Scribd Logo
Unggah

Selamat datang di Scribd!

  • WhatsApp Image 2023-04-01 at 23.03.00

    Diunggah oleh

    ucok lah
    12 tayangan9 halaman

    Judul Asli

    WhatsApp Image 2023-04-01 at 23.03.00 (3)

    Hak Cipta

    © © All Rights Reserved

    Format Tersedia

    PDF atau baca online dari Scribd

    Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

    Apakah konten ini tidak pantas?

    Laporkan Dokumen Ini

    Hak Cipta:

    © All Rights Reserved
    Unduh sebagai PDF atau baca online dari Scribd
    Tandai sebagai konten tidak pantas
    12 tayangan9 halaman

    WhatsApp Image 2023-04-01 at 23.03.00

    Diunggah oleh

    ucok lah

    Hak Cipta:

    © All Rights Reserved
    Unduh sebagai PDF atau baca online dari Scribd
    Tandai sebagai konten tidak pantas
    dari 9
    petkembangan melanoma dan mekanisme prolektif sel ‘elanoma uniuk mengates esisens!innibtor BRAF (6.76), Bult ini menunjukian oshwa adaptasi jbenargatan terhadap sties ER dapat menjadi strateglterapi ppotensial untuk melanoma. Solan itu, baru-bars il faktor ‘ranskrips keluarga forkhead [FOXO), yang merupakan pengalur transkrips! penting pertumbuhan dan perkembangan tumor, telah terbukti berinterakst dengan tokanan ER dan sinyal UPR, tormasuk jalur PERK dan IRE-1 [77,78]. Telah cibultian bahwe aktivtas FOXO dikerdalikan dalam sel melanoma ‘melalui aktivas! fosfoinositida-3-kinasevAkt,tib- bles hamelog2 dan microRNA dan telat dalam prolferas dan invasi melanoma, dan peneksnan FOXO3 mendorong kolangsungan hidup dan metastasis. sel matanoma (79-811, Seoara keseturunan, temuan ni menurjukkan barva enghambatan pensinyolan ER-stresiUPR dan tautan FOXO-nya dapat memif ki potensi terapeulk dalam pengotatun melanoma, Kesimpulan ER adalah organel pensinyalan multtungsi yang ‘mengatur berbagai proses biologls, mis. protein ‘abe, seer sda ordoplasma don Yoana tuts Fung an ponyakit hut yang eimodisl eos Ef pelipatan dan pereinyalan Ca2+, melalui jalur pensinyalan ‘yang dllestarixan socara ovolusionor, isobut UPR. Studi sabelumnya memberkan buiti penting tentang bageimana jalur UPR dapat memilki peran 'Yin-¥ ang’ dalam sel sebagal respons ferhadap berbagaitingkat tekanan ER yang dipicu oleh beragam kandi. Seperti dibahas dalam ulasan in, sires ER fisiclogis diperukan untuk pomoliharaan fungs! bioiog’s normal pada kul, termasux diferensiast KC, proses penting dalam pembertukan penghalang kult yang kompeten. Sebalkeaya, ares ER berlebihan teribat dalam palogenesis penyaki hull tertontu, yaitu penyakit Datier, rosacea, vitigo dan melanoma (Tabe 1). Karena fenatpe penyakil dan gejala yang isebabian oleh kondisiyang berpeda ciekspresikan secara berbeda. pengsturan sires ER bisa menjad strated terepi yang ampun untuk pengodaten ‘jumioh poryakit alt yang matoatkanbsrbagalcatomeknere. Selain tu, manajemen sires ER darat mengurangi risko berkembangaya Kondisi Kesehatan tertentu, termsuk penuaan. Uniuk menerapkan strategi yang menargetkan ‘sos ER dan jalur UPR untuk pengobatan ponyakit ini, Demaharan yang komorehersi dpeakan tentang apa yang eka ‘dengan jalur UPR dalam otjalog) setian ponyakit dan bbagaimana kontbusinys temnedap seiap penyalet. menngankan | patomekanisme paca thakat molekule.Lebit-lebin ial, Pant Kecnnghia mokanine sts ER Kemnglinen ipa ER reve Dare enoian trons parmganantlaum EF arora ese pase cen Yager SERDIA mene atian Erivokorntoderma Kons digi pctagarga ar ak venato menyohabsan UPR pod kerabroat Yarabssireaisdeman —[432)\wutsers anemone