Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

TINJAUAN MINI
terbit: 06 November 2018 doi:
10.3389/fgene.2018.00447

Genetika Klinis Polydactyly: Tinjauan

yang Diperbarui
Muhammad Umair1* , Farooq Ahmad1, Muhammad Bilal1, Wasim Ahmad1dan
Majid Alfadhel2

1Departemen Biokimia, Fakultas Ilmu Biologi, Universitas Quaid-i-Azam, Islamabad, Pakistan,2Divisi Genetika,
Departemen Pediatri, Kota Medis Raja Abdulaziz, Kementerian Urusan Kesehatan Garda Nasional (NGHA), Pusat
Penelitian Medis Internasional Raja Abdullah, Universitas Ilmu Kesehatan Raja Saud bin Abdulaziz, Riyadh, Arab
Saudi

Polydactyly, juga dikenal sebagaihyperdactylyatauhexadactylyadalah anomali herediter

paling umum yang ditandai dengan jari tangan atau kaki ekstra, dengan berbagai fenotipe
morfologi terkait sebagai bagian dari sindrom (sindrom polidaktili) atau dapat terjadi sebagai
kejadian terpisah (non-sindrom polidaktili). Secara garis besar, polidaktili non-sindrom
diklasifikasikan menjadi tiga jenis, yaitu; polidaktili preaksial (radial), polidaktili sentral (aksial),
dan polidaktili postaksial (ulnar). Sebagian besar diwariskan sebagai entitas dominan
autosomal dengan penetrasi variabel dan disebabkan oleh defek yang terjadi pada pola
anteriorposterior perkembangan ekstremitas. Pada manusia, hingga saat ini setidaknya 10

Diedit oleh:
lokus dan enam gen penyebab polidaktili non-sindrom telah diidentifikasi, termasukZNF141,
Musharraf Jelani, GLI3,MIPOL1,IQCE,PITX1, danGLI1. Dalam ulasan ini, karakterisasi klinis, genetik dan
Universitas Raja Abdulaziz,
molekuler dari jenis polidaktili telah disajikan termasuk gen dan lokus terbaru yang
Arab Saudi
diidentifikasi untuk polidaktili non-sindrom. Tinjauan ini memberikan ikhtisar tentang
Diperiksa oleh:
Raja Ali, mekanisme genetik kompleks yang mendasari polidaktili dan mungkin membantu dalam
Sekolah Kedokteran Harvard, konseling genetik dan diagnosis molekuler cepat.
Amerika Serikat
JunZhang, Kata kunci: polidaktili, PPD, PAP, anomali digit, cacat ekstremitas, ekstra digit/jari kaki
Pusat Ilmu Kesehatan Universitas
Teknologi Texas, Amerika Serikat

* Korespondensi:
Muhammad Umair PENGANTAR
khugoo4u@yahoo.com ;
mumair@student.qau.edu.pk Istilah polydactyly, “poly berarti banyak dan dactylos berarti digit” dikenal pada abad ke-17.Kerchring
(1988). Polydactyly atau polydactylism mengacu pada terjadinya digit supernumerary, jari kaki atau
Bagian khusus: duplikasi kompleks dari bagian digital. Situasi ini digambarkan sebagai "jari yang berlebihan" pada abad
Artikel ini dikirim ke ke-16 oleh Ambrose Parey (Bel, 1953). Ini adalah salah satu anomali ekstremitas bawaan yang paling
Gangguan Genetik,
umum diamati segera setelah lahir, bermanifestasi dalam berbagai bentuk, mulai dari duplikasi digit
sebuah bagian jurnal
lengkap atau tidak lengkap. Kejadiannya diperkirakan 1,6–10,7/1000 pada populasi umum, 0,3–3,6/1000
Perbatasan dalam Genetika
pada kelahiran hidup dan laki-laki sering terkena dua kali lebih banyak daripada perempuan.Mellin, 1963;
Diterima:26 April 2018
Castilla et al., 1973). Secara fenotip, polidaktili adalah kelainan bentuk yang sangat heterogen (Temtamy
Diterima:14 September 2018
dan McKusick, 1978), dengan kecenderungan tinggi keterlibatan tangan kanan daripada kiri, ekstremitas
Diterbitkan:06 November 2018
atas lebih terpengaruh daripada kaki bawah dan kaki kiri lebih terpengaruh daripada kanan (Castilla et al.,
Kutipan:
1973;Malik et al., 2014). Polydactyly terjadi dalam bentuk sindromik dan nonsindromik. Dua jenis
Umair M, Ahmad F, Bilal M,
polydactyly yang paling umum adalah postaxial polydactyly (PAP) yang dikategorikan dengan digit ekstra
Ahmad W dan Alfadhel M (2018)
Genetika Klinis Polydactyly: Tinjauan pada jari tangan atau kaki kelima dan polydactyly preaxial (PPD), memiliki digit (berlebihan) yang
yang Diperbarui. Depan. Genet. 9:447. menempel di sisi jempol kaki atau ibu jari (Musim Dingin dan Menggelitik, 1993;Lange dan Müller, 2017).
doi: 10.3389/fgene.2018.00447 Sementara, polidaktili mesoaksial adalah bentuk kelainan bentuk jari yang sangat jarang terjadi

Perbatasan dalam Genetika | www.frontiersin.org 1 Nopember 2018 | Jilid 9 | Pasal 447

