Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Hipertensi Kehamilan: Jurnal Internasional Kesehatan Kardiovaskular Wanita 25 (2021) 123–128

Daftar isi tersedia diScienceDirect

Hipertensi Kehamilan: Jurnal Internasional

Kesehatan Kardiovaskular Wanita
halaman utama jurnal:www.elsevier.com/locate/preghy

Faktor pertumbuhan plasenta sebagai alat diagnostik untuk pembatasan pertumbuhan janin
yang dimediasi plasenta

Shiri Shinarsebuah,*, Melissa Tigertb, Swati Agrawalsebuah, William A. Parksc, John C. kerajaansebuah,c
sebuahDepartemen Obstetri dan Ginekologi, Rumah Sakit Mount Sinai, Universitas Toronto, Toronto, Ontario, Kanada
bFakultasKedokteran, Universitas Toronto, Toronto, Ontario, Kanada
cDepartemen Kedokteran Laboratorium & Patobiologi, Rumah Sakit Mount Sinai, Universitas Toronto, Toronto, Ontario, Kanada

INFO ARTIKEL ABSTRAK

Kata kunci: Objektif:Faktor pertumbuhan plasenta (PlGF) telah menjanjikan dalam identifikasi restriksi pertumbuhan janin plasenta (FGR).
PlGF Kami bertujuan untuk menyelidiki hubungan antara PlGF dan penanda sonografi disfungsi plasenta dan menilai
MVM kemampuannya untuk mendiagnosis FGR sekunder akibat malperfusi vaskular ibu (MVM).
Patologi
Desain studi:Sebuah studi retrospektif kehamilan tunggal dengan janin kecil untuk usia kehamilan (SGA), yang
Pembatasan pertumbuhan
menjalani tes PlGF pada 16-36 minggu. Janin dengan anomali kromosom dan/atau struktural utama dan kehamilan
IUGR
FGR dengan hasil yang hilang dikeluarkan. Karakteristik sonografi, hasil perinatal dan histopatologi plasenta
dibandingkan antara kehamilan dengan PlGF normal dan rendah (<persentil ke-10 untuk usia kehamilan).
Keakuratan diagnostik PlGF untuk prediksi MVM dihitung.
Hasil:130 janin memenuhi kriteria inklusi. Dibandingkan dengan PlGF normal (n = 65), kehamilan dengan PlGF
rendah (n = 65) dikaitkan dengan perkiraan berat janin<Sentil ke-5 (73,8% (48) vs 53% (35), masing-masing, p = 0,01),
uterus abnormal, Doppler pusar dan MCA (p = 0,001 untuk semua), kematian janin (18,8% (12) vs 0% masing-masing,
p = 0,01) dan persalinan prematur (100% (65) vs 39% (59), masing-masing, p<0,001) . PlGF rendah memiliki
sensitivitas 70,1% (58,6–80,0) dan spesifisitas 79,6% (64,7–90,2) untuk mengidentifikasi MVM, dengan AUC 0,73 (0,63–
0,84). Nilai prediksi positif dan negatif masing-masing adalah 85,7% (76,8–91,2) dan 60,3% (51,2–68,9). PlGF
mengungguli parameter FGR plasenta lainnya (rahim, arteri umbilikalis, arteri serebral tengah, dan lingkar perut<
Sentil ke-5), dalam isolasi dan ketika digabungkan. Kesimpulan:PlGF adalah alat yang berguna untuk membantu
diagnosis FGR plasenta sekunder akibat MVM.

1. Perkenalan
Pembatasan pertumbuhan janin (FGR) mengacu pada gangguan
pertumbuhan janin, yang dapat berasal dari berbagai penyebab, termasuk
gangguan pembuluh darah plasenta.[1]. Diskriminasi FGR yang dimediasi
plasenta dari etiologi alternatif melibatkan pemanfaatan temuan sonografi
(perkiraan berat janin, survei anatomi, indeks cairan ketuban dan studi
Doppler), serologi infeksius dan kadang-kadang, tes genetik invasif untuk
menyingkirkan penyebab non-plasenta.[2]. Penambahan biomarker serum
mungkin memiliki potensi untuk meningkatkan akurasi diagnostik untuk
disfungsi plasenta yang menyebabkan FGR ketika ditafsirkan bersamaan
dengan penyelidikan klinis saat ini.[3].
Salah satu biomarker tersebut adalah faktor pertumbuhan plasenta (PlGF),
faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) yang diproduksi oleh trofoblas vili
selama kehamilan.[2,4,5]. PlGF serum yang bersirkulasi telah terlibat
pada beberapa keadaan penyakit ibu dan janin selama kehamilan yang berasal
dari plasenta, seperti preeklampsia[1,4–6]. Benton et al, menyarankan bahwa PlGF
juga dapat membantu dalam diagnosis FGR yang dimediasi plasenta dengan
memprediksi patologi plasenta secara antenatal[7]. Namun, penelitian
sebelumnya belum mengidentifikasi hubungan antara PlGF serum dan patologi
plasenta spesifik yang menyebabkan FGR. Selain itu, masih ada sedikit wawasan
tentang kemampuan diskriminatif PlGF untuk membedakan antara FGR yang
dimediasi plasenta dan alasan alternatif untuk janin kecil untuk usia kehamilan
(SGA).
Malperfusi vaskular ibu (MVM) merupakan pola cedera plasenta yang dapat
dikenali, yang berkembang karena aliran darah arteri spiral yang abnormal. Ini
dapat dibagi menjadi MVM global / parsial, yang mengarah ke pematangan vili
yang dipercepat atau MVM segmental / lengkap, yang ditandai dengan infark vili
[8]. Dari semua penyakit plasenta yang menyebabkan FGR, MVM adalah yang
paling sering terdeteksi[9,10].

