktif Kronik
Chiung-Zuei Chen,1Chih-Ying Ou,1Ru-Hsueh Wang,2Cheng-Hung Lee,1Chien-Chung Lin,1Han Yu Chang,1
dan Tzuen-Ren Hsiue1
1 Divisi Kedokteran Dada, Departemen Penyakit
Dalam, Sekolah Tinggi dan Rumah Sakit Universitas
Nasional Cheng Kung, Tainan, Taiwan.
2 Departemen Kedokteran Keluarga, Sekolah Tinggi dan
COPD Diunduh dari informahealthcare.com oleh University of Bath pada 11/05/14
Rumah Sakit Universitas Nasional Cheng Kung, Tainan,
Taiwan.
For personal use only.
Kata kunci:Protein bakterisida/ peningkat
permeabilitas, Ppolimorfisme, Llipopolisakarida, COPD.
Korespondensi ke:Tzuen-Ren Hsiue, Departemen
Penyakit Dalam, National Cheng Kung University
Hospital, No. 138, Sheng-Li Rd, Tainan, 704, Taiwan,
telepon: 886-6-2353535 ext 5400, faks: 886-6-2766175 ,
email: hsiue@mail.ncku. edu.tw
Abstrak
Latar belakang dan tujuan:Bakterisida/permeabilitas-meningkatkan protein (BPI)
adalah anggota dari reseptor pengenalan pola dari sistem kekebalan tubuh bawaan.
Baru-baru ini, hubungan antara polimorfisme genetik pada gen BPI dan risiko
penurunan aliran udara setelah transplantasi ditunjukkan, tetapi apakah temuan ini
dapat direproduksi pada populasi nontransplantasi, seperti mereka yang menderita
PPOK, masih belum diketahui. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengeksplorasi
peran BPI dalam PPOK. Metode:Genotipe dari 107 pasien dengan PPOK dan 110 subjek
kontrol dievaluasi dengan reaksi berantai polimerase dan analisis polimorfisme gen BPI
dan analisis ELISA dari tingkat BPI plasma. Semua subjek adalah laki-laki berusia di atas
40 tahun yang merokok.Hasil:Mutasi BPI PstI (T→C) polimorfisme pada intron 5
dikaitkan dengan peningkatan risiko berkembangnya PPOK (OR 3,73, 95% CI: 1,62-9,10),
dan frekuensi meningkat secara signifikan pada kelompok PPOK dibandingkan dengan
kelompok kontrol (26/107 [24,3%] ] vs 12/110 [10,9%],p=0,002). Selain itu, pasien PPOK
menunjukkan penurunan kadar plasma BPI dibandingkan dengan kelompok kontrol±2.2
vs 23.4±2.1ng/ml,p<0,0001).Kesimpulan: Mutasi BPI (PstI pada intron 5) dan penurunan
kadar BPI plasma merupakan faktor risiko yang signifikan dalam kerentanan terhadap
PPOK. Hasil ini menunjukkan bahwa mutasi genetik BPI dan gangguan produksi atau
pelepasan BPI dapat menyebabkan obstruksi aliran udara pada perokok.
pengantar
Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) saat ini merupakan penyebab kematian
keempat di dunia dan menurut perkiraan Organisasi Kesehatan Dunia s
itu akan menjadi penyebab kematian ketiga pada tahun 2020 (1). beban dan PPOK
di Asia saat ini lebih besar daripada di negara maju Barat negara; itu
jumlah pasien PPOK di Asia melebihi tiga kali lipat jumlah total
pasien PPOK di seluruh dunia (2).
Prevalensi dan mortalitas PPOK sangat cepat meningkat di Asia
negara; ini terutama karena meningkatnya ex sikap terhadap lingkungan
asap rokok dan poli udara dalam dan luar ruangan solusi (2, 3). Li popolysac cHa-
ride (LPS) adalah salah satu stimulator paling ampuh dari sistem kekebalan tubuh
bawaan dan juga merupakan salah satu agen yang ada dalam asap rokok dan polusi
udara (4, 5). LPS bioaktif telah dilaporkan hadir pada tingkat tinggi dalam asap rokok
dan merupakan penentu utama penurunan fungsi paru (6).
t tingkat LPS ditemukan terkait
Paparan kronis terhadap signifikan
dengan perkembangan prog resistif irev eobstruksi jalan napas rsible tion, dan
mengakibatkan kronis persisten peradangan paru. Studi sebelumnya telah
197
 198 Chendkk.
menemukan bahwa sinyal inflamasi yang diinduksi
lipopolisakarida meningkat pada pasien PPOK (emfisema)
dan mungkin terlibat dalam penghancuran elastin dengan
menyebabkan peningkatan pelepasan enzim elastolitik
seperti matriks metaloproteinase (7, 8).