Umair et al.
duplikasi digit kedua, ketiga, atau keempat. Tinjauan ini
memperluas klasifikasi yang disajikan olehMalik (2014). Total
435 dan 3267 entri diperoleh dengan menggunakan mesh
"polydactyly" di OMIM dan PubMed [NCBI]. Mereka termasuk
polydactylies sindromik dan non-sindromik, praaksial, dan
kompleks. Jenis polydactyly non-sindrom telah disajikan di
Tabel Tambahan S1, sedangkan entri polydactyly sindromik
dari OMIM telah dirangkum dalam Tabel Tambahan S2, yang
mungkin bermanfaat bagi dokter dan peneliti dalam
diagnosis yang tepat, pembedahan, dan pengobatan kasus
polidaktili.
KLASIFIKASI POLIDAKTIL
Sistem klasifikasi polidaktili dan dasar klasifikasi telah dirangkum
dalamTabel Tambahan S3.Temtamy dan McKusick (1978)skema
adalah klasifikasi yang paling banyak digunakan di antara
berbagai konselor genetik, ahli radiologi, dan dokter. Dalam
sistem ini, polidaktili diklasifikasikan menjadi tiga jenis, yaitu PPD,
PAP, dan jenis kompleks (Gambar 1).
POLIDAKTIL PREAKSIAL (PPD)
Polydactyly preaxial mengacu pada polydactyly di mana digit
tambahan tumbuh ke arah digit pertama tangan (sisi radial; ibu
jari) atau kaki (medial). Insiden PPD dilaporkan setinggi 10/300
kelahiran (Deng et al., 2015;Manske et al., 2017).Wassel (1969)
mengklasifikasikan PPD menjadi tujuh jenis yang sangat berguna
bagi ahli bedah tangan, membantu mereka mengelola duplikasi
ibu jari (Tambahan Gambar S1). Belakangan, empat jenis PPD
diklasifikasikan berdasarkanTemtamy dan McKusick (1978)
sebagai polidaktili ibu jari/halluks (tipe 1), polidaktili jempol
triphalangeal (TPT, tipe 2), polidaktili jari telunjuk (tipe 3), dan
polidaktili atau polisindaktili silang (CP, tipe 4) (Gambar 1A–D).
Polidaktili Preaksial Tipe 1 (Polidaktili
Jempol)
Thumb polydactyly adalah jenis yang paling umum mewakili duplikasi
ibu jari biphalangeal (MIM 174400;Gambar 1A). Biasanya diamati
sebagai bentuk unilateral, sedangkan pada kasus bilateral, tangan
lebih sering terkena dan PPD tangan kiri lebih jarang dibandingkan
dengan PPD tangan kanan (Malik et al., 2014). Ada kejadian
kemunculan kembali familial yang rendah dan prevalensi laki-laki
yang terkena dampak lebih tinggi daripada perempuan (Orioli dan
Castilla, 1999). Heptadactyly atau hexadactyly juga merupakan jenis
jempol polydactyly di mana terjadi tiga kali lipat jempol, menghasilkan
tujuh digit (Zuidam et al., 2008). PPD familial tipe 1 hanya
menunjukkan pola pewarisan autosomal dominan dengan penetrasi
yang berkurang (Castilla et al., 1973:Orioli dan Castilla, 1999; Burger et
al., 2018). Polydactyly tipe 1 preaksial disebabkan oleh varian urutan
dalam penambah sonic hedgehog (SHH), yang disebut urutan
pengaturan zona aktivitas polarisasi (ZPA) (ZRS) (Lettice et al., 2002;
Wieczorek et al., 2010;Perez-Lopez et al., 2018). Selama
perkembangan ekstremitas, pola sumbu anteriorposterior (AP)
ditentukan oleh ekspresi dariSHH
Perbatasan dalam Genetika | www.frontiersin.org
Genetika Polidaktili
(MIM 600725) di wilayah yang disebut zona aktivitas polarisasi
(ZPA). SEBUAHcis-penambah regulasi yang dikenal sebagaiZRS(
MIM 605522); yang mengontrol ekspresi tungkai SHH.ZRShampir
750–800 bp elemen fungsional yang sangat terkonservasi dari
manusia hingga ikan, terletak di dalam intron 5 dariLMBR1(MIM
605522) gen. Baru-baru ini, varian patogen dalam 500 bp hulu
ZRS (wilayah konservasi non-coding evolusioner), disebut pra-ZRS
(pZRS), telah dikaitkan dengan fenotip polidaktili (Potuijt et al.,
2018).
Hallux polydactyly (MIM 601759) diketahui ada sebagai
presentasi dominan atau entitas yang terisolasi (Castilla et al.,
1973). Insiden duplikasi hallux adalah 2,4/100.000 dibandingkan
dengan insiden polidaktili ibu jari di Amerika Selatan, yaitu
1,65/10.000. Dalam duplikasi hallux, perempuan kurang
terpengaruh dibandingkan dengan laki-laki, sebagian besar
unilateral dan sebagian besar melibatkan kaki kanan (Orioli dan
Castilla, 1999). Sampai saat ini dasar molekuler polidaktili
halusinasi non-sindrom masih belum diketahui.
Triphalangeal Thumb Polydactyly (TPT;
Preaxial Polydactyly Type 2)
Preaxial polydactyly type 2 (MIM 174500), atau TPT (pengganti ibu jari
biphalangeal) di mana ibu jari memiliki phalanx tengah ekstra dengan
metakarpal pertama yang panjang dan tipis secara tidak normal,
memiliki epifisis di kedua ujungnya (Gambar 1B). TPT biasanya
simetris dan bilateral (Swanson dan Brown, 1962). TTP diwariskan
secara dominan dengan penetrasi tidak sempurna (Temtamy dan
McKusick, 1978).Tsukurov dkk. (1994)untuk pertama kalinya
memetakan PPD tipe 2 pada kromosom 7q36.ZRShadir dalam intron 5
dariLMBR1gen yang bertanggung jawab untuk patogenesis PPD tipe 2
(Lettice et al., 2003).
Polidaktili Jari Telunjuk (Preaksial
Polidaktili Tipe 3)
Preaxial polydactyly tipe 3 (MIM 174600) adalah kelainan yang
sangat langka yang terpisah secara autosomal dominan. Pada
tipe ini, jari telunjuk biasanya digandakan. Satu atau dua digit
triphalangeal menggantikan ibu jari. Metacarpal digit aksesori
menunjukkan epifisis distal, karena fenotipe tersebut PPD tipe
3 dipisahkan dari PPD tipe 2 atau TPT (Swanson dan Brown,
1962;Temtamy dan McKusick, 1978). "Polydactyly pusat" dan
"polydactyly indeks" kadang-kadang disatukan dan dianggap
sebagai varian duplikasi ibu jari (Kayu, 1970). Jari ekstra
biasanya dalam angulasi besar atau deviasi radial, dan jari
normal mungkin menyimpang ke arah sisi ulnaris dengan
derajat yang berbeda-beda (Graham dan Ress, 1998;Perez-
Lopez et al., 2018; Gambar 1C).
Polysyndactyly, CP (Preaxial Polydactyly
Type 4)
Dalam polysyndactyly (MIM 174700) ibu jari digandakan
sedikit, phalanx distal menunjukkan deviasi radial atau
dengan ibu jari lebar dan bifid. Syndactyly jari ketiga dan
keempat jarang ada (Temtamy dan McKusick, 1978;Burger et
al., 2018). Di kaki, jari kaki pertama menunjukkan polidaktili,
2 Nopember 2018 | Jilid 9 | Pasal 447
Umair et al. Genetika Polidaktili

GAMBAR 1 |Diagram kartun autopoda yang menunjukkan polidaktili praaksial, pascaaksial, dan kompleks. Elemen yang diisi merah menggambarkan digit yang terpengaruh / polidaktil.
Unsur-unsur yang diisi kuning menggambarkan tulang displastik / hipoplastik dan angka yang diarsir mewakili sindaktili. (SEBUAH)Mewakili PPD1 termasuk (I) ibu jari bifid, polidaktili halus
dan (II) duplikasi ibu jari dan ibu jari kaki. (B)Mewakili PPD2 termasuk (I) jempol triphalangeal yang dapat dilawan dan (II) jempol triphalangeal yang tidak dapat dilawan.
(C)Mewakili PPD3 termasuk (I,II) duplikasi dari digit kedua. (D)Mewakili PPD4 termasuk (I) anyaman jari kaki (Tipe silang I) dan (II) anyaman jari/jari kaki (Tipe silang II). (E)
Mewakili PAPA, memiliki (I) digit kelima yang berkembang dengan baik dan (II) percabangan lebih proksimal dari (5th) digit kelima. (F)Mewakili PAPB, (I) postminimus
bertangkai dan (II) postminimus bertangkai kaki kelima berkaki dua. (G)Mewakili polydactylies kompleks (I) yang menunjukkan duplikasi praaksial gambar cermin. (II)
Polydactyly sentral (mesoaxial) di tangan dan kaki. (III) Tipe Haas polidaktili dengan sindaktili lengkap. (IV) Polidaktili palmer/dorsal.

dan metacarpal pertama menyimpang secara tibialis dan
pendek. Perlu dicatat bahwa entitas ini berbeda dengan
synpolydactyly, di mana sindactyly di dalam web terkait
dengan digit tambahan (Malik, 2012). Kata "CP" biasanya
digunakan untuk kehadiran postaxial dan PPD, sedangkan
perubahan utama diamati pada tambahan digit sumbu
tangan dan kaki (Gambar 1D).
Pada CP tipe 1, PPD di kaki dan PAP di tangan paling banyak
diamati. CP tipe 2 menunjukkan PAP kaki dikombinasikan dengan
PPD tangan (Temtamy dan McKusick, 1978). Mutasi diZRS dan
GLI3gen telah dilaporkan untuk kemunculan CP tipe 1, yang juga
alelik PAP A/B (Radhakrishna dkk., 1999;Perez-Lopez et al., 2018).
Sampai saat ini 216 mutasi telah dilaporkan padaSHHgen yang
terkait dengan berbagai jenis anomali ekstremitas (HGMD,
Stenson et al., 2017).
POLYDACTYLY POSTAKSIAL (PAP)
Polydactyly postaxial memiliki satu atau lebih dari satu digit ekstra
fibular atau ulnaris sepanjang jari kelima (Gambar 1E). Prevalensinya
sebagai kelahiran hidup adalah 1-2/1000, dengan beberapa
perbedaan kelompok etnis (Zhou et al., 2004). PAP adalah 75% lebih
umum daripada PPD, sekitar 8% kasus PAP bilateral dengan
ekstremitas bawah dan atas dikaitkan dengan banyak cacat sindrom
kongenital lainnya.Tabel Tambahan S2). Khusus untuk PAP, dua
kategori yang berbeda telah dikenali, yaitu, tipe postaxial A, memiliki
digit ekstra (digit berkembang penuh) dan tipe postaxial B (digit tidak
lengkap), kedua tipe ini berbeda dalam tingkat keparahan, perkiraan
penetrasi dan pola pewarisan (Temtamy dan McKusick, 1978;Watson
dan Henrikus, 1997). Tipe PAP A selanjutnya diklasifikasikan menjadi
delapan tipe genetik: tipe PAP A1-A7 dan tipe PAP 8 dengan