* Penulis koresponden di: Departemen Obstetri dan Ginekologi, Rumah Sakit Mount Sinai, 700 University Avenue, M5G 1Z5 Toronto, ON, Kanada. Alamat
email:shiri.shinar@sinaihealth.ca (S. Shinar).

https://doi.org/10.1016/j.preghy.2021.05.023
Diterima 17 Februari 2021; Diterima dalam bentuk revisi 3 April 2021; Diterima 30 Mei 2021
Tersedia online 6 Juni 2021
2210-7789/© 2021 Masyarakat Internasional untuk Studi Hipertensi pada Kehamilan. Diterbitkan oleh Elsevier BV Semua hak dilindungi undang-undang.
S. Shinar dkk.
Tujuan kami adalah untuk menyelidiki hubungan antara PlGF dan penanda
mapan FGR yang dimediasi plasenta pada janin kecil untuk usia kehamilan (SGA)
dan menilai kemampuan PlGF untuk secara akurat mendiagnosis hambatan
pertumbuhan sekunder akibat patologi MVM.
2. Metode
Kami melakukan studi kohort retrospektif terhadap wanita dengan
kehamilan yang diperumit oleh dugaan FGR antenatal, yang diikuti di
unit kedokteran janin Pusat Janin Ontario di Rumah Sakit Mount Sinai,
Toronto, antara 1 Maret 2017 dan 30 November 2019. Kriteria
kelayakan termasuk kehamilan tunggal dengan dugaan antenatal FGR,
yang menjalani tes PlGF antara usia kehamilan 16 dan 36 minggu. Janin
dengan anomali kromosom dan/atau struktur utama yang terdeteksi
antenatal atau postnatal, infeksi janin yang dikonfirmasi, dan
kehamilan dengan hasil neonatal yang hilang dikeluarkan dari analisis.
Studi ini disetujui oleh dewan peninjau kelembagaan kami (REB
# 17–0120-E). Hasil utama kami adalah hubungan antara penanda
sonografi FGR yang dimediasi plasenta (rahim, arteri umbilikalis, arteri
serebral tengah, dan lingkar perut).<Sentil ke-5) dan hasil perinatal
dengan PlGF. Hasil sekunder kami adalah nilai PlGF dalam memprediksi
MVM plasenta pada janin SGA.
SGA didefinisikan sebagai perkiraan berat janin (EFW) atau lingkar
perut janin (AC) kurang dari persentil ke-10 untuk usia kehamilan (GA)
pada USG sesuai dengan kurva referensi pertumbuhan janin standar.
[11]. GA ditentukan berdasarkan tanggal hari pertama dari periode
menstruasi terakhir, dikonfirmasi dengan pengukuran ultrasonografi
trimester pertama dari panjang mahkota-bokong (CRL). Untuk
kehamilan IVF, penanggalan ditetapkan sesuai dengan tanggal transfer
embrio.
MVM didefinisikan sebagai kombinasi lesi makroskopis dan
mikroskopis yang khas. Lesi makroskopik termasuk infark multifokal
atau perdarahan retroplasenta, sedangkan lesi mikroskopis melibatkan
pembuluh desidua dan/atau vili plasenta dan termasuk hipoplasia vili
distal, pematangan vili yang dipercepat, simpul syncytial atau
vaskulopati desidua[8,12,13]. Berat plasenta kurang dari persentil ke-10
untuk usia kehamilan saat melahirkan dianggap sebagai temuan yang
mendukung, tetapi dalam isolasi tidak diagnostik.
Karakteristik dasar ibu dan penilaian antenatal diambil dari catatan
medis pasien. Ini termasuk semua ultrasonografi yang dilakukan sejak
diagnosis SGA hingga persalinan. Ultrasonografi plasenta dilakukan
secara rutin antara usia kehamilan 20 dan 22 minggu, menggabungkan
pengukuran indeks pulsatilitas (PI) di kedua arteri uterina. PI arteri
uterina abnormal didefinisikan sebagai PI> Persentil ke-95 untuk
kehamilan di salah satu dari dua arteri. Pengukuran PI arteri umbilikalis
loop bebas, PI arteri serebral tengah (MCA), dan PI ductus venosus
yang dilakukan dalam waktu dua minggu setelah melahirkan ditinjau.
Doppler arteri umbilikalis abnormal didefinisikan sebagai peningkatan
resistensi>Persentil ke-95 baik di arteri umbilikalis atau gangguan apa
pun dalam aliran maju, termasuk kecepatan akhir diastolik intermiten
absen, absen, intermiten terbalik atau terbalik (i/AEDV; i/ REDV) di arteri
umbilikalis. MCA Doppler dianggap abnormal jika MCA PI<persentil
ke-5.
Pengujian PlGF dilakukan pada saat diagnosis SGA, atau, pada sebagian
kecil kasus (n = 23) sebelum diagnosis jika pasien berisiko mengalami
disfungsi plasenta. Dalam beberapa kasus (n = 49) pengujian PlGF diulang
atas pertimbangan dokter dan jika setidaknya dua minggu telah berlalu dari
pengujian sebelumnya. Nilai uji PlGF yang paling dekat dengan waktu
persalinan digunakan untuk analisis. Luaran perinatal diperoleh dari
persalinan dan ringkasan keputihan neonatal. Persentil berat lahir