aba mtn aa une cxganta POMP jpotaasarne uation pan mangas fenton ‘eringiatantekanan ER yang seriston sieces eda kretnost | ‘oars, rsamanban yng nt goin Abopesin dan perboinar ATE mengrai UR amet footie (FAP) “s4ast esac Bybagal falter pomicu rosdvea sepertpaparan UY. int ult. paras con beborapa makanan regres oianan Ex paca kraboant terbatcaiam aeanrayes (3031) aca proapopos ang cincutt SERCAZ catang UPR tell daar dyakeratoste 4] hetalan el dferensiss’ hertinas normal dan hporsolteras (32) Dfeterees! terminal abnermal 1) Keratiisas! abnor 34,35) Derensias’ketatnast epidermal ational (2) Upreguiast TLR?, yang memicu Kaskade intames) TURE KLKS-LLS7 (57-30) vitige [3830] Faix ungenazn Yar mangnat sro oka ewes parang sanaan eng mene eet para LV as ia et daa angina UPR tna 041) aubimun menargatkan melanost (540,411 eects Hipoksl,npogtkemla hetidaetablan genom ‘Rapa wala sox ER dapat san sonjana SUAS 7.42) na ety bran ap 6a itoagy ying inion ER capt mena oH ‘in date unk rena i er RE UT heal FEBS 2002070) 419-475 2018 Feral Mayall Ain og an ati pasion villige memildi cacat intirsik yang mengurang kapazitas untuk mengelola stres seluler, menghasikan Peningkatan produksi ROS dan induksi UPR, ‘yang pada gilrannya mengokifan peradangan bawaan |5.58}, Studi asosiasi garetik polimerfisme nuklectia ‘unggal XBP1 cada pasien menuinjukkan peran sires ER pads vitiligo [60]. Temuan ini menjelaskan kemungkinan eran pensinyalan ER stress-UPR dalam melanosit dalam patogenesis villgs Pemigus Pemfigus adalah penyakt pelepuban mikokutan autoimun ‘yang disebatkan oleh autoantibod! lerhadap cadherin desimasomal, desmoglein (Dsg) 1 dan Dag3, yang monysbabkan hilangnya adhast sel ko sel (akantolisis) dan lepth intraepidermal (61), A&tivasi jlur pensinyatan seluler {ermasuk p38 mitogen activation protein kinase (MAPIQ telah disarankan sebagai mekar¥sme mekanisme ‘akartolisis yang diinduksi autoantibod! (62). Baru-baru ini, buktl yang muncul menurjuktan kemungkinan peran stres ER dalam patofisiologi pemfigus [63-65], yaitu (a) PERK diaktfkan pada KC yang torpapar serum gemfigus ‘yulgars oleh faktor serum non-lgG. schingga memuncuitan pengurangan ektwtas metabolk. dan wabilias ‘8e/ pada KC, dan perubanan ini hampir tidak ada pad sel yang kekurangan PERK [63]. dan (b) autoantbost anti-Dsgi secara khusus menginduksi ekspresi CHOP onanda stros ER [64]. Monariknya, ponsinyalan MAPK juga dapat mendorong tekanan ER, dan tekanan ER dikxetahui menginduksi sties kinase seperti p38 MAPK, merunjukan bahwa aktvas' jlur PERK-GHOP ‘Gapat menjadi mekanisms pensinyalan baru dari akartolisis pemfigus melalui tindakannya sebagai posit. pengatur jalur MAPK p38 dan menginduks: apoptosis [65] Perot cangkok versus nang Graft versus host disease (GVHD) adetah komplikast {fatal setelah transpiantasi sel punca hematonciatik alogenik i mana sel imun dari donor mengenaliinang sebagai benda asing, yang menyebabkan respons lun adaptt dan kerusakan jaringan. Ada dua bentuk Kinks GvHD, GVHD alut dan kronis, yang beeda alam palofsiolaginya [66,67), Sel T donot adalah sel imunckompeten utama yang menginduksi bentuk GVHD aul dan kris, totap! pada GVHD rons alr pensinyalan sel B terus-menerus diekfkan dan memainkan peran penting dalam patofisiologi dengan produks: antibod! terhadap HY can nukir. antigen yang dapat menyebabkan kerusakan jaringan (68} Penghambaian pensinyaian sal B dlaporkan mombalkkan ‘cedera jaringan pada mode! murine GVHD kronis [8]. 