Perbatasan dalam Genetika | www.frontiersin.org 3 Nopember 2018 | Jilid 9 | Pasal 447

Umair et al. Genetika Polidaktili

atau tanpa fenotipe sindrom Ellis-van Creveld (EVC). Pada
manusia, enam gen penyebab penyakit potensial telah dilaporkan
menyebabkan berbagai jenis polydactylies non-sindrom. Ini
termasuk gen jari seng keluarga GLI 3 (GLI3, MIM 165240),
Protein E yang Mengandung Domain IQ (IQCE; MIM 617631), gen
protein jari seng 141 (ZNF141, MIM 194648), gen polidaktili
bayangan cermin (MIPOL1, MIM 606850), gen homeodomain 1
yang mirip berpasangan (PITX1, MIM 602149), dan gen jari seng
keluarga GLI 1 (GLI; 165220) (Tabel Tambahan S1).
Digit postaksial dan sinar kelima menunjukkan sudut artikulasi variabel
yang tinggi (yaitu,<30–180◦). Dalam kebanyakan kasus, digit ekstra dapat
menyebabkan masalah dalam kehidupan sehari-hari (digit non-fungsional).
PAP tipe A, sebagian besar terpisah sebagai sifat dominan autosomal
dengan penetrasi yang berkurang (Kucheria et al., 1981;Castilla et al., 1997
). Namun, beberapa keluarga Pakistan yang memiliki PAP terpisah dalam
pewarisan resesif autosomal telah diidentifikasi (Umm-e-Kalsoom et al.,
2012; Kalsoom et al., 2013;Palencia-Campos et al., 2017;Umair et al., 2017b)
dan dapat diklasifikasikan ke dalam delapan jenis lebih lanjut (Gambar 2;
Tabel Tambahan S1).

Polidaktili Postaksial Tipe A

Pada PAP tipe A, digit ekstra yang berkembang penuh berartikulasi dengan
duplikasi metatarsal atau metakarpal atau dengan metatarsal atau metakarpal
kelima (Temtamy dan McKusick, 1978). Digit yang digandakan mungkin memiliki
satu hingga tiga elemen tulang tergantung pada ukurannya, yang menghasilkan
kerutan fleksi dan kuku yang berkembang dengan baik.
Polidaktili Postaksial Tipe A1 (PAPA1)
PAPA1 dan PAPB (MIM 174200) dan PPD tipe IV (MIM 174700)
diwariskan secara autosomal dominan, disebabkan oleh
mutasi heterozigot patogen padaGLI3gen (MIM 165240)
terletak pada kromosom 7p14.1.

GAMBAR 2 |Diagram kartun autopod menunjukkan postaxial polydactyly (PAP) tipe A (PAPA1-PAPA7 dan PAPA tipe A-EVC). Elemen yang diisi merah menggambarkan digit yang terkena /
polidaktili, elemen yang diisi kuning menggambarkan tulang displastik / hipoplastik dan digit yang diarsir mewakili sindaktili. (SEBUAH)Mewakili PAPA1, memiliki digit ekstra yang
berkembang dengan baik di tungkai atas dan bawah. (B)Mewakili PAPA2, memiliki digit tambahan yang terbatas pada tungkai atas. (C)PAPA3, menunjukkan digit ekstra yang berkembang
dengan baik di tungkai atas dan bawah. (D)PAPA4, memiliki digit ekstra yang berkembang dengan baik, PAPB juga melaporkan (kulit tanpa tulang). (E,F)PAPA5, 6: Digit dan jari kaki ekstra
berkembang dengan baik. (G)Mewakili PAPA7, memiliki digit tambahan yang dibatasi hanya pada jari kaki. (H)Mewakili PAP tipe A-EVC, memiliki PAP tipe A dan PAP tipe B di kedua tungkai
atas dan bawah.

Perbatasan dalam Genetika | www.frontiersin.org 4 Nopember 2018 | Jilid 9 | Pasal 447