ditentukan menggunakan referensi berat lahir nasional Kanada[14]. Semua
laporan patologi plasenta ditinjau.
3. Analisis PlGF
PlGF diukur dalam serum ibu yang dikumpulkan antara 16 dan 36
Hipertensi Kehamilan: Jurnal Internasional Kesehatan Kardiovaskular Wanita 25 (2021) 123–128
minggu kehamilan. Pengujian PlGF dilakukan di laboratorium klinis lembaga
kami (Rumah Sakit Mount Sinai, Toronto, Kanada) menggunakan
immunoassay otomatis yang tersedia secara komersial pada platform
Elecsys (Roche Diagnostics, Penzberg, Jerman), seperti yang dijelaskan
sebelumnya [15,16]. Operator pengujian dibutakan terhadap informasi klinis
pasien. Untuk tujuan analisis kami, tingkat PlGF diklasifikasikan sebagai
normal untuk GA atau rendah, jika kurang dari persentil ke-10 menurut
rentang referensi spesifik GA[17].
4. Patologi plasenta
Setelah diterima untuk patologi, plasenta difiksasi dalam formalin
setidaknya selama 24 jam. Pemeriksaan setelah fiksasi dilakukan oleh
seorang ahli patologi plasenta berpengalaman yang buta terhadap
nilai PlGF dan hasil neonatal. Selaput dan tali pusat diperiksa dan
kemudian dikeluarkan dari plasenta, dan berat plasenta yang dipotong
diperoleh. Permukaan pelat korion plasenta diperiksa untuk warna,
kejernihan dan lesi. Permukaan ibu diperiksa untuk gangguan,
kelengkapan dan bekuan darah yang melekat. Plasenta kemudian
dipotong tegak lurus terhadap permukaan lempeng korion dengan
interval tidak lebih dari satu cm. Irisan individu diperiksa untuk lesi
parenkim atau desidua yang mendasarinya. Setiap lesi diukur, dan lesi
yang representatif diambil sampelnya untuk mikroskopi. Blok yang
diserahkan untuk mikroskop termasuk 1) gulungan membran
ekstraplasenta dan dua bagian tali pusat; satu di dekat ujung plasenta
dan satu di dekat ujung janin 2) tiga bagian dengan ketebalan penuh
(dari lempeng korionik melalui parenkim plasenta hingga desidua) dari
daerah tengah plasenta. Blok tambahan ditambahkan jika lebih banyak
lesi diambil sampelnya.
5. Statistik
Analisis statistik dilakukan dengan SPSS 26 (SPSS Inc., Chicago, IL).
Semua variabel kontinu diuji normalitasnya dengan uji Shapiro-Wilk. Data
yang terdistribusi secara normal dinyatakan sebagai rata-rata dan standar
deviasi (SD), dan diuji perbedaannya menggunakan at-uji. Variabel non-
parametrik dinyatakan sebagai median dan rentang interkuartil (IQR) dan
perbedaan diuji menggunakan Mann-WhitneyASuji. Variabel kategori
dilaporkan menggunakan hitungan dan persentase dan dianalisis dengan uji
chi-square. Kemampuan PlGF rendah (konsentrasi <Persentil ke-10 untuk
GA) untuk memprediksi MVM dinilai dengan menghitung sensitivitas,
spesifisitas, nilai prediksi positif dan negatif, dan rasio kemungkinan positif
dan negatif dengan interval kepercayaan 95% dari tabel kontingensi.
Area di bawah kurva karakteristik operator-penerima (AUROC)
dihitung untuk prediksi MVM oleh PlGF terakhir yang dilakukan paling
dekat dengan persalinan dan dibandingkan dengan kurva ROC untuk
Doppler UA/MCA abnormal, PI arteri uterina>95 persentil, USG AC<
Persentil 5, kombinasi Doppler UA/MCA dan PlGF dan terakhir,
kombinasi Doppler arteri uterina dan PlGF rendah.
Persentase kehamilan yang sedang berlangsung untuk setiap minggu GA
setelah pengambilan sampel diplot menggunakan kurva kelangsungan hidup
Kaplan-Meier dan interval median untuk melahirkan dibandingkan antara
kelompok. Menggunakan PlGF sebagai variabel kontinyu, plot ROC digunakan
untuk menentukan cut-off optimal dalam populasi penelitian kami untuk prediksi
MVM. Nilai p dari <0,05 dianggap signifikan secara statistik.
6. Hasil
Selama masa penelitian, 130 kehamilan dengan SGA memenuhi kriteria inklusi
dan dimasukkan dalam kohort kami. Dari jumlah tersebut, 65 memiliki PlGF
rendah, dan 65 memiliki PlGF normal sebelum melahirkan. Tidak ada perbedaan
yang ditemukan antara karakteristik dasar ibu dan kehamilan, kecuali untuk
jumlah wanita dengan hipertensi kronis yang jauh lebih tinggi pada kelompok
PlGF rendah vs kelompok PlGF normal (15,4% (10) vs 1,5% (1), masing-masing p =
0,01,Tabel 1). Meskipun demikian, penggunaan aspirin dalam
124
S. Shinar dkk. Hipertensi Kehamilan: Jurnal Internasional Kesehatan Kardiovaskular Wanita 25 (2021) 123–128