20 sun ‘Stas ER penting dalam fungs! sel B dan autoimunitas [89]. Baru-baru in, knockdown XBP1 yang dxondisikan alam sel B dtunjukkan untuk mencegah GVHD kronis dan untuk mompertahankan graf-versus-leukemia pada model tikus GvHD kronis [70]. Temuan ini ‘menunjukkan kemungkinan batwajalur IRE-1aXBP1 dapat menjad target terapi baru GVHD kronis Hipopigmentasi kompleks tuberous sclerosis ‘Tuberous sclerosis complex (TSC) adalah penyakit jganetk yang disetatkan oleh mutasl rasa gon panskan tumor T5G1 dan TSG2 yang mengakibatkan hiperaktivas! jalur pensinyalan rapamycin (mTOR) target ‘amalia [71], mTOR aca pusot pangatur eoMferal solver ‘dan homosostasis metabolk, dan hiperaktvas! pansinyalen mTORG: adalah mekanisme kunci das hamartoma yang terjadi pada banyak sistem organ (7 1) Manifestasi kit erasuk anoiotbroma wajah atauplak dat, fibroma ungual atau periungual non-traumati, makula hipomelenatik, dan boreak stagresn adalah iateria clagnoss utama TSC. Diantaranya, angiofibroma, fibroma Lungual atau periunguel, dan tambalan shagreen adalah hhamariema jaingan iat yang terkat dongan overaktvasl rmTORCI,ttop kontibusi past dav porsinyalan ITORC! tornadaphipootamentas ult teak soponhrya dipahai. Sebuah studi naru-baru ini menuinjukkan bahwa bigeraktivasikonslitutif mTORCt oleh knockout ‘TSC2 bersyarat dalam meianosit menginduksi Kerusakan ER dan meningkatkan penanda stres ER dalam melanost. yang pada airannya, menourang plamertas ult pada hus dengan menunjukkan bahwa pengentasan sires ER sobagian membalkkan pigneniasi yang bercurang, ton paca tkus ini (72), Temuan ini menunjukkan bbahwa UPR yang dinduks| tres ER trib at dalam reguiasi pigmentasi éan hipopigmentas’ kit yang dimediasi oleh mTORG1 pada TSC. ‘Stud terbaru menucjuian Ketelbatan sires ER dalam tumorigenesis. Borbagai rangsangan fsiolog's dan patologis yang meryebabkan sires ER, sepert nipoksia, hhpogltemia, Ketdakstabian genom, dan pemberian senyawea siotoksh, erat priors’ se karker yang tidal ered [7]. Adaptasi soluer torhadap sires ER danggap ‘sobagal stratogKelangaungan nidup cal kanker, dimana Sol- sel melarkan diri dari apoptosis dan sistem imun anti- tumar nang (73), Sires ER sering ter hat pada molarorr [74 Ekspresi GRP7BBIP yang tinggi, yang meningkat pada sel- ‘0! yang terteken ER, berkoreiml dengan Keganasan melanoma [75]. Auphagy yang diinduksi stes ER adalah rmekanisme pro-survval potensial yang berkontcus) terhadag 5 285 (200) 418-425 2018 Feats Meayarcha Binia Epa Parca ocacea adalah poayakl kul peradangan kon yang ditandai dengan erltema sementara atau persisten, papula dan pusiula, dan telangiektasis pada kulit wajah, ‘Wajah kemeranan, rasa torbakar, stau kesemutan sering levjadi pada individu yang terkena, terutama dengan ppaparan berbagal zat iormasuk kosrnoik [3]. Patofeclog) rosacea beragam, sementara respon imun hawaan yang menyimpang dan cisregulas neurovascular terbukti [Ss]. Peninakatan ekspres! peotica anumikcaba cathelicidin dan pattem recognition receptor tolHike, receptor 2 (TLR2) teriad pada rosacea KCs [54] Axtivasi TLR2 oleh berbagai faktor pemicu seperti iracias! UY, demadex can miktoba linea meningkatkan produksi protease sein, kalliroin 5 (KLKS), yang membelah cathelicidin menjadi LL-37 dan peptide yang lebih Keci, sehingga memicu kejadian pro-inlamasi. dan angiogenesis [54]. Ses ER oleh beberapa penginduks! seperti thapsigargin, tunicamycin dan dithiothreltot tolah torbukti meningkatkan eksprost TLR2 melali jalur pensinyeian faktortranskrinsi ATF4 dan respons ligan TLR@ dalam sel eptel (55). Meskipun