Variabilitas Denyut Jantung Sebagai Indikator Gangguan Sistem Saraf Otonom

pada Tetanus

Ha Thi Hai Duong,1 Girmaw Abebe Tadesse,2 Phung Tran Huy Nhat,3 Nguyen Van Hao,1,4 John Prince,2
Tran Duc Duong,1 Trịnh Trung Kien,3 Le Thanh Hoang Nhat,3 Le Van Tan,3 Chris Pugh,5 Pinjaman Huynh
Thi,1 Nguyen Van Vinh Chau,1 Lam Minh Yen,3 Tingting Zhu,2 David Clifton,2 dan Louise Thwaites3,6*

1
Rumah Sakit Penyakit Tropis, Kota Ho Chi Minh, Vietnam; 2Institut Teknik Biomedis, Universitas Oxford,
Oxford, Inggris Raya; 3Unit Penelitian Klinis Universitas Oxford, Kota Ho Chi Minh, Vietnam; 4Universitas
Kedokteran dan Farmasi, Kota Ho Chi Minh, Vietnam; 5Departemen Kedokteran Nuffield, Universitas
Oxford, Oxford, Inggris Raya; 6Pusat Pengobatan Tropis dan Kesehatan Global, Universitas Oxford,
Oxford, Inggris

Abstrak. Disfungsi sistem saraf otonom (ANSD) adalah penyebab signifikan kematian pada
tetanus. Saat ini, diagnosis bergantung pada gejala klinis. Variabilitas denyut jantung (HRV)
dapat menunjukkan aktivitas sistem saraf otonom yang mendasari dan merupakan alat
noninvasif yang berpotensi untuk diagnosis ANSD pada tetanus. HRV diukur dari tiga rekaman
elektrokardiogram selama 5 menit dalam 24 jam pada pasien tetanus berat. Pengukuran HRV
dari semua subjek—lima dengan ANSD (Ablett Grade 4) dan empat pasien tanpa ANSD (Ablett
Grade 3)—menunjukkan HRV lebih rendah dari kelompok subjek sehat. Hasil perbandingan
berbagai tingkat keparahan tetanus, pengukuran waktu, dan frekuensi HRV berkurang pada
kelompok ANSD dibandingkan dengan kelompok sehat. Perbedaan signifikan secara statistik
pada semua hasil, menunjukkan HRV mungkin dapat menjadi prediktor dalam diagnosis ANSD.