Tabel 1 dibandingkan dengan kelompok PlGF normal (26,9±5 vs 29,5±6 minggu,

Karakteristik ibu dan kebidanan kehamilan dengan janin SGA dengan PlGF normal masing-masing, p = 0,03). Abnormalitas Doppler pada uterus, umbilikus,
atau rendah. arteri serebri media dan duktus venosus lebih sering terjadi pada kelompok
Ciri PlGF normal (n PlGF rendah (n = P- PlGF (p<0,0001 untuk semua). Terakhir, kematian janin terjadi pada 12
=65) 65) nilai (18,8%) janin pada kelompok PlGF rendah dan tidak ada janin pada
Umur, tahun 32.8±5.7 33.1±4.7 0,24 kelompok PlGF normal (hal.<0,0001).
Keseimbangan 1 (0,1) 0 (0,1) 0,83 Wanita dalam kelompok PlGF rendah melahirkan rata-rata lima minggu lebih
Etnisitas 0,52 awal daripada wanita dalam kelompok PlGF normal (30,9±3,4 vs 36±2.6, masing-
Putih 24 (42,9) 31 (54.4) 0,29
masing, hal<0,001,Tabel 3danGambar 1). Secara keseluruhan, tingkat kelahiran
Asia Timur 3 (5.4) 1 (1,8) 0,62
Asia Selatan 17 (30.4) 14 (21,5) 0,68 prematur<37 minggu secara signifikan lebih tinggi pada kelompok PlGF rendah,
Hitam 9 (16.1) 10 (17,5) 1.00 dengan semua wanita dalam kelompok ini melahirkan prematur dibandingkan
Lainnya 3 (5.4) 1 (1,8) 0,62 dengan 39 (59%) pada kelompok PlGF normal (p<0,001). Tingkat induksi persalinan
Merokok 2 (3) 2 (3) 0,96 dan cara persalinan tidak berbeda antar kelompok. Sedangkan skor Apgar dan
BMI pra-kehamilan, kg/m22 24.8±6.2 27.6±6.2 0,63
asidosis neonatal (pH<7.1) saat melahirkan sebanding, neonatus dengan PlGF
Riwayat penyakit hipertensi pada 4 (6.3) 9 (13.8) 0,16
kehamilan rendah lebih mungkin membutuhkan dukungan pernapasan (63,5% (33) vs 27,3%
Hipertensi kronis 1 (1,5) 10 (15.4) 0,01 (18), p<0,0001) dan memiliki NICU tetap>24 jam (98,1%
Penyakit autoimun 1 (1,6) 3 (4.6) 0,62 (51) vs 62,1% (41), hal<0,001) dibandingkan kelompok PlGF normal. Patologi
Diabetes pra-kehamilan 3 (5.4) 1 (1,5) 0,11
plasenta tersedia untuk 121 pasien; 63 pada kelompok PlGF rendah dan
Diabetes gestasional 8 (12,5) 4 (6.2) 0,36
kehamilan IVF 4 (6.1) 2 (3.1) 0,28 58 pada kelompok PlGF normal. Sementara MVM plasenta secara signifikan
Aspirin pada kehamilan 16 (24.2) 20 (30,8) 0,18 lebih umum pada kelompok PlGF rendah (85,7% vs 39,7%, p< 0,0001),
patologi plasenta normal, tidak diamati pada kehamilan mana pun dengan
indeks massa tubuh BMI; Fertilisasi in vitro IVF.
PlGF rendah (p<0,001,Tabel 4). Ketika PlGF dianggap sebagai variabel
Data disajikan sebagai rata-rata (standar deviasi), n (%) atau median (IQR). PlGF
rendah didefinisikan sebagai PlGF<Persentil ke-10 menurut rentang referensi kontinyu, AUC terbaik 0,79 (95% CI 0,70-0,87) dicapai untuk nilai batas 82 pg/
khusus usia kehamilan[17]. mL, dengan sensitivitas 74% dan spesifisitas 77% untuk diagnosis. dari MVM
Riwayat penyakit hipertensi dalam kehamilan didefinisikan sebagai hipertensi gestasional (Gambar 2). Ketika PlGF dianggap sebagai variabel biner, PlGF rendah
sebelumnya atau preeklampsia. memiliki sensitivitas 70,1% (95% CI 58,6–80,0) dan spesifisitas 79,6% (95% CI
Penyakit autoimun termasuk lupus eritematosus sistemik dan rheumatoid 64,7–90,2) dalam mengidentifikasi FGR plasenta sebagaimana ditentukan
arthritis. oleh patologi MVM, dengan AUC 0,73 (95% CI 0,63–0,84). Nilai prediksi positif
dan negatif masing-masing adalah 85,7% (95%CI 76,8–91,2) dan 60,3%
kehamilan sebanding. Sebagai catatan, mayoritas wanita pada kedua (95%CI 51,2–68,9). Saat membandingkan AUC dari empat parameter yang
kelompok berkulit putih (masing-masing 54,4% (31) dan 42,9% (24) pada digunakan untuk memprediksi patologi MVM (PlGF, Doppler janin, Doppler
kelompok PlGF rendah dan normal), dengan distribusi etnis non-kulit putih arteri uterina, dan lingkar perut<Persentil ke-5) dalam isolasi atau ketika
yang serupa. digabungkan, AUC tertinggi dicapai untuk PlGF (hal<0,01,Gambar 3).
Karakteristik kehamilan sangat berbeda antara kehamilan SGA dengan PlGF rendah
dibandingkan dengan kehamilan dengan PlGF normal.Meja 2). Dengan demikian, janin
pada yang pertama lebih cenderung mengalami hambatan pertumbuhan yang lebih 7. Diskusi
signifikan, dengan EFW dan AC keduanya di bawah persentil ke-5, dibandingkan dengan
janin pada yang terakhir (73,8% (48) vs 53% (35), p = 0,01 untuk EFW dan 96,9% (69) vs Dalam penelitian ini kami menemukan bahwa di antara janin SGA, PlGF yang rendah
59,1% (32), hal<0,001 untuk AC). Diagnosis SGA dibuat rata-rata dua setengah minggu dikaitkan dengan semua karakteristik sonografi dari FGR plasenta. Itu diidentifikasi
lebih awal pada kelompok PlGF rendah