peneltian lebih lanjut dipertukan untuk mengkonfimasi bahwa Pnsinyalan UPR yang dinduis| sires ER bortangaung jawab ates peningxatan regulasi TLR2 pada kul lei rosscea. dapat doostlaskan balla sles ER berperan dalam rosacea melalui peningkatan regulasi TLR2 ‘dan memicu TLR2: kaskade inflarvasi KLKS-LL-3T (Gor. 3) [66-57]. Stes ER yang dtingkatkan joa dapat ‘mempromosikan pensinyalan TLR2 di neuron. yang bisa Resacea ada tons oeredargan ron, dlransraponimanbanaan an sap saktfkan oleh berboga foktor ‘meric peredangan neurogehik [57]. Selain it, tekanan ER coca langeung meninglatian reguasi cathokeldn, prakursor [LL97, mealuljalur yang bergantung pada phingosine-1-phosphate NF-x3-/EBPa (36, Vitain D adalah | pengalur pening skspresi cathelicidin, ltapi penelian terbaru ‘menunjukkan ahwa vitamin D serum lebih rendah pada paasien dengon rosacea, meskipun cathalicitn serum lebih tinggi daripada kontrol, menurjukkan bahwa pada rosacea, tekonan ER sangat pening uniok produkt. don aha 5 ‘Solan tu, Dorbagalfaltorpomicu rosacea soport! saparsn sinar UY, tas! kult yang mengganagu penghalang kul, Banas dan beberapa makenan menyebebkan ses ER di KCS. ‘Stres ER kemungkinan berkontibusl pada respons imun bawaan yang menyimpang dan disregulasi neurovaskular dalam ppatogenesis rosacea, dan penghambatan respons sires ER, dapat memberien sirateg trap! patensial pada rosacea, Viigo Vitligo adalah penyakit autoimun spesifik melanosit pada kul yang mempengarui melarosit yang menyababkan epigmentas dares kul, rukosa, dan ramut yang tarkena, Stud terbaru menunjuckan baba kemokin yang dliindukst interieron 7 dan sel T COB sitstoksik memainkan pperan kunc! dalam respons autimun pada vidigo [5 “Melanosit torus-menerus terpapar faktoringkungan, seport! aparan sinar UY dan bahar kimia erent, mis. bahan keinia fenolk dan katekollk, yang menginduks stras ‘oksidat [6]. Selain itu, telah dissrankan bahwa melanosit Tngeungon. Banya ako pari rosaoca ‘lat engl tee ER cen senate UPR a KC. Pensinyeln yong dines: AIF maegindus etseoa TLR dan TER2: Selanumnya, TLR2 meningeatkan apes KURSK. Ses ER juga dapat ‘nonginks prods cll mala |alurpensinyalan schngesine--chosohate ci Ks. Kelebiian eaten dan parwozeean protitkya oleh KLKS a PRES 285) 41-4 3018 Faas Nant ki a9 i t i i i : i Fungsi dan poyakt ul yang dmedas' res ER Pak ata Pevauzogan sonal Komponea penchiburg Keratnosit kemomoear se Garba 2 Porén ses ER pada ponvat Dori: Pada enki Da ‘ganaquan pengangk ton kalsLim dan sitosol ke ER, sahingga menvababkan tekanan ER Ke muti pada yen ATPZA2, yang mongkode SERCA2, meryetabkan nls paca KC. Kalslum ER adalah pongatur parting dari oorgarisasrersimpangan dan desmosom van patuh. Homesstasts kalsium ER yang rusak sada KG peryai Darer dapat menyenabsen aches so-Ke-sl yang 2onormal mela reergenisasi“ompenen porghubung yang usak, menyebabkan acanthoy ss Setnin iy, toharan ER krors memicu akties komonen apopiesis UPR yang tidak rooorsenal Penstnsion apeplosis yang berganting peda PERK saps periyat Date. Seca auanioth ‘sud parukon untuk menantukan porch yang tepat dan potersi tarpeutk stres ER di EKY. Keratoss fnearis dengan ichthyosis congenita dan sindrom sclerosing keratoderma Keratosis Inearis dengan ichthyosis congenita dan sclorosing keratoderma syndrome [sindrom KLICK (MIM {601952} adalah kelainan kulit resosif autocomal fangka yang ditandai dengan keratoderma palmoplantar, Papula hiperkeratotik lnior dan panskalaan icnthyosform dan disebabkan oleh protein pemalangan proteasome (POMP) mutasi gon [50]. Perubanan distribust subunit POMP dan proteasome solama pomortukan lapisan tanduk telah terbukti mengindukst tekanan ER persisten dKCs, menunjukkan bahwra UPR abnomal yang ‘lin incufslons! proteasome berkontbust pada diferensias! terminal abnowmal pada sindtom KUKG esa, Ichthyosisfolleulats, alopecia dan sincrom fotcfobia Sindrom ichthyosis foliculars, alopecia and chotophobia IIFAP) adalan penyakit tercitx longka yang disebabkan oleh ae Xa ethowrbisl peda apoptosis KCron-fsilogs dan prematu yang dasat clara sebagai KCS dyskoratei (corp en paca betsamasama, leans ER tera! dalam palogenesis pnyaht Daler yang xccara stalopls landal ish dskeratiais mutasi pada protease faktor ranskiips! yang terikat membian, sits 2 (MBTPS2) metaloprotesse seng yang tertanam dalam membran. MBTPS2 teribat dalam homesstasis lolestero dan respon sles ER [Bt]. Tela ‘ikamukakan bahwa gangguan yang dinduks! MBrTPS2 yang bermutas! pada pombslahan ATF6 dan proton pengikat elemen pengalur steral, dan gangguan akbat relatotsme kolesterl dan UPR adalah mekarisme keratinisasi abnormal pada sindrom IFAP [51.52]. Proriasis Respon sires ER absiornal sada KC epidermal ga ‘dloporkan pada poryakt kul ifamas yang umum, peonasis [2 Difrenstes! abnormal dan hiperpraierasi KC epidermal merupakan bagian penting dari patogenesis, psoriasis. Studi terbaru menunjukkan bahwa protein ‘yang diinduksi UPR BiP/GRP78 dan degradasi hidroks'- metilgutarlredukiase 1, yang biasenya ditnduks! selama diferensiasi KC. diekspresikan dengan buruk pada epidermis lest, menunjukkan bahwa gangguan aktivasi UPR pada psoriasis KCs mungkin borkontnbusi pada kelainan kul. diferensiasi KG epidermal [45]. Nau, bagaimana tekaran ER berkontrbusi pada patofisitog! paoriasis mash belom aketahu wi FERS 286 2019) 44 k Pareatal penghambat spositk alkosilasiterkaltN yang menghaiang) sintesis gikoprotein seningga menginduksi UPR) dan brefeicin A (penghamoat transpor ER-Golgi yang menyebabkan akumulasi protein d ER, menyebabkan ‘siras ER) merangsang skspresi gen terkalt dferensias: (ABCA12 dan KLF4 ) melalui mekanisme yang dimediasi XBP1. Induks gen inioleh stresor ER secara slgnifkan atekan pada KC yang diobatl dengan siRNA, ‘ethadap pembuat UPR, mis. AT4 dan XBP1 (2:39) Akhitnya, metabolt ceramide, sphingosine-t-phosphate dan coraride-t-phosghato, mombarisinyal untuk merangsang peptida antimikroba utara, cathelicidin anlimicrobal peptide, dan C-defensin 2 dan 3 manusta, masing- mashg, oi KCs untuk moningkatkan portatanan tnlimioba sehaga’ respons torhadap tnokat rstcloals sites ER yang disebabkan oleh gangguan ekstarna sepert radiasi UV dan janis stres oksidatif lain ya [36,3640] Selain itu, peningkatan sphingosine-1-shosphate-dependent dalam produksi peptida antimikreba cathelicidin emungkinan frkl dengan penngkatan ates ER felolgls slam diferencias! KC [4 ‘Sires ER can pent ult tert penyekt Darier Ponyalit Darior adalah penyakt yang berhubungan ‘dengan gangouanhomeostass kalsum ER yarg mmenginduksi ses ER (Gbr. 2) Ini sdalah genodermatosis ddominan autosomal yang disebabkan ooh mutas| gen penyandi sarkoiretikuium endoplasma Ca2+- ‘ATPase 2 (SERCA2}, sebuah pompa kalsium intraseluier yang mengangkut Ca2+ dari sitoplasma ke ER melawan green Kasur 6). Penyait Dares andl dengan orupsi snotrs papula keratotktorutama di aot sect Hlrgrya aes! sees! arena diferensiasi KC abnormal dan dyskeratosis adalah cir histlagis penyakit Darier (42), dan respen stres ER telah dusulkan untuk memainkan peran