Selain itu, tikus yang memiliki paparan LPS jangka
panjang menunjukkan peradangan paru kronis dan
persisten, dan perubahan inflamasi dan patologis meniru
perubahan yang diamati pada pasien PPOK dengan
peradangan paru (9, 10, 11). Studi-studi ini menunjukkan
bahwa LPS adalah zat patogen penting dalam asap rokok
dan polusi udara yang berkontribusi terhadap PPOK yang
berkembang pada perokok yang rentan.
Bactericidal/permeability-increasing protein (BPI) adalah
protein 55-kDa yang ditemukan dalam butiran utama
neutrofil manusia, dan juga telah terdeteksi pada permukaan
sel epitel usus dan mulut (12, 13). Baru-baru ini, BPI juga
telah terdeteksi di saluran udara kecil manusia yang secara
konstitutif mengekspresikan gen BPI dan menghasilkan
protein (14). BPI mampu menghambat pertumbuhan bakteri,
COPD Diunduh dari informahealthcare.com oleh University of Bath pada 11/05/14
mengaktifkan hidrolisis fosfolipid bakteri, dan menembus
membran bakteri bagian dalam untuk menghilangkan
gradien elektrokimia yang diperlukan untuk kelangsungan
hidup bakteri. Selain itu, ikatan afinitas tinggi BPI manusia ke
lipid A wilayah LPS mencegah transfer LPS ke reseptor
seluler dan memfasilitasi penyerapannya oleh makrofag,
yang mengarah pada penghapusan LPS dan peradangan
Untuk penggunaan pribadi saja.
yang diinduksi LPS (12, 13, 15 ).
Baru-baru ini, Chien et al. mendemonstrasikan untuk
pertama kalinya bahwa polimorfisme genetik pada gen BPI
secara signifikan mempengaruhi risiko pengembangan
penurunan aliran udara yang cepat setelah transplantasi dan
terkait dengan fenotipe obstruksi aliran udara yang parah.
Mereka berhipotesis bahwa hilangnya fungsi mutasi BPI
kemungkinan penyebab penurunan cepat fungsi paru-paru
(14). Apakah temuan ini dapat direproduksi pada populasi
nontransplantasi, seperti pasien dengan PPOK, tidak
diketahui, tetapi sangat mungkin mengingat hubungan yang
erat antara BPI, LPS dan PPOK.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengeksplorasi
peran BPI dalam PPOK. Genotipe BPI pada pasien PPOK dan
subjek kontrol akan dievaluasi dengan polymerase chain
reaction (PCR) diikuti dengan analisis restriksi panjang
fragmen polimorfisme (RFLP) dan kadar BPI plasmanya akan
dievaluasi dengan analisis ELISA. Jika kami membuktikan
hipotesis bahwa variasi genetik BPI dan kadar plasma
berhubungan dengan obstruksi aliran udara pada perokok,
kami mungkin menunjukkan peran penting BPI dalam
patogenesis PPOK; ini dapat memberikan peluang untuk
pengembangan terapi baru untuk pasien PPOK dengan
defisiensi BPI dengan penurunan fungsi paru yang cepat.
Pasien dan metode
Populasi studi
Penelitian ini merupakan studi kasus-kontrol berbasis rumah
sakit. Subjek dalam penelitian ini terdiri dari 217 pasien. Kasus
kelompok termasuk 107 pria - 40 tahun dengan merokok
- PPOK terkait (riwayat merokok -10 pak-tahun), yang
direkrut dari National Cheng-Kung University Hospital.
Mereka didiagnosis menderita PPOK berdasarkan
riwayat medis, temuan radiografi dada, dan hasil
spirometri, menurut pedoman Global Initiative for
Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2008 (1).
Kriteria inklusi untuk PPOK termasuk yang berikut:
gejala dan tanda jalan napas kronis seperti batuk,
dispnea, mengi dan obstruksi jalan napas kronis, yang
didefinisikan sebagai rasio volume ekspirasi paksa
pasca-bronkodilator dalam satu detik (FEV)/kapasitas
1
vital paksa (FVC) sebesar < 70%.
Pasien dikeluarkan jika mereka memiliki riwayat asma
atau kanker paru-paru; pasien dengan sirosis hati dan
eksaserbasi akut juga dikeluarkan dari penelitian untuk
menghindari efek gangguan pada tingkat BPI serum (16,
17). Klasifikasi keparahan menurut tahap EMAS
(1) untuk 107 pasien ini adalah ringan (20/107; 18,7%),
sedang (45/107; 42,1%), berat (29/107; 27,1%), dan sangat
parah (13/107; 12,1%).
Kelompok kontrol termasuk 110 pria tanpa gejala
- 40 tahun dengan riwayat merokok - 10 pak-tahun tanpa
gejala klinis PPOK dan dengan fungsi paru normal (FEV / FVC -
70% dan FEV - 80% diprediksi).1 Sebagian besar subjek 1
mengunjungi rumah sakit kami untuk pemeriksaan kesehatan.