Tabel 3
Meja 2 Persalinan dan hasil neonatal dari kehamilan dengan janin SGA dengan PlGF normal atau
Karakteristik sonografi kehamilan dengan janin SGA dengan PlGF normal atau rendah.
rendah.
Hasil PlGF biasa PlGF rendah Nilai-P
Karakteristik sonografi PlGF biasa PlGF rendah Nilai-P
GA saat pengiriman, wks 36.0±2.6 30.9±3.4 0,00
EFW<Sentil ke-5* EFW<Sentil ke-3* AC 35 (53) 48 (73.8) 0,01 Interval dari PlGF hingga pengiriman, hari 22.1±28.7 11.3±21.8 0,00
<Sentil ke-5* GA saat diagnosis FGR 26 (39.4) 36 (60,6) 0,07 PTD<37 minggu 39 (59) 65 (100) 0,00
Preeklampsia tanpa gambaran berat 39 (59.1) 62 (96,9) <0,001 Induksi persalinan 26 (40) 19 (29.2) 0,20
Preeklamsia dengan gambaran berat 29.5±6.0 26.9±5.0 0,03 Persalinan per vaginam 26 (39.4) 17 (26.2) 0,11
GA saat onset preeklampsia 3 (4.7) 21 (32.3) <0,001 Pilihan CS 33 (50) 38 (58,5) 0,33
2 (3.1) 4 (6.2) 0,41 CS dalam persalinan 7 (10.8) 7 (10.8) 0,98
34.9±1.6 29.0±2.6 0,08 CS untuk CTG abnormal dalam persalinan† 4 (57) 7 (100) 0,19
PI arteri uterina>MCA PI sentil 38 (57.6) 43 (69,4) 0,17 Berat neonatus<Persentil ke-10* Berat bayi 55 (83.3) 47 (90,4) 0,27
ke-95<iAEDV/AEDV centile ke-5 4 (6.1) 35 (55,6) <0,001 baru lahir<Persentil ke-3* pH<7.1 29 (44.6) 22 (42.3) 0,06
di UA 2 (3) 18 (27.7) <0,001 2 (3.8) 3 (4.6) 0,25
iREDV/REDV di UA 4 (6.1) 19 (29.2) <0,001 Apgar<7 jam 5′ 2 (3) 3 (5.8) 0,54
DV yang tidak normal 0 14 (22.2) <0,001 Dukungan pernapasan 18 (27.3) 33 (63,5) 0,00
Oligohidramnion 4 (6.1) 21 (32.3) <0,001 NICU>24 jam 41 (62.1) 51 (98.1) 0,00
IUFD† 0 12 (18.8) <0,001 Kematian neonatus 0 1 (1.9) 0,26