perting alam potogenesisceryakit in 49.48). KG Davie telsh ‘echt memilik perigisan krons kalsium ER yang isimpan, dengan respon ses ER konsttt {45} Penurunan kronis kadar kalsium ER menyebabkan disregulasi perrosesan dan perdagangan protein argo. Memang. KC yang cihambat SERCA2 menunjukkan (6) gangguen trarsiokssi casherin desrnosomal seperti desmoglein 3 dan desmorolin 3, desmopiakin dan komponen dari sambungan adherens ke membran set: dan (t) retensi ER dar cadherin desmosomal dan E-cadherin. Temuan ini berimplikasi bahwa petdagangan abnormal komponen penghubung yang Giinduisi tres ER adolch mekarisme akantolsts pada penyait Darier (4944), Selain kalsium ER berkepanjangan Fungslean pomyokt tt yang dmesas sos peripisan, protein mutan SERCA2 sendii juga ‘Derkontrloustemadsp perkembangan respon stros ER pada penyakit ini. Protein mutan SERCA2 telan terbukti memicu dan meningkatkan UPR yang mengarah ke apoptosis KC [2]. Temuan ini ‘menunjkkar baba akumuas! algal yang dda! SERCA2 mutan dari cabang oro-apootosis UPR. upregulasi CHOP, adalah mekanisme dyskeratosis ppenyakit Darer eran tres ER dalam patometarisme peryakit Darier selanjtnya diduluing oleh efek terapeutik Miglustat, ovat dengan pendamping kimiawi yang mengurangi tres ER selama pPemulhan sruktural dan fungsional desrmoeom dam ‘sambungan aches di Darier KC [43] ‘Gangguan keratnises ‘Studi sebelumnya telah membahas peran potensial ari stres ER con UPR datam aiferensas\ dan koratinisasi KC [2], dan UPR telah terbudtidiaktican selama dlferensias| KC epidermal normal [6]. Temuan ini manunjukkan bahwa UPR abnormal mungkin beshuburgan sdengen pan yakit kul yang dies dengan keratcisal dan dferensiael abrocrel, Sues ER eketahul ‘memainkan peran penting dalam patomekanisme Deberapa gangguan keratinisasi herecller yarglangka. Eritrokeratodema variabilis Erythrokoratodorma variable (EKV) adalah kelainan herediterlangka yang termasuk dalam kelompok penyskit ult hheterogen yang disebut erythrokeratodermia yang muncul dengan erterna migrasi dan plak hiperkeratosis yang menetap. EKV disebabkan oleh mutasi pada GB3 yang ‘mengkode gap junction protein connexin 31 (4. Protein Cconexin adalah komponen utama gap junction yang memediasi komunikast KC epidermal. Beberapa penelian telah ‘menunjukkan bahwa mikronjeks’ dari penyakit kuil yang bethutingas dengan penyak ult eal 31 mains RAZP. C&6S dan G'20 ke dalam Ks menurjukkan Iesiden ernatian sel yang ting, tetapi mekenisme pastinya tidak ketaful [46-48]. Sobuah studi baru-baru int ‘mengungkapkon barwa mutan eonexin 31 terkat EKV meri lokalisas stoplasma dengan perdagangan yang usa yang mengarah pada poningkatan roguasl UPR i KO. Mesiicun kurangnya bust largsung. teruan ni menunisskan baiwa sles ER palologis yang dinduls koneksin 31 rman dikaitkan dengan kematian sel pads EK [46} Mekaniama yang tepat dav iferensiasi KC abnormal dan hiperpcolferssi pada EKY belum dtentukan,tetac postulasikan bahwa Konoksin 31 yang rusak dapat mempengaruhi ‘urigsKoneksin lan atau kamoonen seule lain, sehingca ‘mengarah pada palologi abnormal EKY [49]. Lebih jauh av a it cn a i Ni cic Fungelkuttyang cmacas ctor ER don hanacstaes penyskit dengan mengurangi beban protein Kien ER melalui degradasi mRNA dan penghambatan protein sintesis dengan pembelahan 288 RNA [16,25) (Liat [18,29] untuk dtl eb lant tentang pasta RELA wah tara ER) Pensinyalan PERK Minp dengan altvas! IRET, detasemen GRP7B/BIP cart PERK ol domain luminal ER mengarah ko aktvael PERK medal dimerisasi dan