Tetanus adalah penyakit yang ditandai dengan disinhibisi yang diperantarai toksin dari sistem
saraf otonom dan motorik. Disinhibisi neuron motorik menyebabkan kejang otot yang khas,
sedangkan disinhibisi sistem saraf otonom menyebabkan tekanan darah yang fluktuatif,
takikardi, dan pireksia. Bila terdapat ventilasi mekanik, spasme dapat dikendalikan, tetapi
disfungsi sistem saraf otonom (ANSD) tetap menjadi penyebab utama kematian pada tetanus. 1,2
Metode untuk mendeteksi ANSD yang dapat diterapkan akan memungkinkan intervensi lebih
awal dan dapat meningkatkan hasil. Diagnosis saat ini didasarkan pada gejala klinis non
spesifik seperti demam, berkeringat, dan peningkatan atau fluktuasi denyut jantung dan tekanan
darah.3
Detak jantung dikontrol oleh sistem saraf otonom. Perubahan dalam aktivitas sistem saraf
parasimpatis dan simpatis menghasilkan variasi denyut jantung, variabilitas detak jantung
(HRV) mencerminkan aktivitas sistem saraf otonom. Kemampuan variabilitas denyut jantung
berubah pada keadaan patologis, seperti penyakit jantung iskemik, dan penurunan variabilitas
merupakan tanda prognosis buruk.5 Pengukuran standar HRV dapat dihitung dari interval R–R
elektrokardiogram (EKG), dan pedoman konsensus tentang indikator yang sesuai. 5 Waktu
melakukan variabel utama dihitung langsung dari interval R–R. Variabel domain frekuensi
dihasilkan dari analisis EKG.5 Pengamatan perubahan komponen tersebut dilakukan setelah
pemberian antagonis sistem saraf otonom. Hasilnya menunjukkan terdapat kontribusi relatif dari
sistem saraf parasimpatis dan simpatik. Aktivitas frekuensi rendah (<0,15 Hz) disebabkan oleh
modulasi refleks baroreseptor dan terkait dengan pengaruh vagal dan simpatik. Aktivitas
frekuensi tinggi selaras dengan aktivitas vagal. Rasio frekuensi rendah ke tinggi menunjukkan
keseimbangan antara kedua sistem tersebut.
Perubahan variabilitas denyut jantung pada tetanus tidak diketahui penyebabnya. Sykora
dkk.6 menganalisis sensitivitas barorefleks dan variabel domain waktu pada wanita berusia 87
tahun dengan tetanus, hasilnya, terdapat penurunan sensitivitas baroreseptor dibandingkan
dengan kelompok kontrol sehat pada usia yang sama.
Namun demikian, diagnosis dan prognostik ANSD melalui HRV tetap dapat
dipertimbangkan karena bersifat noninvasif. Penelitian ini bertujuan untuk menyelidiki
hubungan HRV dan ANSD pada pasien dengan tetanus berat.
Penelitian dilakukan di Unit Perawatan Intensif di Rumah Sakit Penyakit Tropis, Kota Ho
Chi Minh, antara Oktober 2016 dan Januari 2017 dan telah disetujui oleh Komite Etik Rumah
Sakit untuk Penyakit Tropis. Informed consent tertulis diberikan oleh semua peserta atau
perwakilan sebelum pendaftaran. 
Kriteria inklusi adalah orang dewasa dengan tetanus parah (Ablett Grade 3 atau 4) yang
didiagnosis sesuai dengan pedoman Rumah Sakit untuk Penyakit Tropis9,10 dan menerima
ventilasi mekanik. Ablett Grade 3 didefinisikan sebagai kejang parah yang mengganggu
pernapasan. Ablett Grade 4 didefinisikan sebagai Grade 3 disertai ANSD. 10 Disfungsi sistem
saraf otonom didiagnosis secara klinis oleh dokter yang merawat tetapi membutuhkan minimal
tiga dari kriteria berikut dalam 12 jam: denyut jantung > 100 bpm, tekanan darah sistolik > 140
mmHg, fluktuasi tekanan darah dengan tekanan arteri rata-rata minimum <60 mmHg, dan
suhu> 38 C tanpa disertai infeksi. 
Penatalaksanaan tetanus mengikuti protokol standar yang telah dijelaskan sebelumnya, 11
terdiri dari antibiotik, dan kontrol kejang menggunakan benzodiazepin dan pipekuronium.
Disfungsi sistem saraf otonom diterapi dengan magnesium sulfat. 
 Data EKG direkam dari monitor dan dikumpulkan selama 24 jam. Perekaman dilakukan 5
menit pada pukul 6 pagi, 12 siang, dan 6 sore untuk mencegah bias dari variasi diurnal HRV. 13
Variabel domain waktu yang diukur adalah akar kuadrat dari perbedaan kuadrat rata-rata dari
interval R-R yang berurutan (RMSSD) dan rerata dari semua interval R-R (SDNN). Variabel
domain frekuensi adalah daya total, daya frekuensi tinggi (0,15–0,4 Hz), daya frekuensi rendah
(0,05–0,15 Hz), satuan normalisasi frekuensi rendah, satuan normalisasi frekuensi tinggi, dan
rasio frekuensi rendah hingga tinggi.
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak statistik R versi 3.5.1 (R
Corporation, Wina, Austria). Data disajikan sebagai rerata (SD). Variabilitas denyut jantung
dibandingkan antara dua kelompok dengan tingkat keparahan berbeda. Nilai P <0,05 dianggap
signifikan secara statistik. 
Lima pasien dengan Ablett Grade 4 dan 5 pasien dengan tetanus Ablett Grade 3 direkrut
untuk penelitian ini. Eksklusi satu pasien dengan tetanus Grade 3 terlalu bervariasi untuk
dianalisis.
Semua pengukuran HRV sangat rendah dibandingkan dengan kelompok sehat, dengan
rasio frekuensi rendah - tinggi secara signifikan lebih besar. Perbedaan signifikan secara
statistik di semua kriteria kecuali RMSSD (P = 0,09). Hanya unit yang dinormalisasi frekuensi
tinggi dan rasio frekuensi rendah hingga tinggi yang menunjukkan tidak ada perbedaan antar
kelompok. 
Hasil penelitian menunjukkan pengurangan yang konsisten dalam variabel domain waktu
dan frekuensi dibandingkan dengan hasil pada kelompok sehat. Aktivasi simpatis pada tetanus
dikaitkan dengan kadar katekolamin yang meningkat sebanding dengan tingkat keparahan
penyakit.4 Peningkatan tersebut dapat memberikan efek langsung pada jantung dan pembuluh
darah dan efek tidak langsung melalui pengurangan refleks tonus vagal. Penurunan daya
frekuensi tinggi, menunjukkan penurunan tonus vagal. Penurunan daya frekuensi rendah,
menunjukkan aktivasi simpatik dan parasimpatis.
Keterbatasan penelitian ini adalah penggunaan obat sedasi pada semua pasien dengan
dosis yang sama, dan dicurigai dapat mempengaruhi HRV. Kemudian peneliti hanya merekam
EKG selama 5 menit. Sedangkan, rekomendasi pedoman yang diberikan adalah rekaman
selama 24 jam. Penelitian ini belum dapat menguraikan mekanisme fisiologis kondisi pasien
yang kompleks dan frekuensi tinggi sulit diperoleh pada pasien yang sakit kritis.
Saat ini, diagnosis ANSD dibatasi oleh spesifisitas yang buruk dan sulit dibedakan dari
penyebab lain ketidakstabilan kardiovaskular, seperti pada infeksi, iskemia, atau nyeri. Oleh
karena itu, variabilitas detak jantung berpotensi menjadi cara yang lebih sensitif dan spesifik
untuk mengidentifikasi ANSD.
HRV yang rendah pada pasien dengan tetanus derajat 3 dapat mewakili kategori ANSD
yang kurang jelas secara klinis. Perubahan HRV mungkin dapat membantu pencegahan
terjadinya ANSD.