EFW memperkirakan berat janin; lingkar perut AC; Usia kehamilan GA; indeks Usia kehamilan GA; persalinan prematur PTD; operasi caesar CS; kardiotokografi
pulsatilitas PI; arteri serebral tengah MCA; i/A/REDV intermiten/absen/reverse end CTG; unit perawatan intensif neonatal NICU.
kecepatan diastolik; DV duktus venosus; IUFD kematian janin dalam rahim. Data disajikan sebagai rata-rata (SD) atau n (%).
PlGF rendah didefinisikan sebagai PlGF<Persentil ke-10 menurut rentang referensi
Data disajikan sebagai rata-rata (SD) atau n (%). khusus usia kehamilan[17].
PlGF rendah didefinisikan sebagai PlGF<Persentil ke-10 menurut rentang referensi Dukungan pernapasan didefinisikan sebagai continuous positive airway pressure (CPAP)
khusus usia kehamilan[17]. atau ventilasi invasif.
* Dihitung menurut kurva pertumbuhan janin Hadlock[19]. † †Dihitung dari total operasi caesar dalam persalinan.
Semua IUFD terjadi pada janin dengan PlGF<persentil ke-5. * Dihitung menurut kurva pertumbuhan nasional[14]

125
S. Shinar dkk. Hipertensi Kehamilan: Jurnal Internasional Kesehatan Kardiovaskular Wanita 25 (2021) 123–128

Gambar 1.Proporsi wanita yang tetap tidak melahirkan dengan janin SGA dengan Kurva PlGF Kaplan Meier normal atau rendah mewakili proporsi wanita yang tetap tidak
melahirkan dengan PlGF normal (garis biru) versus PlGF rendah (garis merah), p<0,001. (Untuk interpretasi referensi warna dalam legenda gambar ini, pembaca dirujuk ke
versi web artikel ini.)

Tabel 4
Patologi plasenta pada kehamilan dengan janin SGA dengan PlGF normal atau rendah.

PlGF normal (n = 58) PlGF rendah (n = 63) Nilai-P

MVM 23 (39,7) 54 (85,7) <0,001

tidak normal lainnya 23 (39,7) 9 (14.3) <0,001
Normal 12 (20.7) 0 <0,001

MVM malperfusi vaskular ibu. Data

disajikan sebagai n (%).
PlGF rendah didefinisikan sebagai PlGF<Persentil ke-10 menurut rentang referensi
khusus usia kehamilan[17].
Patologi plasenta abnormal lainnya termasuk villitis kronis dari etiologi yang tidak
diketahui (VUE), chorioamnionitis histologis, intervillositis histiocytic kronis,
deposisi fibrinoid perivillous masif, malperfusi vaskular janin, atau chorangiosis.

FGR plasenta sebagaimana ditentukan oleh patologi MVM dengan sensitivitas

70,1% dan spesifisitas 79,6%, dengan nilai prediksi positif yang tinggi dari
85,7% dan nilai prediktif negatif sedang sebesar 60,3%. Untuk diagnosis antenatal
FGR plasenta, kinerjanya lebih baik daripada penanda disfungsi plasenta lainnya
yang diterima dengan baik (AC, uterus, umbilikal, dan Doppler MCA) dalam isolasi
tetapi juga bila dikombinasikan dengan PlGF. Semua wanita dengan PlGF rendah
melahirkan prematur dengan PlGF yang secara signifikan lebih pendek untuk
interval persalinan dibandingkan wanita dengan PlGF normal. Meskipun
pengawasan ketat pada wanita dengan PlGF rendah, masih ada risiko kematian
janin yang tinggi.
Sebuah studi terbaru oleh Benton et al. telah menyoroti kapasitas diskriminatif PlGF
dalam membedakan antara FGR plasenta dan janin kecil secara konstitusional[7]. Serupa Gambar 2.Kinerja PlGF dalam memprediksi patologi MVM pada kehamilan dengan
dengan temuan kami, juga ditemukan bahwa PlGF mengungguli AC janin dan Doppler janin SGA Area di bawah kurva karakteristik operasi penerima (AUROC) untuk
arteri umbilikalis dengan AUC yang lebih tinggi, dan bahwa kombinasi PlGF dengan menemukan nilai batas terbaik untuk PlGF dalam prediksi malperfusi vaskular ibu.
Doppler arteri umbilikalis tidak lebih meningkatkan AUC. Berbeda dengan Benton et al., Menggunakan 82,5 pg/mL sebagai ambang batas, sensitivitas dan spesifisitas PlGF
yang menemukan nilai prediktif negatif tinggi dan nilai prediktif positif sederhana dari masing-masing adalah 74,0% dan 77,3%, dengan AUC 0,79 (0,70–0,87).

PlGF, menekankan kemampuannya untuk 'mengesampingkan' FGR plasenta dalam kasus

PlGF normal, kami menemukan bahwa PlGF mungkin lebih baik. tes 'aturan dalam'.
Perbedaan hasil kami mungkin berasal dari perbedaan jenis uji PlGF yang digunakan.
Studi kami penting untuk menyelidiki nilai pengujian PlGF dan
hubungannya dengan parameter Doppler lainnya (rahim, umbilikal,
arteri serebral tengah, dan duktus venosus) dari FGR plasenta. Rendah
pengaturan sumber daya, di mana sering USG dan tes genetik mungkin
tidak tersedia, mungkin lebih berharga sebagai alat diagnostik. Selain itu,
penelitian kami menggunakan patologi MVM sebagai standar emas untuk
FGR plasenta, membandingkan PlGF dengannya. Meskipun patologi
plasenta yang lebih jarang lainnya dapat dikaitkan dengan FGR plasenta
(seperti deposisi fibrin(oid) perivillous masif (MPVFD), histiocytic kronis