autofasfarilasinya [16,90]. PERK. yang ciaktifcan merekrut dan memfosforilasi faktor Inefas transac, faktorinisias|translasl aukariotk (@IF) 2x, melalui aktvitas kinasenya [30,31]. elF2a adalah subunit Kompleks elF2 helerotimenk, yang mengaturirisiasi sintesis pratein dengan mendarong pengikatan (RNA inisiator ke subunit nbosom 40S [20,1]. Namun, elF2 terfosforlasi menghambat aktivitas elF28, yang ‘monyababkan poleranan sintosis protein yang bergantung paca tutup dan dengan demixlan mengurangi baban palioatan protein dalam sel yang tertakan ER. Selain itu, fostorles elF2e secara selektif menginduks: tanslasi ATFA, yang transkeipnya bersi sekuens pengaturan seperti kerengks bbacaan perdek hulu terbuks [30:31}. ATF mengontral ‘ekspresi gen adapiif yang terkat dengan mekanisme protekit yang melindungi sel terhadap sires ER, yaitu Imelabalieme eam amino, respans anitoksidan, homeostasis protein, dan autophagy [20.31]. Namun, ativasi PERK ‘yang eerieoiban Karena tekanan ER yang borkolanjuan ala tidak terselesaikan menggeser respons adaptiinya ke arah respons pro-kematian. Perubahan ini imedias! oleh Upragulas CAAT/enhanoet-binding protein (C/EBP) homelogous protein (CHOP) yang pada glrannya moningkatkan sites oksidatf dan deplesi ATP, yang menyebabkan Kematian sel (Lhat [30.31] untuk detal lebih ianjut tentang peran PERK oi bawah tekaran ER) Pensinyalan ATF6 Exsprosi ATF6 torbaias pada ER, tetapi d bawah tokanan ER itu dlokagor ke aparatus Goig di mara ja dlbelah olen protease penghuni Goigi untuk menghasican tragmen fungsional ATFS [16,19]. AFT yang terfragmentas\ kemudian ctranslokasi ke dalam nukleus untuk menjalankan fungsinya sebagai faktor transkripsl yang kuat, ‘mongaiktifxan program gen yang teribat daiarn memutinkan homeostasts ER (19) Lint [1920] untus deal eb laut tentang poran PERK ai tawab tokanan ER.) Pensinyalan kalsium Retikulum endoplasma adalah simpanan kalsium (Ca2+) terbesar di dalam sel dan secara ketat mengatur konsentrani Ca2+ ER/sitosol melalui saluran Ca2+, Cad+ a6 ‘transporter, pompa Ca2*, atau protein pengikat Ca2+ [16.32-34]. Keseimbangan antara pelepasan dan Penyerapan ER Ga2+ sangat penting untuk pengaturan ings selulernommal yang bergantung pada pensinyalan Cale, mis. prolferasi, diferensiasi, azoptosis dan ekspresi ‘gen, Sebagal respon terhadap rangsangan fisiologis (83,34), Paningkatan pelepasan ER Ca2* mongarah pada stimulasi konsentrasi C22 sitosol, yang menginduksi tokanan ER, memicu UPR untuk mengembalikan kensertres| Ca2* ER normal dan fungsisaluler teat atau untuk menghilangkan sol melalui alur apoptosis [38,34] . Peripisan konsentrasi Ca2+ di ER meryebabken akumulasi cepat dan protein yang tidak teripat! salah iaten, yang memiay disosies! GRPA/BIP da tina protein sensor transmembran ER, IRE1, PERK dan ATF6, menghasilkan aktivasi jalur UPR [32,34] (Lihat [32,34] untuk detail lebih lanjut tentang pentingnya memperahankan homeostasis Cal dan adaptasi yang topat torhadap stros ER.) Stres ER fisiologis dipertukan untuk fungal seluier normal pada Kult Stros reticulum endopiasma trjadi pada kondisifsiologis dan patologis, memodulast berbagai respons solulor tormasuk mekanisme pro-surviva atau nro- apoptasis. Pada kult, gangguan penghalang epidermis, ‘sera tokanan oksternal, sepert radasi UV dan jenis sires ofsidatf anny, rengincuis|tekanan ER, yang memieu UPR untuk mengaur fungsi seller normal melalui modulasi beberape mediaior intaseluler, mis. pondamping ER, protoin kinase, lips pensinyalan dan faktortranskriosl (2.36,26]. Yang Penting, stres ER fisiologis diperlukan untuk emetharaan fungsi biologis normal pada kul, termasuk Adferensiasi KC [2}Dferensiasi KC adalah proses vital uniuk pembentskan penghalang kul yang kompeten [12]. Bak 1 25-dinidroksivtamin DS, bentuk aktf vitamin D3, dan Ca2* memainkan peran perting dalam pengaturan proses diferensiasi KC [7]. Mempertahankan gradien Ca2+ dalam epidermis, dengan level terendah di SB dan level tertingai di SG, pening untuk homeostasis sawar permeabiltas ‘epidermal dan ciferensiasi epidermal. Selan tu, peneltian sebslumnya mengungkaokan bahwa ER stress-signaled UPR diakt kan selama diterensiasi ‘epidermal KG [2.38,39). Tingkat ekspresi sires ER / penanda aktvasi UPR, sepeti hentuk spliced dari XBP1, CHOP dan GRP78 /BiP, pada tahap iferensiasi/ prolferasi KCs meningkat selamea diferensiasi KC 2,35}, Slain tu, stresor ER famakologs sesh thapsigargin (inhibitor pompa SERCA2 Ca2+ yang menghabiskan ER Ca2*), tunicamycin (a “hee ns 2 | 8 2 ates anya hia i & Pakotal gl | | cou atk ‘poten aca ve L enagaten ames Ure eae Sen eget UPR vain ronestoee a igen lesan sara ‘pgsinal ER dan ERAD aan cH CGambar 1. Tiga cxbang UPR. Dalam kondl tanga tekanan, poten senor sires ATFS,IRET dan PERK yang borgantur pads RNA, yong rusia eatang UPR, suanan Cong pondompng le GAPS BAP a UGD, Auurwee! Eon yang Leak orbet ones case luren Et manyosoeien dasa! RP7S)SP aorivacga proton onaor yang manyabedven sites LPR. elo joa mangquachan mokane ‘rani emyalyarg taibeda IRE yang Cahn aw ais pana bag XEP1 yang Leak vena rk waighoshan wots BPI yang csembung don ast IRE‘a mart TRAFZ unk rongalon eda ral hl NFABUNK, Alfa XBPt dan TRAF2INFABAINK arg ‘ied ok IREcmargntur gen roe UPF yang tat doraan meabaiame i, okebalbnrepars hflamasl dan ifrn'as seta aoa sintuatungoional ER dan ERAD. Slo uy, RE dena morgusnal aban seloen prota ER alah selunhan mRNA RIOD) yang barpatung pata RE! yang menyacadian degrada mRNA yang tenestmembran ER. Rekrut PERK yang daktthan dan merfosfris!fektor msiae uate (AF) 2x yang mengurargisrtesisproteh gibal, yang menyebabkan penuronan been pelioala protein dalam se yang trian ER Paradoksnya, bageimangpun teremahan PERK elF2x dan ATE4 mennghatkan arskris! gen UPR telentu,temasuk protein homolag cen cenghat snamban CAAT. Terai, ATES yang daktkan espe Ke eparatus Gobi ci manaladeeah cen protease pengruni Gla SSP1 dan SP2 unumenghasthan ragmen fugsional ATEG ATEG funglonal Kamucirn ctraslokas ke pudlous mana ia mantaneakivasl ‘908 UPR yang oat dengan nomacetaas ER, faktor terkat 2 (TRAF2), membantuk kompleks pensinyalan IRE1a-TRAF2 [25]. Kompleks IRE te-TRAF2 terfosforilos! secara bersamean mengakifkan c-Jun Ntersinal kinase (INK) ddan faktor nukl-KB (NF-KB), yang memberi sinyal untuk Imemales! kemalion sel yang dinedis| RE ta 25 2), Penditan sobolumnya menggunakan eol knockout NF x8 danfatou LINK'/2 menunjukken bahws aktivasi NF-KB dan INK1/2 yang elas! TRAF2 moihdunal sel dari apoptosis dengan melemahian procutsi ROS [27] sedangkan penaitan mengpurakan sel yang rmengekspresican IKB mulan secara belebhan mengungkapkan bahwa bioksde aktvact NF-Ke merbuat ee realten terhada komatian sol yang dimediasi ses ER [28]. Oleh karona hy, apakah jalur NF-KB dan JNK yang bergantung paca IRE ta: TRAF2 memengaruhi kelangsungan hidup aiau kemaian sel masin belum jelas, Setain tu, sean mRNA XBP1,IREIS juga memctong mRNA in yng teckalsas i membron ER dan memproses degracasinya maialul proses yang

    Anda mungkin juga menyukai