Umair et al.
Radhakrishna dkk. (1997)melaporkan keluarga lima generasi dengan
lima belas individu yang terkena dampak yang memiliki fenotipe PAPA
menggunakan analisis keterkaitan seluruh genom. Skor LOD maks 4,21
diperoleh dengan menggunakan penanda D7S801 pada kromosom 7p15-
q11.23. Dengan demikian, varian heterozigot patogen diidentifikasi di GLI3
gen (Radhakrishna et al., 1997). Demikian pula,Furniss et al. (2007)
melaporkan seorang pasien yang memiliki PAP tipe B di tangan. Analisis
genetik mengidentifikasi penyakit yang menyebabkan varian heterozigot di
GLI3gen, diprediksi menghasilkan penghentian prematur dan mungkin
menyebabkan pembusukan mRNA yang dimediasi nonsens (Furniss et al.,
2007).
Sebuah keluarga tiga generasi dari Arab Saudi dilaporkan oleh
Al-Qattan (2012)memiliki fenotipe seperti PAP tangan, ibu jari
lebar, dan sindaktili (kulit) tangan dan kaki. Analisis genetik dan
molekuler mengidentifikasi penghapusan pergeseran bingkai 2-
bp heterozigot diGLI3gen diprediksi menyebabkan pemotongan
di bagian N-terminal gen (Al-Qattan, 2012;Gambar 2A). Sampai
saat ini 225 mutasi telah diidentifikasi diGLI3gen yang
menyebabkan berbagai jenis anomali tungkai termasuk
polydactyly fenotypes (HGMD;Stenson et al., 2017).
Polidaktili Postaksial Tipe A2 (PAPA2)
Postaxial polydactyly tipe A2, memiliki peta pewarisan autosomal
dominan (MIM 602085) pada kromosom 13q21–q32, dan gen
penyebab belum teridentifikasi. Linkage dilakukan dalam sebuah
keluarga yang menampilkan fitur PAPA olehAkarsu dkk. (1997)dan
keluarga dikeluarkan untuk lokus 7p15-q11.23, diketahui
menyebabkan PAPA1 (MIM 174200). Keluarga menunjukkan
keterkaitan dengan kromosom 13q21-q32, memiliki skor LOD maks
2,35 untuk penanda D13S1230 (Akarsu et al., 1997). Selain itu, dengan
menggunakan karyotyping standar,van der Zwaag dkk. (2010)
heterozigot yang teridentifikaside novoduplikasi terbalik di lengan
panjang kromosom 13, pada anak laki-laki yang terkena tunggal
dengan PAP tangan bilateral. Analisis IKAN dan hibridisasi genomik
komparatif susunan (aCGH) masing-masing lebih lanjut
mengkonfirmasi duplikasi heterozigot (van der Zwaag et al., 2010;
Gambar 2B).
Polidaktili Postaksial Tipe A3 (PAPA3)
Postaxial polydactyly tipe A3 yang memiliki peta pewarisan
autosomal dominan (MIM 607324) pada kromosom 19p13.2–
p13.1. Zhao dkk. (2002)mengidentifikasi skor LOD maks 5,85
untuk penanda D19S221, sesuai dengan jarak fisik sekitar 2,5 Mb.
16 individu yang terkena menunjukkan fenotipe seperti digit
ekstra postaksial yang berkembang dengan baik dan fungsional
pada tangan dan / atau kaki. Tujuh orang yang terkena memiliki
tangan polidaktili, dan tidak ada fenotipe lain yang diamati (
Gambar 2C). Gen penyebab belum teridentifikasi.
Polidaktili Postaksial Tipe A4 (PAPA4)
Polydactyly tipe A4 postaxial pertama kali dideskripsikan dalam
keluarga enam generasi dengan 11 individu yang terkena (Galjaard et
al., 2003). Pada individu yang terkena baik fenotip PAPA dan
syndactyly adalah variabel di kedua tungkai atas / bawah, tanpa
anomali terkait lainnya (Gambar 2D). Analisis genetik dan molekuler
menggunakan skrining seluruh genom mengidentifikasi skor LOD 2
poin maksimum 3,18 dengan penanda D7S1799. PAPA4
Perbatasan dalam Genetika | www.frontiersin.org
Genetika Polidaktili
menunjukkan pewarisan autosomal dominan (MIM 608562), peta
pada kromosom 7q22.1 dan gen penyebab belum teridentifikasi.
Polidaktili Postaksial Tipe A5 (PAPA5)
Sebuah keluarga kerabat Pakistan yang memiliki warisan resesif
autosom dinyatakan dari daerah terpencil menunjukkan ciri-ciri PAP
tipe A (bilateral) di kedua tangan dan kaki. Sementara tidak ada
kelainan lain yang diamati pada individu yang terkena dan orang tua
normal mereka (Umm-e-Kalsoom et al., 2012;Gambar 2E).
Menggunakan analisis keterkaitan lebar genom dengan mengetik
penanda mikrosatelit yang sangat polimorfikUmm-e-Kalsoom dkk.
(2012)menemukan keterkaitan dengan skor LOD maks 3,84 pada
kromosom 13q13.3– q21. PAPA5 (MIM 263450) dipetakan ke wilayah
17.87cM (penanda D13S1288 dan D13S632) dan bukti pertama PAP
resesif autosomal yang dipetakan ke kromosom 13q13.3-q21
dilaporkan. Gen penyebab belum teridentifikasi.
Polidaktili Postaksial Tipe A6 (PAPA6)
Kalsoom et al. (2013), saat mempelajari keluarga konsekuen Pakistan
yang memiliki PAP (bilateral) yang berkembang dengan baik di kedua
tangan dan kaki (Gambar 2F), mengidentifikasi interval keterkaitan
6,53 Mb pada kromosom 4p16.3–p16.2. Dua puluh tujuh penanda
mikrosatelit yang sangat polimorfik diketik dan skor LOD multipoin
maksimum 3,38 diperoleh pada penanda D4S412. Menggunakan
teknik seperti analisis aCGH dan pengurutan seluruh exome,Kalsoom
et al. (2013)mengidentifikasi mutasi missense (p.Thr474Ile) diZNF141
gen (MIM 194648) yang dipisahkan dengan fenotipe penyakit dalam
famili dan diklasifikasikan sebagai PAPA6 (MIM 615226).
Polidaktili Postaksial Tipe A7 (PAPA7)
Umair et al. (2017b)mengidentifikasi varian situs sambatan homozigot
diIQCEgen (MIM 617631), divalidasi menggunakan uji WES dan
minigene dalam keluarga konsekuen Pakistan, memiliki lima individu
yang terkena dampak. Dua anggota keluarga yang terkena dampak
diurutkan exome diikuti oleh sequencing Sanger untuk memisahkan
varian dengan fenotipe penyakit dalam keluarga. PAPA7 (MIM 617642)
ditandai dengan PAP terbatas pada tungkai bawah, dengan kuku yang
berkembang dengan baik (Umair et al., 2017b;Gambar 2G). Itu IQCE
gen memiliki 22 ekson, mengkode protein asam amino 695 dan
terletak di lokasi kromosom 7p22.3. Sampai saat ini hanya varian situs
akseptor sambatan tunggal (c.395-1G>SEBUAH; p.Gly132Valfs∗22)
telah dilaporkan dalamIQCEgen yang terkait dengan PAP terbatas
pada tungkai bawah (Umair et al., 2017b). Produk protein dariIQCE
berikatan dengan EFCAB7 membentuk kompleks protein yang
bertindak sebagai mediator positif pensinyalan landak (Hh). Kompleks
IQCE-EFCAB7 selanjutnya berinteraksi dengan modul protein kedua
yang dibentuk oleh EVC-EVC2 untuk menambatkannya ke dasar silia (
Pusapati dkk., 2014). Mutasi di keduanyaEVCatauEVC2menyebabkan
sindrom Ellis-van Creveld (EVC), suatu kondisi yang ditandai dengan
penurunan pensinyalan Hh dan polidaktili sebagai salah satu fenotipe.
Oleh karena itu, mutasi patogen padaIQCEtelah diusulkan untuk
menyebabkan fenotip polidaktili yang terlibat dalam pensinyalan Hh
abnormal (Umair et al., 2017b).
5 Nopember 2018 | Jilid 9 | Pasal 447
Umair et al.
Postaxial Polydactyly Type A Dengan
atau Tanpa EVC Phenotypes (PAP Type
A-EVC)
Palencia-Campos et al. (2017)baru-baru ini melaporkan hilangnya
varian fungsi homozigot diGLI1gen (MIM 165220) terletak pada
kromosom 12q13.3 dalam tiga keluarga (dua dari Turki dan satu dari
Pakistan) dengan anomali ekstremitas. Empat individu keluarga
Pakistan yang terkena dampak menunjukkan fitur PAP yang terisolasi
(Gambar 2H). Dua keluarga lain yang berasal dari Turki memiliki