Subyek dengan sirosis hati, dan infeksi bakteri dikeluarkan untuk
menghindari efek mengganggu mereka pada tingkat BPI serum.
Hanya pria yang terdaftar dalam penelitian ini, karena dalam
populasi kami, sangat sedikit wanita yang merokok atau
menderita PPOK.
Penelitian ini telah disetujui oleh Komite Etik
National Cheng-Kung University Medical College
and Hospital, dan persetujuan telah diperoleh.
Ekstraksi DNA dan polimorfisme panjang
fragmen restriksi reaksi berantai polimerase
DNA genom diisolasi dengan kit isolasi DNA komersial
Puregene sesuai dengan prosedur standar (Gentra
Systems, Inc, Minneapolis, MN, USA). Volume total
campuran amplifikasi PCR adalah 50 L yang
mengandung 100 ng DNA genom, 0,5 mM Campuran
dNTP, 0,5 UTaqDNA polimerase, 0,2 mM setiap
nukleotida, dan 1,5 mM MgCl . Protokol
2
amplifikasi
dilakukan menggunakan Perkin Elmer DNA Thermal
Cycler 9600.
Tiga polimorfisme pada gen BPI, polimorfisme T
ke C pada intron 5, pertukaran nukleotida diam
G545C (Val182Val) dan polimorfisme A645G yang
menghasilkan pertukaran asam amino Lys216Glu,
digenotipe menggunakan analisis PCR dan RFLP
menurut metode Hubacek et Al. (18, 19). Untuk
polimorfisme T ke C pada intron 5, urutan
primernya adalah 5'-ATG GCT CAG AGA GGC TAA
GTG GAG GAC AG-3' (sense) dan 5'-TAG CTC CTG
GTG TGG TTG CCC ATT CC-3' (antisense ). Untuk
enzim restriksi PstI, ukuran produk PCR adalah 199
bp, dan ukuran fragmen restriksi untuk
Hak Cipta © 2012 Informa Healthcare USA, Inc
 BPI pada PPOK 199

alel adalah 199 bp untuk alel T dan 109 bp+ 90 bp Tabel 1.Karakteristik pasien PPOK dan perokok kontrol

untuk alel C. PPOK (n = 107) Kontrol (n = 110) P-Nilai

Untuk pertukaran nukleotida diam G545C Usia (tahun) 67,6 ± 1,0 57,6 ± 1,0 <0,0001*
(Val182Val), urutan primernya adalah 5'-TAA CCC Merokok/paket-tahun 45,7 ± 2,5 40,0 ± 2,5 0,006*
CAC GTC AGG CAA GCC CAC C-3' (sense) dan 5'-AGC
Merokok (saat ini/mantan) 62/45 79/31 0,03*
CAC AGT CCC GGG AGT CCA TAC TC-3' (antisense) . FEV% sebelumnya 56,6 ± 1,7 98,4 ± 1,6 <0,0001*
Untuk enzim restriksi TaqI, ukuran produk PCR
1
Rasio
1
FEV / FVC 51,1 ± 0,8 79,1 ± 0,8 <0,0001*
adalah 117 bp, dan ukuran fragmen restriksi untuk
Nilai dinyatakan dalam mean ± SE , * p < 0,05.
alel yang sesuai adalah 117 bp untuk alel G dan 91
bp+ 26 bp untuk alel C. Untuk polimorfisme A645G
yang menghasilkan pertukaran asam amino morfisme diasumsikan untuk kedua model untuk alel G
Lys216Glu, urutan primernya adalah 5'-ACT ATG dominan dan resesif.
GGA AGA CCT TAC TGA TTA C-3' (sense) dan 5'-CAG Risiko populasi diasumsikan 10%. Penyesuaian untuk
AGT CTG GAA ATA AGG TTG AAG C-3' ( antisens). beberapa koreksi dilakukan dengan menggunakan
Untuk enzim restriksi HindIII, ukuran produk PCR pendekatan Bonferroni. Dalam setiap analisis, perbedaan
adalah 103 bp, dan ukuran fragmen restriksi untuk alel denganp nilai < 0,05 diterima sebagai signifikan.
yang sesuai adalah 103 bp untuk alel G (Glu) dan 79
bp+ 24 bp untuk alel A (Lys). Fragmen dipisahkan
Hasil
dengan elektroforesis melalui gel agarosa 3%,
diwarnai dengan etidium bromida dan kereta disinari Karakteristik subjek kontrol dan PPOK dirangkum dalam
COPD Diunduh dari informahealthcare.com oleh University of Bath pada 11/05/14

dengan sinar ultraviolet.
Penentuan tingkat BPI plasma
Darah dikumpulkan dalam tabung yang berisi EDTA
(Sherwood Medical, St. Louis, MO, USA); sampel
diletakkan di atas es segera dan disimpan di atas es
selama persiapan enterik. Plasma dipisahkan dengan
Untuk penggunaan pribadi saja.