126
S. Shinar dkk.
Gambar 3.Performa PlGF dan parameter sonografi kesejahteraan janin dalam
prediksi MVM pada kehamilan dengan janin SGA. Area di bawah kurva
karakteristik operasi penerima (AUROC) untuk prediksi malperfusi vaskular ibu
oleh PlGF dan parameter sonografi penilaian janin pada kehamilan dengan janin
SGA. PlGF rendah memiliki area di bawah kurva 0,73 (0,63-0,84) untuk
memprediksi MVM (garis biru), mengungguli: 1) abnormal indeks pulsatilitas arteri
umbilikalis atau arteri serebral tengah<Persentil ke-5 [(0,69 (0,57–0,80); garis
merah] 2) lingkar perut<persentil ke-5 [0,60; (0,48–0,72); garis oranye] 3) indeks
pulsatilitas arteri uterina>Persentil ke-95 [0,65(0,54–0,76); garis hijau] 4) kombinasi
Doppler arteri uterina abnormal dan PlGF rendah [0,63(0,51–0,75); garis biru
kehijauan] 5) kombinasi umbilical abnormal atau Doppler MCA dan PlGF rendah
[0,72(0,61–0,83); garis kuning]. (Untuk interpretasi referensi warna dalam legenda
gambar ini, pembaca dirujuk ke versi web artikel ini.)
intervillositis (CHIV) dan villitis dari etiologi yang tidak diketahui (VUE)), untuk
tujuan penelitian ini kami hanya menganggap patologi MVM, karena ini adalah
penyakit plasenta yang paling sering diamati yang mengakibatkan FGR. Kriteria
konsensus internasional Amsterdam digunakan untuk diagnosis MVM [8,18],
menggabungkan kombinasi kriteria kasar dan histologis, untuk secara akurat
menangkap patologi MVM yang sebenarnya. Pengujian PlGF dilakukan di satu
laboratorium yang menjalani penjaminan mutu secara berkala. Terakhir, ahli
patologi perinatal kami melakukan pemeriksaan plasenta sistematis tanpa
mengetahui nilai PlGF dan hasil neonatal.
Ada beberapa keterbatasan penelitian kami. Pertama, ini adalah studi pusat
tunggal retrospektif. Kedua, uji PlGF yang digunakan oleh lab kami didasarkan
pada platform Elecsys, sedangkan nomogram yang digunakan dalam penelitian ini
untuk menentukan normal vs rendah (<Persentil ke-10) PlGF didasarkan pada Uji
Triase PlGF[17]. Namun, ketika kami menilai kinerja PlGF dalam memprediksi
patologi MVM dan menganggapnya sebagai variabel kontinu, nilai kami konsisten
dengan Saffer et al. Ketiga, di klinik kami PlGF digunakan secara rutin dalam
pengelolaan FGR. Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa nilai PlGF yang
rendah mendorong persalinan lebih awal meskipun tidak ada indikasi ibu atau
janin yang jelas untuk persalinan, seperti preeklampsia atau parameter sonografi
abnormal yang signifikan. Keempat, sekitar dua pertiga (n = 90) dari kohort kami
adalah FGR onset dini. Dengan demikian, FGR onset lambat kurang terwakili dan
oleh karena itu, kesimpulan yang dicapai mungkin lebih dapat diterapkan pada
yang pertama. Meskipun demikian, sebelumnya telah ditunjukkan bahwa PlGF
juga memiliki sensitivitas tinggi dan nilai prediktif negatif pada FGR onset lambat
[7]. Kelima, pengujian PlGF dilakukan pada berbagai usia kehamilan dan sebelum
diagnosis FGR. Pemanfaatan nilai PlGF yang disesuaikan dengan usia kehamilan
membantu mengoreksi yang pertama. Terakhir, meskipun kami berusaha untuk
mengecualikan kelainan kromosom dari kohort kami, pengujian genetik invasif,
meskipun ditawarkan secara rutin, ditolak oleh beberapa pasien dengan janin
dengan FGR yang tampak terisolasi.
Singkatnya, kami di sini menunjukkan nilai klinis PlGF dalam membedakan
antara FGR yang dimediasi plasenta dan FGR non-plasenta, termasuk SGA
konstitusional. Kami percaya bahwa biomarker yang sederhana, non-invasif,
objektif, dan dapat direproduksi ini harus dipertimbangkan secara klinis, karena
dapat membantu menasihati pasien mengenai perlunya pengujian lebih lanjut,
seperti amniosentesis. Selain itu, ini dapat berguna dalam pengaturan dengan
Hipertensi Kehamilan: Jurnal Internasional Kesehatan Kardiovaskular Wanita 25 (2021) 123–128
sumber daya yang terbatas untuk mengidentifikasi janin dengan hambatan
pertumbuhan yang berisiko, yang akan mendapat manfaat dari pengawasan ketat dan