empat individu yang terkena yang menunjukkan PAP terkait dengan
perawakan pendek, defek septum atrium (ASD), displasia kuku ringan,
atau genu valgum yang diklasifikasikan sebagai ciri khas sindrom EVC.
Menariknya, semua pasien dengan varian kehilangan fungsi
homozigot diGLI1 memiliki fenotipe PAP yang umum. Sementara,
keluarga yang berasal dari Pakistan memiliki fitur PAP yang terisolasi
dan tidak ada anomali lain yang diamati. ItuGLI1gen (MIM 165220;
NM_005269.2) memiliki 12 ekson, mengkode protein 1106 asam
amino dan terletak pada kromosom 12q13.3. Sampai saat ini hanya
tiga kehilangan mutasi fungsi (c.2340G>SEBUAH; p.Trp780, c.1930C>T;
hal.Gln644∗, c.337C>T; hal.Arg113∗) telah dilaporkan dalamGLI1gen
yang menyebabkan fenotip PAP dan EVC (Palencia-Campos et al., 2017
). Penulis menyimpulkan bahwa variabilitas spektrum fenotipe pasien
GLI1 mungkin terkait dengan posisi mutasi dan efek dosis. Keluarga
protein GLI (GLI1, GLI2, dan GLI3) adalah faktor transkripsi dari jalur
pensinyalan Hh, dan telah dilaporkan terlibat dalam proliferasi dan
pola sel selama perkembangan embrionik (Vortkamp et al., 1991).
Polidaktili Postaksial Tipe B
Pada PAP tipe B, tipe polidaktili terkaya dalam berbagai populasi,
digit ekstra mungkin tidak berkembang dengan baik dan dengan
demikian terjadi dalam bentuk kulit, dari tanda tonjolan kecil yang
dapat diabaikan hingga pertumbuhan seperti tulang belakang di
sisi ulnaris. jari kelima, atau "postminimus bertangkai" sepanjang
2–3 cm seperti nubbin, biasanya memiliki kuku (Castilla et al.,
1973; Gambar 1F). Situs artikulasi jari kelima sepanjang nubbin
ini bervariasi dan seringkali melalui jembatan kulit kecil. Lebih
disukai, tangan kiri dan tungkai atas sebagian besar terpengaruh.
Jenis polidaktili ini menunjukkan genetika yang lebih rumit dan
dengan demikian, perkiraan penetrasi sekitar 43% (Castilla et al.,
1973;Holmes et al., 2018).
Dalam literatur beberapa lokus yang diwariskan secara
dominan telah dikaitkan dengan PAP termasuk PAP1 yang
terletak di 7p14.1 dengan gen terkaitGLI3(MIM 174200), PAP2
terletak pada kromosom 13q21–q32 (MIM 263450), dan
PAPA3 juga memiliki ciri PAP-A/B dengan alamat kromosom
19p13.1–13.2 (MIM 607324). Lokus PAP dengan fenotip PAP-A/
B dan sindaktili kulit parsial juga dilaporkan olehGaljard dkk.
(2003)pada kromosom 7q21–q34 (MIM 608562).
JENIS POLYDACTYLY KOMPLEKS
Polydactylies kompleks dikategorikan secara terpisah karena memiliki
fenotipe yang berbeda dari PAP atau PPD (Gambar 1G).
Perbatasan dalam Genetika | www.frontiersin.org
Genetika Polidaktili
Polidaktili Gambar Cermin (MIP)
Dalam MIP (MIM 135750), duplikasi digit posterior terjadi, sedangkan
digit anterior ditukar sepenuhnya dalam urutan terbalik oleh digit
posterior. Dengan demikian, susunan digit ekstra adalah dalam
urutan menurun dari digit pusat, misalnya jari kelingking, jari manis,
jari tengah, jari telunjuk, dan jari tengah, jari manis, jari kelingking
tanpa ibu jari/hallux (Temtamy dan McKusick, 1978;Gambar 1G [I]).
Martin dkk. (1993)melaporkan seorang individu dengan duplikasi
lengkap dari semua jari yang memiliki sembilan digit di kanan dan 10
digit di tangan kiri, sehingga memiliki konfigurasi yang rumit secara
bilateral. MIP terisolasi sangat jarang dan diwariskan sebagai entitas
autosomal dominan, sementara itu biasanya digambarkan sebagai
bagian dari sindrom Laurin-Sandrow (MIM 135750). Mutasi diMIPOL1
gen (MIM 606850) menyebabkan salah satu fenotipe MIP terlokalisasi
pada kromosom 14q13 (Kondoh et al., 2002).PITX1gen (MIM 602149)
mutasi juga telah dilaporkan menyebabkan MIP dengan malformasi
tungkai bawah (Klopocki et al., 2012). Sampai saat ini 17 mutasi telah
dilaporkan pada PITX1gen yang menyebabkan berbagai jenis anomali
tungkai (HGMD; Stenson et al., 2017).
Polidaktili Mesoaksial atau Sentral
Polydactyly mesoaxial atau Central adalah duplikasi
"tersembunyi" dengan syndactyly jelas atau di bagian tengah
tangan, synonychia, dapat hadir sebagai massa jaringan,
meskipun semua jenis mesoaxial tidak tersembunyi (Gambar
1G [II]). Polydactyly sentral seperti duplikasi jari kedua secara
dominan diwariskan (Graham dan Ress, 1998). Deformitas
biasanya bilateral, dan digit keempat paling sering
terduplikasi; duplikasi ini lebih umum daripada duplikasi digit
indeks (Temtamy dan McKusick, 1978).
Palmer dan Polidaktili Dorsal
Palmer polydactyly adalah kelainan yang sangat langka di mana jari
ekstra biasanya muncul dari bagian ventrum atau dorsum autopoda.
Ini dapat ditunjukkan sebagai digit ray yang kurang berkembang atau
kulit kecil (tag), atau digit yang berkembang dengan atau tanpa paku
dan ditanamkan ke dalam autopod sebagai pengait (Gambar 1G [III]).
Digit duplikat seluler di tangan dan digit asal ventral atau palmer juga
dilaporkan (Nair et al., 2001). Demikian pula,Husain dkk. (2007)
menggambarkan digit duplikat yang berasal dari dorsum kaki.
Haas Type Polysyndactyly
Pada tipe Haas polysyndactyly (MIM 186200), semua digit
menyatu secara kutaneous, dan terdapat sinar tambahan
postaxial atau preaxial pada web (Haas, 1940). Karena sindaktili
lengkap, gerakan jari-jari dibatasi dan penyatuan jari-jari yang
berdekatan memberikan tampilan berbentuk cangkir pada
tangan (Gambar 1G [IV]). Malik (2012)umumnya
mengklasifikasikan Haas tipe polidaktili sebagai sindaktili tipe 5.
Berdasarkan bukti, telah diamati bahwa tipe Haas polysyndactyly
secara genetik heterogen. Mutasi diZRSdanGLI3diketahui
menyebabkan tipe Haas polysyndactyly (Wieczorek et al., 2010;
Lohan et al., 2014).
6 Nopember 2018 | Jilid 9 | Pasal 447
Umair et al.
JALUR TERKAIT POLIDAKTIL
Klasifikasi genetik dan molekuler saat ini menunjukkan bahwa
setidaknya enam jenis polidaktili yang berbeda disebabkan oleh
mutasi pada dua gen yang berbeda, yaitu SHH enhancer.ZRSdanGLI3,
menyebabkan tipe PPD1, PPD2, TPT-PS, PPD4, PAPA1, dan Haas (Tabel
Tambahan S1). Dengan demikian, peran genetik penting dari kedua
faktor ini dan juga jalur pensinyalan SHH yang intim antara GLI3 dan
SHH selama perkembangan anggota tubuh tidak dapat diabaikan.
Pada manusia, antara usia kehamilan 4 dan 8 minggu, proses
embriogenesis tungkai mulai menghasilkan pertumbuhan
tunas ekstremitas dari mesoderm lempeng lateral. Berbagai jenis pusat sinyal genetik, epidemiologis, molekuler, dan embriologis berkembang
di anggota tubuh yang sedang tumbuh, membimbing
mekanisme pola anterior/posterior, yaitu penentuan jumlah
digit dan morfogenesis (Talamillo et al., 2005). Disregulasi
jalur Sonic hedgehog–Patched–Gli (SHH–Ptch–Gli)
menyebabkan beberapa penyakit manusia, termasuk cacat
lahir, anomali kerangka, dan kanker. Elemen jalur transkripsi
Ptch yang diaktifkan SHH-Gli3 sangat dilestarikan dan sangat
penting dalam mengendalikan pola anggota tubuh AP.
Pemain kunci utama dalam jalur SHH-Gli3 termasuk Smo,
SHH, Gli3, IQCE, Ptch1 bersama dengan asam retinoat dan
protein morfogenetik tulang (BMP) yang juga penting untuk