Tabel 1. Pengaruh OR (95% CI) usia, riwayat merokok
(pack-years), dan status merokok aktual (perokok saat ini)
terhadap prevalensi PPOK adalah 39,5 (10,8 –158,5), 5,11
(0,69–46,5) dan 0,70 (0,37–1,33), masing-masing. Usia
rata-rata dan riwayat merokok lebih rendah dan frekuensi
merokok saat ini lebih tinggi pada kelompok kontrol
dibandingkan kelompok PPOK; kami menyesuaikan

sentrifugasi menurut metode Groenewegen et al. (17).
Supernatan dikumpulkan setelah sentrifugasi dan
disimpan pada suhu -70°C sampai analisis. Plasma BPI
diukur dengan sandwich enzyme-linked immunosorbent
assay yang dikembangkan oleh Hycult Biotech (Hycult
Biotechnology, Uden, Belanda).
Analisis statistik
Hubungan antara genotipe dan fenotipe tertentu
dianalisis signifikansinya dengan uji chi-kuadrat dua sisi
dan tidak berpasangant-tes untuk analisis univariat.
Model regresi logistik digunakan untuk menghitung rasio
odds (OR) yang disesuaikan dengan usia, status merokok
dan konsumsi rokok kumulatif dalam paket-tahun antara
PPOK dan subjek kontrol. Analisis multivariat digunakan
untuk menilai kontribusi faktor genetik, kadar plasma,
usia, dan merokok (status dan jumlah kumulatif per
paket-tahun) terhadap risiko berkembangnya PPOK pada
semua perokok.
Analisis untuk hubungan antara tingkat BPI dan
keparahan PPOK disesuaikan dengan riwayat medis pasien
dengan steroid kronis dan penggunaan -agonis kerja 2
lama
untuk menghindari efeknya yang mengganggu pada tingkat
BPI serum (20). Kami menggunakan JMP (Jump) program
perangkat lunak (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) untuk
pencocokan yang tidak lengkap ini dalam analisis data.
Polimorfisme untuk gen BPI dengan pertukaran
nukleotida diam G545C (Val182Val) tidak ditemukan
dalam penelitian kami. Kesetimbangan Hardy-Weinberg
digunakan untuk menguji genotipe untuk PstI (T→C)
polimorfisme pada polimorfisme intron 5 dan A645G
(Lys216Glu) pada PPOK dan kelompok kontrol, dan tidak
ditemukan deviasi yang jelas.
Subyek dengan PstI (T→C) polimorfisme pada mutan
intron 5 semuanya heterozigot dengan peningkatan
risiko PPOK (OR 3,73, 95%CI: 1,62-9,10). Frekuensi
genotipe ini secara signifikan lebih tinggi pada kelompok
PPOK dibandingkan kelompok kontrol (26/107 [24,3%] vs
12/110 [10,9%],p=0,002) (Tabel 2). Kekuatan untuk
mendeteksi risiko genetik sebesar 3,73 (OR) adalah 93%
jika mode pewarisan dominan alel C. Jika mode pewarisan
adalah resesif alel C, kekuatannya adalah 10%.
Meja 2.Distribusi PPOK terkait dengan polimorfisme genetik BPI
PPOK (n = 107) Kontrol (n = 110) P-Nilai
PstI (T→C) dalam 26/107 (24,3%) 12/110 (10,9%) 0,002*
mutasi intron 5
A645G

analisis multivariat. Analisis daya dihitung menggunakan lem216/Glu216 65/107 (60,8%) 72/110 (65,5%) 0,045*

QUANTO versi 1.2.4 (www.hydra.usc.edu/GxE/) (2009). Efek lem216/Lys216 33/107 (30,8%) 33/110 (30,0%) 0,25
genetik dari PstI (T→C) polimorfisme pada intron 5 Lys216/Lys216 9/107 (8,4%) 5/110 (4,5%) 0,084
diasumsikan dominan alel C, karena hanya mutasi
Semua PstI (T→C) pada intron 5 mutan adalah heterozigot. Analisis untuk hubungan antara
heterozigot yang dicatat dalam penelitian ini dan efek genotipe BPI dan PPOK disesuaikan dengan usia, paket-tahun merokok dan status merokok.
* p<0,05.
polimorfisme A645G (Lys216Glu)

www.copdjournal.com
 200 Chendkk.
Tabel 3.Karakteristik pasien dan kadar BPI plasma PPOK dengan stadium sangat berat (FEV
< 30% pred.)1dan stadium ringan sampai berat (FEV⊥ 30% sebelumnya.)