pola AP.
Ptch1 dan Smo juga merupakan gen perantara di jalur
SHH, Smo mengaktifkan pensinyalan SHH di hadapan SHH.
Sedangkan dengan tidak adanya SHH reseptor Ptch
menghambat fungsi Smo sehingga memiliki fungsi
penghambatan. Gen yang paling penting dalam jalur ini
adalahGLI3dan mutasi patogen padaGLI3menyebabkan
fenotipe polidaktili pra dan pasca aksial. Gli3 ada dalam dua
bentuk yang berbeda (Gli3R dan Gli3A). Gli3R ada sebagai
penekan dan diubah menjadi Gli3A yang diaktifkan oleh Smo
ketika interaksi SHH-Ptch terjadi. Proporsi Gli3R/Gli3 terlibat
langsung dalam pengembangan tipe digit dan penomoran (
Masuya et al., 2007;Park et al., 2008). Namun, korelasi
genotipe dan fenotipe yang tepat dengan mutasi Gli3 belum
dikembangkan karena interaksi kompleks dari beberapa gen
lain dalam patogenesis saklar transkripsi polidaktili dan
bifungsional (Maas dan Fallon, 2004;Maas et al., 2011).
Keterlibatan para pemain kunci ini (GLI3 atau ZRS) dalam
pengembangan fenotipe tungkai dan perannya dalam jalur
pensinyalan sangat penting. Namun, kompleksitas gangguan
polidaktili terletak pada fenomena heterogenitas genetik. Karena
ada spektrum yang luas dari tipe polidaktili yang disebabkan
karena varian urutan patogenik dalam urutan pengkodeanGLI3
gen atau dalam 800 bpZRSwilayah, sehingga heterogenitas
genetik diharapkan di berbagai kelompok etnis dan populasi (Al-
Qattan, 2018). DetilZRSmekanisme molekuler yang
menggarisbawahi patogenesis polidaktili pra-aksial telah
dijelaskan dalamTambahan Gambar S2. Banyak faktor genetik
yang terlibat dalam etiologi malformasi polidaktili/tungkaian
sindromik dan nonsindromik masih harus diidentifikasi. Klasifikasi
gen yang baru diidentifikasi adalah kebutuhan saat ini, yang
dapat membantu para dokter dan peneliti dalam mendapatkan
gagasan yang jelas tentang patogenesis molekuler dan
menghasilkan diagnosis genetik yang cepat.
Perbatasan dalam Genetika | www.frontiersin.org
Genetika Polidaktili
KESIMPULAN DAN PERSPEKTIF
Kemajuan dalam genetika manusia telah mengungkapkan beberapa
tipe polidaktili terisolasi dan sindromik baru yang meningkatkan
pengetahuan dan pemahaman kita tentang beberapa gen yang
bertanggung jawab atas patogenesis tungkai genetik. Genetika
polidaktili sangat kompleks dan tidak hanya terbatas pada pewarisan
Mendel. Mekanisme seperti heterogenitas genetik dan alelik, faktor
epigenetik, gen terkait, peran peningkat/penekan, dan berbagai jenis
faktor lingkungan dan perkembangan memainkan peran yang sangat
penting. Banyak rinci
studi polidaktili telah mengamati variasi substansial dalam
fenotipe, prevalensi, transmisi, ekspresifitas, dan
menyarankan etiologi heterogenitas fenotipik yang tinggi (
Castilla et al., 1973;Pérez-Molina et al., 1993;Talamillo et al.,
2005;Lange dan Müller, 2017). Selain itu, beberapa faktor lain
termasuk ekspresivitas variabel, penetrasi tidak lengkap,
perbedaan latar belakang genetik, pengaruh lingkungan dan
fenomena epigenetik mungkin berperan dalam
mengembangkan fenotipe diferensial pada manusia (Umair et
al., 2017b). Di masa lalu, banyak penulis yang merasa perlu
untuk tinjauan terorganisir, telah mencoba merancang sistem
klasifikasi untuk polidaktili. Klasifikasi polydactyly yang
berbeda, keuntungan dan undian belakang mereka telah
disajikanTabel Tambahan S4.
Dengan kemajuan teknologi baru, pengurutan RNA, bioinformatika
sistematis, gen baru pengurutan generasi berikutnya (NGS) dan
mutasi penyebab penyakit akan ditemukan yang mungkin membantu
dalam membangun korelasi genotipe-fenotipe dalam waktu dekat.
RNA-Seq dapat menganalisis transkriptom yang terus berubah,
modifikasi pasca-transkripsi, transkrip penyambungan alternatif, SNP/
varian patogen, fusi gen, dan ekspresi gen dari waktu ke waktu.
Dalam beberapa tahun terakhir, WGS/WES (NGS) telah sangat
mempercepat diagnosis kasus familial dan sporadis dengan
menyediakan skrining genetik yang cepat, akurat, dan hemat biaya.
Umair et al., 2017a, 2018). Korelasi genotipe-fenotipe yang tepat
dapat membantu dalam pengujian genetik di masa depan,
mengendalikan hambatan medis, meningkatkan pengetahuan kita
tentang penyakit yang baru diidentifikasi dan gen terkait sehingga
memberikan pengetahuan substansial tentang sejumlah besar varian
yang diidentifikasi melalui teknologi NGS, yang dalam beberapa tahun
terakhir dapat digunakan untuk skrining. dan diagnosis molekuler.
Selain itu, efek varian patogen spesifik pada gen penyebab dapat
menyebabkan fenotipe yang bersangkutan, sedangkan varian
berbeda pada gen pengubah mungkin menjelaskan variabilitas
fenotipik dalam beberapa kasus. Menghubungkan data sekuensing
skala besar dengan informasi fenotipik yang benar dapat membantu
mengembangkan model fenotipik prediktif menggunakan teknologi
repetisi palindromik pendek terinterspasi pengaturan berkerumun
terbaru/protein terkait CRISPR 9 (CRISPR–Cas9) dapat berkontribusi
secara substansial untuk memahami jalur perkembangan ekstremitas,
membantu mengklarifikasi patogenesis polidaktili dan melanjutkan
studi pengobatan eksperimental. Strategi ini mungkin
mengidentifikasi target molekul hasil tertinggi untuk intervensi
terapeutik, yang masih menjadi tantangan untuk penelitian di masa
depan.
7 Nopember 2018 | Jilid 9 | Pasal 447
Umair et al.
KONTRIBUSI PENULIS
MU menulis artikel tersebut. FA dan MB mengumpulkan data dan menyusun
ulang artikel tersebut. WA dan MA mengawasi dan menyetujui artikel tersebut.
UCAPAN TERIMA KASIH
Kami berterima kasih kepada HEC, Pakistan atas dukungannya.
MATERI TAMBAHAN
Bahan Tambahan untuk artikel ini dapat ditemukan online
di: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.
2018.00447/full#bahan tambahan
REFERENSI
Akarsu, AN, Ozbas, F., dan Kostakoglu, N. (1997). Pemetaan lokus kedua
polydactyly tipe A postaxial (PAP-A2) ke kromosom 13q21-q32.Saya.
J.Hum. Genet.6:A265.
Al-Qattan, MM (2012). Mutasi pergeseran bingkai baru dari gen GLI3 di a
keluarga dengan jempol lebar dengan/tanpa jempol kaki, polidaktili postaksial dan
sindaktili variabel pada tangan/kaki. (Surat).Klinik. Genet.82, 502–504. doi: 10.1111/
j.1399-0004.2012.01866.x
Al-Qattan, MM (2018). Zona urutan pengaturan aktivitas polarisasi
mutasi / duplikasi dengan defisiensi sinar preaxial preaxial polydactyly dan
longitudinal pada fenotipe: tinjauan kasus manusia, model hewan, dan
wawasan tentang patogenesis.Bioma. Res. Int. 2018:1573871. doi:
10.1155/2018/1573871
Bell, J. (1953). "Tentang sindaktili dan hubungannya dengan polidaktili," diItu
Perbendaharaan Warisan Manusia. London: Cambridge University Press,
30–50. Burger, EB, Baas, M., Hovius, SER, Hoogeboom, AJM, dan van
Nieuwenhoven, CA (2018). Polidaktili preaksial kaki.Acta Orthop.89, 113–118.
doi: 10.1016/j.foot.2010.03.001
Castilla, E., Paz, J., Mutchinick, O., Munoz, E., Giorgiutti, E., dan Gelman, Z.
(1973). Polydactyly: studi genetik di Amerika Selatan.Saya. J.Hum. Genet.25,