Sangat parah Ringan sampai berat
Panggung
(n = 13)
63,2 ± 2,8
Usia (tahun)
Merokok/paket-tahun 44,7 ± 3,2
Merokok (saat ini/mantan) 8/5
tingkat BPI plasma (ng / ml) 3,6 ± 4,5
Nilai dinyatakan dalam mean ± SE, *p<0,05. Analisis untuk hubungan antara tingkat BPI dan
keparahan PPOK disesuaikan dengan penggunaan steroid kronis dan agonis 2 kerja lama (LABA)
oleh pasien.
Karena hanya mutasi heterozigot dan tidak ada
mutasi homozigot CC yang dicatat, mode resesif alel C
tidak cocok dalam penelitian ini. Untuk polimorfisme
A645G, genotipe Glu/Glu untuk polimorfisme BPI
A645G (Lys216Glu) menurun pada pasien PPOK
dibandingkan dengan kontrol (OR: 0,52, 95% CI:
COPD Diunduh dari informahealthcare.com oleh University of Bath pada 11/05/14
0,27-0,98; 65/107 [60,8%] vs 72/110 [65,5 %],p=0,045),
tetapip-nilai tidak signifikan setelah koreksi Bonferroni
untuk beberapa tes.
Kekuatannya adalah 64% untuk mendeteksi risiko
genetik 0,52 (OR) jika mode pewarisan adalah alel resesif
G dan kekuatannya adalah 48% untuk mendeteksi risiko
genetik OR:0,32 (OR), 95%CI: 0,09-1,05, dengan tidak
Untuk penggunaan pribadi saja.
signifikanp-nilai, jika mode pewarisan adalah alel
dominan G. Pada model genetik untuk alel Pst (T to C)
pada mutasi intron 5; frekuensi mutasi alel (alel C) lebih
tinggi pada kelompok PPOK dibandingkan kelompok
kontrol (26/214, 12,2% vs 12/220, 5,5%), OR=3,05, 95% CI:
1,40-6,96,p-nilai = 0,006.
Dalam model genetik untuk alel polimorfisme
A645G; frekuensi alel G untuk polimorfisme A645G
lebih rendah pada kelompok PPOK dibandingkan
kelompok kontrol (163/214, 76,2% vs 177/220, 80,5%),
OR=0,54, 95% CI (0,32-0,90),pnilai = 0,018.
frekuensi darialel kecil (alel C) dari Pst (T ke
C) pada mutasi intron 5 adalah 5,5% (12/220)untuk
kelompok kontrol dalam penelitian ini. Prevalensi alel C
dariPst (T ke C) pada mutasi intron 5 (rs 6099106)belum
dilaporkan dalam database Single Nucleotide
Polymorphisn (dbSNP).
Prevalensi alel minorpolimorfisme A645G (Sebuah
alel) (rs 4358188) di dbSNP telah dilaporkan berkisar
antara 19,5% hingga 26,7% pada populasi Cina Han
(Asia). Frekuensi alel A dalam penelitian ini adalah
19,6% (43/220)dalam kelompok kontrol, konsisten
dengan yang dilaporkan dalam dbSNP.
Pasien PPOK menunjukkan penurunan kadar plasma
BPI dibandingkan dengan kelompok kontrol (10,6 ± 2,2 vs
23,4 ± 2,1ng/ml,p<0,0001). Tingkat BPI plasma juga
dikaitkan dengan tingkat keparahan PPOK menurut
klasifikasi EMAS (1); pasien pada stadium sangat parah
(FEV < 30% dari
1
*prediksi) menunjukkan penurunan
tingkat BPI dibandingkan dengan stadium ringan, sedang
dan berat (FEV⊥ 30% dari 1
prediksi) (3,6 ± 4,5
vs 11,5 ± 1,7 ng/ml,p=0,016) (Tabel 3). Tidak terdapat
1 hubungan bermakna antara kadar BPI plasma dengan
genotipe BPI (Pstl pada polimorfisme intron 5 dan A645G).
P-Nilai
(n = 94)
68,2 ± 1,0 0,09
Diskusi
52,6 ± 8,7 0,40
54/40 0,78 Dalam penelitian ini, hubungan positif yang signifikan antara
mutasi BPI (Pstl dalam intron 5) dan COPD dicatat. Mutasi
11.5 ± 1.7 0,016*
titik yang terjadi pada intron dan mempengaruhi sinyal
tempat penyambungan dianggap sebagai mutasi
penyambungan. Mutasi yang mempengaruhi urutan yang
penting untuk modulasi splicing cenderung memiliki efek
mendalam pada produk yang diterjemahkan. Diperkirakan
bahwa setidaknya 15% dari mutasi titik yang mengakibatkan
penyakit genetik manusia menyebabkan cacat
penyambungan RNA (21, 22). Tidak diketahui apakah mutasi
BPI (Pstl pada intron 5) menyebabkan mutasi splicing yang
kemudian mengakibatkan hilangnya fungsi BPI. Namun, itu
mungkin, mengingat hasil penelitian kami.