405–412.
Castilla, EE, da Graca Dutra, M., da Fonseca, R., dan Paz, JE (1997). Tangan dan
polydactyly postaxial kaki: dua sifat yang berbeda.Saya. J.Med. Genet.73, 48–
54. doi: 10.1002/(SICI)1096-8628(19971128)73:1<48::AID-AJMG10>3.0.CO;2-R
Deng, H., Tan, T., dan Yuan, L. (2015). Kemajuan dalam genetika molekuler dari
polidaktili non-sindrom.Pakar Pdt. Mol. Kedokteran17:e18. doi: 10.1017/erm.
2015.18
Furniss, D., Critchley, P., Giele, H., dan Wilkie, AOM (2007). Omong kosong-
pembusukan yang dimediasi dan patogenesis molekuler dari mutasi pada
SALL1 dan GLI3.Saya. J.Med. Genet.143A, 3150–3160. doi: 10.1002/
ajmg.a.32097 Galjaard, RJ, Smits, AP, Tuerlings, JH, Bais, AG, Bertoli, Avella AM,
Breedveld, G., dkk. (2003). Sebuah lokus baru untuk postaxial polydactyly tipe A/B
pada kromosom 7q21-q34.eur. J.Hum. Genet.11, 409–415. doi: 10.1038/sj.ejhg.
5200982
Graham, TJ, dan Ress, AM (1998). Polidaktili jari.Klinik Tangan.14, 49–64. Haas, SL
(1940). Syndactylism lengkap bilateral dari semua jari.Saya. J. Surg.50,
363–366. doi: 10.1016/S0002-9610(40)90631-6
Holmes, LB, Nasri, H., Berburu, AT, Toufaily, MH, dan Westgate, MN (2018).
Polydactyly, postaxial, tipe B.Cacat Lahir Res.110, 134–141. doi: 10.1002/
bdr2.1184
Hussain, M., Glass, GE, dan Moss, ALH (2007). Aksesori seluler yang aktif
digit yang timbul dari dorsum kaki: contoh polidaktili yang tidak biasa. eur.
J.Plast. Surg.29, 381–383. doi: 10.1007/s00238-007-0114-1
Kalsoom, UE, Klopocki, E., Wasif, N., Tariq, M., Khan, S., Hecht, J., dkk. (2013).
Seluruh pengurutan exome mengidentifikasi gen ZNF141 terkait seng-jari baru
Perbatasan dalam Genetika | www.frontiersin.org
Genetika Polidaktili
GAMBAR S1 |Klasifikasi Wassel-preaxial.
GAMBAR S2 |Representasi skematis dari mekanisme molekuler ZRS.
(SEBUAH)Menampilkan berbagai situs dan wilayah fungsional dalam ZRS. ZRS
diwakili oleh persegi panjang oranye, situs WMS 5 bp (merah), situs Ebox (hijau),
dan situs Hox (abu-abu). Posisi kelima situs ETS (faktor transkripsi) yang
mengontrol posisi batas ekspresi diwakili oleh lingkaran merah muda. Kotak
hijau berkontribusi untuk mengatur level. Kedua situs pengikatan ETV
ditampilkan di bawah persegi panjang ZRS yang mengontrol restriksi posterior. (
B) Representasi skematis ringkasan interaksi antara kluster gen HOXD dan ZRS
untuk memperkuat ekspresi SHH. ZRS (kotak oranye) dan SHH (ungu), dan
klaster HOXD, termasuk penambah awal dan penambah akhir ditampilkan
dalam kotak biru.
TABEL S1 |Jenis polydactyly non-sindrom, gen.
TABEL S2 |Gangguan polidaktili sindromik, gen.
TABEL S3 |Sistem klasifikasi polidaktili dan dasar klasifikasi.
TABEL S4 |Kelebihan dan kekurangan sistem klasifikasi yang berbeda.
dengan autosomal resesif postaxial polydactyly tipe A.J.Med. Genet.50, 47–53. doi:
10.1136/jmedgenet-2012-101219
Kerchring, T. (1988). “Spicilegium anatomicum continens observasium
anatomicarum rariorum centuriam unam necnon osteogeniam foeruum dll,”
diKlasifikasi Polidaktili Tangan dan Kaki, Jil. 107, eds W. Blauth dan AT Olason
(Amsterdam: Arch Orthop Trauma Surg), 334–344. Klopocki, E., Kähler, C.,
Foulds, N., Shah, H., Joseph, B., Vogel, H., dkk. (2012).
Penghapusan pada PITX1 menyebabkan spektrum malformasi ekstremitas bawah termasuk
gambar cermin polidaktili.eur. J.Hum. Genet.20, 705–708. doi: 10.1038/ejhg. 2011.264
Kondoh, S., Sugawara, H., Harada, N., Matsumoto, N., Ohashi, H., Sato, M., dkk.
(2002). Gen baru terganggu pada breakpoint 14q13 t (2; 14) pada pasien
dengan gambar cermin polydactyly tangan dan kaki.J.Hum. Genet.47, 136–
139. doi: 10.1007/s100380200015
Kucheria, K., Kenue, RK, dan Taneja, N. (1981). Sebuah keluarga India dengan postaxial
polidaktili dalam empat generasi.Klinik. Genet.20, 36–39. doi: 10.1111/j.1399-
0004.1981.tb01803.x
Lange, A., dan Müller, GB (2017). Polidaktili dalam perkembangan, pewarisan, dan
evolusi.T. Pdt. Biol.92, 1–38. doi: 10.1086/690841
Lettice, LA, Heaney, SJ, Purdie, LA, Li, L., de, Beer P, Oostra, BA, dkk. (2003).
Peningkat Shh jarak jauh mengatur ekspresi pada tungkai dan sirip yang sedang
berkembang dan dikaitkan dengan polidaktili preaksial.Bersenandung. Mol. Genet.12,
1725–1735. doi: 10.1093/hmg/ddg180
Lettice, LA, Horikoshi, T., Heaney, SJ, van, Baren MJ, van, der Linde HC,
Breedveld, GJ, dkk. (2002). Gangguan regulator cis-acting jangka panjang untuk Shh
menyebabkan polidaktili preaksial.Proses Natl. Acad. Sains. Amerika Serikat99, 7548–7553.
doi: 10.1073/pnas.112212199
Lohan, S., Spielmann, M., Doelken, SC, Flöttmann, R., Muhammad, F., Baig,
SM, dkk. (2014). Mikroduplikasi yang meliputi ZRS penambah ekstremitas
landak Sonic dikaitkan dengan polisindaktil tipe Haas dan sindrom Laurin-
Sandrow.Klinik. Genet.86, 318–325. doi: 10.1111/cge.12352 Maas, SA, dan
Fallon, JF (2004). Isolasi urutan pengkodean ayam Lmbr1
dan karakterisasi perannya selama pengembangan kaki ayam.Dev. Din.229, 520–
528. doi: 10.1002/dvdy.10502
Maas, SA, Suzuki, T., dan Fallon, JF (2011). Identifikasi spontan
mutasi dalam penguat landak Sonic spesifik tungkai jarak jauh (ZRS)
yang mengubah ekspresi landak Sonic dalam mutan tungkai ayam
oligozeugodactyly dan breed silkie.Dev. Din.240, 1212–1222. doi:
10.1002/ dvdy.22634
Malik, S. (2012). Syndactyly: fenotipe, genetika dan klasifikasi saat ini.eur. J.
Bersenandung. Genet.20, 817–824. doi: 10.1038/ejhg.2012.14
Malik, S. (2014). Polydactyly: fenotipe, genetika dan klasifikasi.Klinik. Genet.
85, 203–212. doi: 10.1111/cge.12276
Malik, S., Ullah, S., Afzal, M., Lal, K., and Haque, S. (2014). Klinis dan deskriptif
studi genetik polydactyly pengalaman Pakistan dari 313 kasus / keluarga.Klinik.
Genet.85, 482–486. doi: 10.1111/cge.12217
8 Nopember 2018 | Jilid 9 | Pasal 447
Umair et al.
Manske, MC, Kennedy, CD, dan Huang, JI (2017). Klasifikasi Secara Singkat:
klasifikasi wassel untuk polydactyly radial.Klinik. Ortop. Relat. Res.475, 1740–
1746. doi: 10.1007/s11999-016-5068-9
Martin, RA, Jones, MC, dan Jones, KL (1993). Cermin tangan dan kaki dengan a
cacat hidung yang berbeda, kondisi autosomal dominan.Saya. J.Med. Genet.46, 129–
131. doi: 10.1002/ajmg.1320460205
Masuya, H., Sezutsu, H., Sakuraba, Y., Sagai, T., Hosoya, M., Kaneda, H., et al.
(2007). Serangkaian substitusi single-basem yang diinduksi ENU dalam ciselement jarak
jauh yang mengubah ekspresi landak Sonic di tunas tungkai tikus yang sedang
berkembang. Genomik89, 207–214. doi: 10.1016/j.ygeno.2006.09.005
Mellin, GW (1963). "Frekuensi cacat lahir," diCacat lahir, ed. M.
Fishbein (Philadelphia, PA: JB Lippencott Co.), 1–17.
Nair, SR, Varghese, S., Kumar, A., dan Jose, RM (2001). Kasus sentral yang langka
polidaktili.eur. J.Plast. Surg.24, 264–265. doi: 10.1007/s002380100249 Orioli,
IM, dan Castilla, EE (1999). Duplikasi ibu jari/hallux dan preaksial
polidaktili tipe I.Saya. J.Med. Genet.82, 219–224. doi: 10.1002/(SICI)1096-
8628(19990129)82:3<219::AID-AJMG5>3.0.CO;2-S
Palencia-Campos, A., Ullah, A., Nevado, J., Yildirim, R., Unal, E., Ciorraga, M.,
et al. (2017). Inaktivasi GLI1 dikaitkan dengan fenotipe perkembangan yang tumpang tindih
dengan sindrom Ellis-Van creveld.Bersenandung. Mol. Genet.26, 4556–4571. doi: 10.1093/
hmg/ddx335
Park, K., Kang, J., Subedi, KP, Ha, JH, and Park, C. (2008). polidaktil anjing
mutasi dengan asal heterogen dalam urutan intronik LMBR1 yang
dilestarikan.Genetika179, 2163–2172. doi: 10.1534/genetics.108.087114 Perez-
Lopez, LM, Gutierrez-de la Iglesia, D., and Cabrera-Gonzalez, M. (2018).
Polidaktili Radial. Apa yang baru?Kur. Pediatr. Putaran.14, 91–96. doi: 10.2174/
1573396314666180124102012
Potuijt, JWP, Baas, M., Sukenik-Halevy, R., Douben, H., Nguyen, P., Venter,
DJ, dkk. (2018). Mutasi titik pada pra-ZRS mengganggu ekspresi landak sonik
pada tunas tungkai dan menghasilkan sindrom polisindaktili ibu jari
triphalangeal.Genet. Kedokterandoi: 10.1038/gim.2018.18 [Epub sebelum
cetak]. Pérez-Molina, JJ, Alfaro-Alfaro, N., López-Zermeño, MC, and García-
Calderón, MA (1993). Polidaktili dalam 26.670 kelahiran berturut-turut. Karakteristik
klinis, prevalensi dan faktor risiko.Bol. Kedokteran Hosp. Bayi. Meksiko50, 803–808.
Pusapati, GV, Hughes, CE, Dorn, KV, Zhang, D., Sugianto, P., Aravind,
L., dkk. (2014). EFCAB7 dan IQCE mengatur pensinyalan landak dengan
menambatkan kompleks EVC-EVC2 ke dasar silia primer.Dev. Sel28, 483–496.
doi: 10.1016/j.devcel.2014.01.021
Radhakrishna, U., Blouin, JL, Mehenni, H., Patel, UC, Patel, MN, Solanki, JV,
et al. (1997). Memetakan salah satu bentuk polydactyly postaxial dominan autosomal tipe A
ke kromosom 7p15-q11.23 dengan analisis keterkaitan.Saya. J.Hum. Genet.60, 597–604.
Radhakrishna, U., Bornholdt, D., Scott, HS, Patel, UC, Rossier, C., Engel, H.,
et al. (1999). Spektrum fenotipik dari morphopathies GLI3 meliputi
autosomal dominan preaxial polydactyly type-IV dan postaxial
polydactyly type-A/B; Tidak ada prediksi fenotip dari posisi mutasi GLI3.
Saya. J.Hum. Genet.65, 645–655. doi: 10.1086/302557
Stenson, PD, Mort, M., Bola, EV, Evans, K., Hayden, M., Heywood, S.,
et al. (2017). Basis data mutasi gen manusia: menuju gudang komprehensif data
mutasi yang diwariskan untuk penelitian medis, diagnosis genetik, dan studi
pengurutan generasi berikutnya.Bersenandung. Genet.136, 665–677. doi: 10.1007/
s00439-017-1779-6
Swanson, AB, dan Brown, KS (1962). Jempol triphalangeal herediter.J.Here.
53, 259–265. doi: 10.1093/oxfordjournals.jhered.a107190
Talamillo, A., Bastida, MF, Fernandez-Teran, M., dan Ros, MA (2005). Itu
mengembangkan anggota badan dan kontrol jumlah digit.Klinik. Genet.67,
143–153. doi: 10.1111/j.1399-0004.2005.00404.x
Temtamy, SA, dan McKusick, VA (1978). Sindaktili, diGenetika Tangan
Malformasi, eds SA Temtamy dan VA McKusick (New York, NY: Wiley),
301–322.
Perbatasan dalam Genetika | www.frontiersin.org
Genetika Polidaktili
Tsukurov, O., Boehmer, A., Flynn, J., Nicolai, JP, Hamel, BC, Traill, S., dkk.
(1994). Lokus penyakit polisindaktili bilateral yang kompleks dipetakan ke
kromosom 7q36.Nat. Genet.6, 282–286. doi: 10.1038/ng0394-282
Umair, M., Alhaddad, B., Rafique, A., Jan, A., Haack, TB, Graf, E., dkk. (2017a).
Pengurutan exome mengungkapkan varian situs sambatan homozigot baru dalam gen
WNT1 yang mendasari osteogenesis imperfekta tipe 3Pediatr. Res.82, 753–758. doi:
10.1038/pr.2017.149
Umair, M., Eckstein, G., Rudolph, G., Strom, T., Graf, E., Hendig, D., dkk. (2018).
Varian XYLT2 homozigot sebagai penyebab sindrom spondyloocular.Klinik.
Genet.93, 913–918. doi: 10.1111/cge.13179
Umair, M., Shah, K., Alhaddad, B., Haack, TB, Graf, E., Strom, TM, dkk.
(2017b). Pengurutan exome mengungkapkan varian situs sambatan pada gen IQCE yang
mendasari polidaktili tipe A pasca-aksial yang terbatas pada ekstremitas bawah.eur. J.Hum.
Genet.25, 960–965. doi: 10.1038/ejhg.2017.83
Umm-e-Kalsoom, Basit, S., Kamran-ul-Hassan Naqvi, S., Ansar, M., and
Ahmad, W. (2012). Pemetaan genetik dari polidaktili postaxial resesif tipe A
autosomal ke kromosom 13q13.3-q21.2 dan penyaringan gen kandidat.
Bersenandung. Genet.131, 415–422. doi: 10.1007/s00439-011-1085-7 van der
Zwaag, PA, Dijkhuizen, T., Gerssen-Schoorl, KB, Colijn, AW, Broens,
PM, Flapper, BC, dkk. (2010). Duplikasi interstitial dari kromosom 13q31.3q32.1 lebih
lanjut menggambarkan wilayah kritis untuk postaxial polydactyly tipe A2.eur. J.Med.
Genet.53, 45–49. doi: 10.1016/j.ejmg.2009.11.003 Vortkamp, A., Gessler, M., dan
Grzeschik, KH (1991). Gen jari-seng GLI3
terganggu oleh translokasi dalam keluarga sindrom Greig.Alam352, 539–540. doi:
10.1038/352539a0
Wassel, HD (1969). Hasil operasi polidaktili ibu jari. Ulasan.
Klinik. Ortop. Relat. Res.64, 175–193.
Watson, BT, dan Henrikus, WL (1997). Polydactyly postaxialtype-B.
prevalensi dan pengobatan.J. Bedah Sendi Tulang. Saya.79, 65–68. doi: 10.2106/
00004623-199701000-00007
Wieczorek, D., Pawlik, B., Li, Y., Akarsu, NA, Caliebe, A., May, KJ, dkk. (2010).
Mutasi spesifik pada cis-regulator (ZRS) landak sonik jauh (SHH) menyebabkan
sindrom Werner mesomelic (WMS) sementara duplikasi ZRS lengkap mendasari tipe
Haas polysyndactyly dan preaxial polydactyly (PPD) dengan atau tanpa ibu jari
triphalangeal.Bersenandung. Mutat.31, 81–89. doi: 10.1002/humu. 21142
Musim dingin, RM, dan Tickle, C. (1993). Syndactylies dan polydactylies: embriologis
ikhtisar dan klasifikasi yang disarankan.eur. J.Hum. Genet.1, 96–100. doi: 10.
1159/000472392
Kayu, V. (1970). Duplikasi jari telunjuk.J. Bedah Sendi Tulang. Saya.52,
569–573. doi: 10.2106/00004623-197052030-00019
Zhao, H., Tian, Y., Breedveld, G., Huang, S., Zou, Y., Y, J., dkk. (2002). Postaksial
polidaktili tipe A/B (PAP-A/B) terkait dengan kromosom 19p13.1-13.2 pada
kerabat Cina.eur. J.Hum. Genet.10, 162–166. doi: 10.1038/sj.ejhg.5200790
Zhou, GX, Dai, L., Zhu, J., Miao, L., Wang, YP, Liang, J., dkk. (2004).
Analisis epidemiologi polidaktili pada perinatal Cina.Sichuan Da Xue Xue
Bao Yi Xue Ban35, 708–710.
Zuidam, JM, Ananta, M., dan Hovius, SE (2008). Jempol rangkap tiga jarang?
J.Plast. Rekonstruksi Estet. Surg.61, 1078–1084. doi: 10.1016/j.bjps.2007.02.034
Pernyataan Konflik Kepentingan:Para penulis menyatakan bahwa penelitian ini
dilakukan tanpa adanya hubungan komersial atau keuangan yang dapat
ditafsirkan sebagai potensi konflik kepentingan.
Hak Cipta © 2018 Umair, Ahmad, Bilal, Ahmad dan Alfadhel. Ini adalah artikel akses
terbuka yang didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi Atribusi Creative Commons (CC
BY). Penggunaan, distribusi atau reproduksi di forum lain diperbolehkan, asalkan
penulis asli dan pemilik hak cipta disebutkan dan publikasi asli dalam jurnal ini dikutip,
sesuai dengan praktik akademis yang diterima. Tidak ada penggunaan, distribusi, atau
reproduksi yang diizinkan yang tidak mematuhi ketentuan ini.
9 Nopember 2018 | Jilid 9 | Pasal 447