Polimorfisme BPI A645G yang mengarah pada
pertukaran asam amino Lys216Glu dianggap efektif
secara fungsional dan dikaitkan dengan penyakit Crohn
(23). Penyakit Crohn adalah penyakit radang usus kronis.
Faktor risiko lingkungan seperti asap rokok dan faktor
genetik seperti defisiensi alpha1-antitrypsin
mempengaruhi patogenesis PPOK dan penyakit Crohn
(24). Selain itu, sebuah penelitian berbasis populasi besar
mengungkapkan bahwa pasien PPOK memiliki risiko
penyakit Crohn yang secara signifikan lebih tinggi
daripada subyek kontrol tanpa PPOK pada populasi
umum (HR 2.72; 95% CI 2.33-3.18) (25). Studi-studi ini
menunjukkan bahwa PPOK dan penyakit Crohn mungkin
memiliki jalur inflamasi yang sama, termasuk varian
genetik dari kerentanan terhadap penyakit. Hipotesis ini
konsisten dengan temuan kami.
Sebuah studi sebelumnya menemukan penurunan
yang signifikan dalam frekuensi genotipe Glu/Glu pada
penyakit Crohn (23). Efek perlindungan yang mirip
dengan kerentanan penyakit untuk pasien PPOK dicatat
dalam penelitian ini (OR: 0,52, 95% CI: 0,27-0,98 untuk
genotipe Glu/Glu; p-nilai tidak signifikan setelah koreksi
Bonferroni).
PPOK dianggap sebagai penyakit inflamasi paru dengan
manifestasi inflamasi sistemik; biomarker inflamasi sistemik
berhubungan dengan keparahan penyakit (26, 27, 28).
Tingkat serum tumor necrosis factor-alpha (TNF-α)
berkorelasi dengan keparahan obstruksi saluran napas,
osteoporosis dan penurunan berat badan untuk pasien
PPOK dalam satu penelitian (26). Plasma BPI telah terbukti
menghambat pemicuan pelepasan TNF-α yang diperantarai
LPS oleh monosit pada penelitian pada manusia (16).
Oleh karena itu, masuk akal bahwa penurunan BPI plasma
karena gangguan produksi atau pelepasan akan menyebabkan
peningkatan inflamasi yang dimediasi LPS seperti peningkatan
TNFα, yang mengakibatkan manifestasi klinis pada pasien PPOK.
Temuan kami konsisten dengan hipotesis bahwa pasien PPOK
menunjukkan penurunan kadar plasma BPI yang signifikan
dibandingkan dengan kelompok kontrol;
Hak Cipta © 2012 Informa Healthcare USA, Inc

tingkat BPI plasma juga berhubungan negatif dengan
tingkat keparahan PPOK.
Salah satu keterbatasan dari penelitian ini adalah bahwa
hanya laki-laki yang terdaftar. Mayoritas pasien dengan PPOK
terkait merokok dalam populasi kami adalah laki-laki (prevalensi
merokok untuk wanita kurang dari 5%) (3).
Berbeda dengan negara-negara industri di Barat,
morbiditas PPOK tetap didominasi laki-laki di negara-
negara Asia (2). Keterbatasan kedua adalah bahwa
penelitian ini tidak memvalidasi dalam kohort
independen lain. Keterbatasan ketiga adalah jumlah
subjek yang direkrut relatif kecil, keterbatasan temuan
untuk populasi Cina. Sekelompok besar subjek penelitian
dengan karakteristik bervariasi harus dipertimbangkan
dalam studi masa depan untuk secara jelas menunjukkan
kontribusi yang signifikan dari polimorfisme ini.
Keterbatasan lain adalah konsentrasi BPI di mukosa
epitel tidak dievaluasi dalam penelitian kami. Konsentrasi
BPI pada mukosa epitel merupakan penanda langsung
untuk PPOK dan konsentrasi BPI serum merupakan
COPD Diunduh dari informahealthcare.com oleh University of Bath pada 11/05/14
penanda tidak langsung. Evaluasi konsentrasi BPI pada
mukosa epitel akan memberikan bukti yang lebih kuat
tentang peran BPI pada PPOK daripada konsentrasi BPI
serum.
Kesimpulannya, dalam populasi kami, mutasi BPI (PstI dalam
intron 5) dan penurunan kadar BPI plasma merupakan faktor risiko
Untuk penggunaan pribadi saja.
yang signifikan untuk kerentanan terhadap PPOK terkait merokok.
Pengobatan dengan bentuk rekombinan BPI tersedia (29). Jika
penelitian lebih lanjut dapat mengkonfirmasi bahwa hilangnya fungsi
mutasi genetik BPI dan produksi atau pelepasan BPI yang cacat
memainkan peran utama dalam obstruksi aliran udara pada pasien
dengan PPOK, terapi baru dapat dikembangkan untuk mengobati
pasien ini. Selain itu, para ilmuwan dapat mencoba beberapa studi
berbasis mekanisme untuk memverifikasi signifikansi fungsional dari
polimorfisme ini dalam konteks berbagai penyakit di masa depan.
Ucapan Terima Kasih
Studi ini didukung oleh hibah NSC 95-2314-B-006- 026
dari National Science Council dan NCKUH-9804014 dari
National Cheng Kung University Hospital. Kami berterima
kasih kepada Jia-Ling Wu dan Sheng-Hsiang Lin karena
menyediakan layanan konsultasi statistik dari Pusat
Konsultasi Biostatistik, Rumah Sakit Universitas Nasional
Cheng Kung. Semua penulis tidak memiliki konflik
kepentingan terkait dengan materi dalam naskah ini.
Pernyataan Ketertarikan
Para penulis melaporkan tidak ada konflik kepentingan.
Penulis sendiri bertanggung jawab atas isi dan penulisan
makalah.
Referensi
1. Inisiatif Global untuk Penyakit Paru Obstruktif Kronis
(GOLD). Strategi global untuk diagnosis, manajemen, dan
www.copdjournal.com
BPI pada PPOK 201
pencegahan penyakit paru obstruktif kronik, diperbarui.
Bethesda, MD: Institut Jantung, Paru-Paru dan Darah Nasional/
Organisasi Kesehatan Dunia, 2008 (http://www.goldcopd.org).
2. Tan WC, Ng TP. COPD di Asia: Tempat Timur bertemu Barat.
Dada 2008; 133:517–527.
3. Pokja PPOK Regional. Prevalensi PPOK di 12 negara dan
wilayah Asia-Pasifik: Proyeksi berdasarkan model estimasi
prevalensi PPOK. Respirologi 2003; 8:192–198.
4. Vogelzang PFJ, van der Gulden JW, Folgering H, Kolk JJ, Heederik
D, Preller L, Tielen MJM, van Schayck CP (1998) Paparan
endotoksin sebagai penentu utama penurunan fungsi paru-
paru pada peternak babi. Am J Respire Crit Care Med 1998;
157:15–18.
5. Thorne PS, Kulhankova K, Yin M, Cohn R, Arbes SJ, dan Zeldin DC.
Paparan endotoksin merupakan faktor risiko asma; survei
nasional endotoksin di perumahan Amerika Serikat. Am J
Respire Crit Care Med 2005; 172:1371–1377.
6. Hasday JD, Bascom R, Costa JJ, Fitzgerald T, Dubin W. Bakteri
endotoksin merupakan komponen aktif dari asap rokok. Dada
1999; 115:829–835.
7. Russell RE, Culpitt SV, Dematos C, Donnely L, Smith
M, Wiggins J, Barnes PJ. Pelepasan dan aktivitas matriks
metaloproteinase-9 dan penghambat jaringan
metaloprotease-1 oleh makrofag alveolar dari pasien
dengan penyakit paru obstruktif kronik. Am J Respire Sel
Mol Biol 2002; 26:602–609.
8. Lim S, Roche N, Oliver BG, Mattos W, Barnes PJ, Chung KF.
Keseimbangan matriks metalloprotease-9 dan penghambat
jaringan metalloprotease-1 dari makrofag alveolar pada
perokok. Regulasi oleh interleukin-10. Am J Respir Crit Care Med
2000; 162(pt1):1355-1360.
9. Vernooy JH, DentenerMA, vanSuylenRJ, BuurmanWA,Wouters
FM. Paparan lipopolisakarida intratrakeal jangka panjang
menyebabkan peradangan paru-paru kronis dan patologi
persisten. Am J Respir Sel Mol Biol 2002; 26:152–159.
10. Sajjan U, Ganesan S, Comstock AT, Shim J, Wang Q, Nagarkar DR,
Zhao Y, Doldsmith AM, Sonestein J, Linn MJ, Curtis JL, Hershenson
MB. Tikus yang terpapar elastase dan LPS menunjukkan respons
yang berubah terhadap infeksi rhinovirus. Am J Physiol Sel Paru-paru
Mol Physiol 2009; 297:L931–L944.
11. Meng QR, Gideon KM, Harbo SJ, Renne RA, Lee MK. Profil
ekspresi gen dalam jaringan paru dari tikus yang terpapar asap
rokok, lipopolisakarida, atau asap ditambah lipopolisakarida
melalui inhalasi. Inhalasi Toksikol 2006; 18:555–568.
12. Wittmann I, SchÖnefeld M, Aichele D, Groer G, Gessner
A, Schnare M. Murine protein bakterisida/peningkat permeabilitas
menghambat aktivitas endotoksik lipopolisakarida dan bakteri gram
negatif. J Imunol 2008; 180:7546–7552.
13. Weiss J. Bactericidal/permeability-increasing protein (BPI):
struktur, fungsi dan regulasi dalam pertahanan inang terhadap
bakteri Gram-negatif. Biochem Soc Trans 2003; 31:785
14. Chien JW, Zhao LP, Hansen JA, Fan WH, Parimon T, Clark JG. Variasi
genetik pada protein yang meningkatkan bakterisida/permeabilitas
mempengaruhi risiko terjadinya penurunan aliran udara yang cepat
setelah transplantasi sel hematopoietik. Darah 2006; 107:2200–2207.
15. Levy O. Sebuah molekul anti-infeksi yang diturunkan dari neutrofil:
Protein yang meningkatkan bakterisida/permeabilitas. Agen
Antimikroba Chemother 2000; 44:2925–2931.
16. Ruiz AG, Casafont F, Teran A, De La Pena J, Estebanez A, Romero
FP. Peningkatan bakterisida/permeabilitas meningkatkan
protein pada pasien dengan sirosis. Hati Int 2010; 30:94-101.
17. Groenewegen KH, Dentener MA, Wouters EFM. Tindak lanjut
longitudinal peradangan sistemik setelah eksaserbasi akut
PPOK. Respir Med 2007; 101:2409–2415.
18. Hubacek JA, Stuber F, Frohlich D, Buku M, Wetegrove S, Ritter
M, Rothe G, Schmitz G. Varian gen dari protein yang
meningkatkan bakterisida/ permeabilitas dan protein
pengikat lipopolisakarida pada pasien sepsis. Crit Care Med
2001; 29:557–566.
 202 Chendkk.
19. Hubacek JA, Aslanidis C, Buchler C, Schmitz G. PstIpolimorfisme
dalam gen protein peningkatan permeabilitas bakterisida
manusia (BPI). Clin Genet: 1979; 52:249.
20. Maris NA, de Vos AF, Dessing MC, Spek CA, Lutter R, Jansen
HM, van der Zee JS, Bresser P, van der Poll T. (2005) Efek
antiinflamasi salmeterol setelah menghirup lipopolisakarida
oleh sukarelawan sehat. Am J Respir Crit Care Med 2005;
172:878–884.
21. Krawczak M, Reiss J, Cooper DN. Spektum mutasi dari substitusi
pasangan basa tunggal dalam sambungan sambatan mENA dari gen
manusia: penyebab dan konsekuensi. Hum Genet 1992; 90:41–54.
22. Cartegni L, Chew SL, Krainer AR. Mendengarkan keheningan dan
memahami omong kosong: Mutasi eksonik yang memengaruhi
penyambungan. Alam Rev Genet 2002; 3:285–298.
23. Klein W, Tromm A, Folwaczny C, Hagedorn M, Duerig N,
Epplen J, Schmeiegel W, Griga T. Sebuah polimorfisme gen
protein bakteri/permeabilitas dikaitkan dengan penyakit
Crohn. J Clin Gastroenterol 2005; 39:282–283.
24. Yang P, Tremanine WJ, Meyer RL, Prakash UB. Defisiensi alfa
1-antitripsin dan penyakit radang usus. Mayo Clin Proc
2000; 75: 450–455.
COPD Diunduh dari informahealthcare.com oleh University of Bath pada 11/05/14
Untuk penggunaan pribadi saja.
25. Ekbom A, Brandt L, Granath F, Lofdahl CG, Egesten A.
Peningkatan risiko kolitis ulserativa dan penyakit Crohn
pada populasi yang menderita PPOK. Paru-paru 2008; 186:
167-172.
26. Sinden NJ, Stockley RA. Peradangan sistemik dan
komorbiditas pada PPOK: akibat dari kelebihan mediator
inflamasi dari paru-paru? Peninjauan terhadap bukti. Dada
2010; 65:930–936.
27. Eagan TML, Ueland T, Wagner PD, Hardie JA, Mollnes TE,
Damas JK, Aukrust P, Bakke PS. Penanda inflamasi sistemik
pada COPD: hasil dari studi kohort COPD Bergen. Eur Respir
J 2010; 35:540–548.
28. Walter RE, Wilk JB, Larson MG, Vasan RS, Keaney JF, Lipinska
Saya, O'Connor GT, Benjamin EJ. Peradangan sistemik dan
PPOK. Studi jantung Framingham. Dada 2008; 133: 19–25.
29. Levin M, Quint PA, Goldstein B, Barton P, Bradley JS, Shemie SD,
Yeh T, Kim SS, Cafaro DP, Scannon PJ, Giroir BP. Protein
peningkat bakteri/permeabilitas rekombinan (rBPI21) sebagai
pengobatan tambahan untuk anak-anak dengan sepsis
meningokokus berat: uji coba secara acak. Lancet 2000;
356:961–967.
Hak Cipta © 2012 Informa Healthcare USA, Inc