persalinan dini. Studi prospektif diperlukan untuk memvalidasi hasil studi ini sebelum
PlGF digabungkan dalam praktik klinis rutin.
Kontribusi penulis
Shiri Shinar merancang ide penelitian, menulis protokol penelitian,
mengumpulkan data pasien, melakukan analisis statistik, dan menulis
manuskrip.
Melissa Tigert mengumpulkan data pasien dan membantu menulis
semua versi naskah.
Swati Agrawal melakukan analisis statistik dan membantu penulisan
semua versi naskah.
Membantu pencarian literatur ilmiah.
William Parks melakukan penilaian patologis plasenta dan
berkontribusi pada semua versi manuskrip.
John Kingdom berkontribusi pada konsepsi ide, memberikan
keahlian konten, dan berkontribusi pada tinjauan dan revisi manuskrip.
Deklarasi Kepentingan Bersaing
Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan
keuangan yang bersaing atau hubungan pribadi yang dapat mempengaruhi
pekerjaan yang dilaporkan dalam makalah ini.
Referensi
[1]CM Salafia, J. Zhang, RK Miller, AK Charles, P. Shrout, W. Sun, Pola pertumbuhan plasenta
mempengaruhi berat lahir untuk diberikan berat plasenta, Cacat Lahir Res. SEBUAH 79 (4)
(2007) 281–288.
[2]J. Miller, S. Turan, AA Baschat, Pembatasan pertumbuhan janin, Semin. Perinatol. 32 (4)
(2008) 274–280.
[3]JC Kingdom, MC Audette, SR Hobson, RC Windrim, E. Morgen, Pendekatan klinik
plasenta untuk diagnosis dan pengelolaan hambatan pertumbuhan janin, Am. J.
Obstet. Ginekol. 218 (2) (2018) S803–S817.
[4]A. Khalil, S. Muttukrishna, K. Harrington, E. Jauniaux, P. Lumbiganon, Pengaruh
terapi antihipertensi dengan alfa metildopa pada tingkat faktor angiogenik pada
kehamilan dengan gangguan hipertensi, PLoS ONE 3 (7) (2008) e2766.
[5]N. Vrachnis, E. Kalampokas, S. Sifakis, N. Vitoratos, T. Kalampokas, D. Botsis, dkk., Faktor
pertumbuhan plasenta (PlGF): kunci untuk mengoptimalkan pertumbuhan janin, J.
Maternalfetal Neonatal med. 26 (10) (2013) 995–1002.
[6]J. Sibiude, J. Guibourdenche, M.-D. Dionne, C. Le Ray, O. Anselem, R. Serreau, dkk., Faktor
pertumbuhan plasenta untuk prediksi hasil yang merugikan pada pasien dengan dugaan
preeklamsia atau pembatasan pertumbuhan intrauterin, PLoS ONE 7 (11) (2012) e50208.
[7]SJ Benton, LM McCowan, AEP Heazell, D. Grynspan, JA Hutcheon, C. Senger, et al., Faktor
pertumbuhan plasenta sebagai penanda hambatan pertumbuhan janin yang disebabkan
oleh disfungsi plasenta, Plasenta 42 (2016) 1–8.
[8]RW Redline, Klasifikasi lesi plasenta, Am. J. Obstet. Ginekol. 213 (4) (2015) S21–S28.
[9]LM Ernst, Malperfusi vaskular ibu dari tempat tidur plasenta, APMIS 126 (7) (2018)
551–560.
[10]JM Catov, CM Scifres, SN Caritis, M. Bertolet, J. Larkin, WT Parks, Hasil neonatal
setelah kelahiran prematur diklasifikasikan menurut fitur plasenta, Am. J. Obstet.
Ginekol. 216 (4) (2017) 411.e1–411.e14.
[11]LM McCowan, F. Figueras, NH Anderson, pedoman nasional berbasis bukti untuk
pengelolaan dugaan pembatasan pertumbuhan janin: perbandingan, konsensus,
dan kontroversi, Am. J. Obstet. Ginekol. 218 (2) (2018) S855–S868.
[12]RL Zur, JC Kingdom, WT Parks, SR Hobson, Dasar plasenta dari pembatasan
pertumbuhan janin, Obstet. Ginekol. Klinik. Am Utara. 47 (1) (2020) 81–98.
[13]E. Wright, MC Audette, XY Ye, S. Keating, B. Hoffman, SJ Lye, et al., Malperfusi
vaskular ibu dan hasil perinatal yang merugikan pada wanita nulipara berisiko
rendah, Obstet Gynecol. 130 (5) (2017) 1112–1120.
[14]MS Kramer, RW Platt, SW Wen, KS Joseph, A. Allen, M. Abrahamowicz, et al., Referensi
Kanada berbasis populasi yang baru dan lebih baik untuk berat lahir untuk usia
kehamilan, Pediatrics 108 (2) (2001) E35.
[15]S. Verlohren, A. Galindo, D. Schlembach, H. Zeisler, I. Herraiz, MG Moertl, et al.,
Metode otomatis untuk penentuan rasio sFlt-1/PIGF dalam penilaian preeklampsia,
Am. J. Obstet. Ginekol. 202 (2) (2010) 161.e1–161.
e11.
[16] E. Schneider, A. Gleixner, R. Hänel, Y. Leyhe, C. Kleinschmidt, G. Beck,
M. Steinberg, B. Denk, D. Gassner, Kinerja teknis dari pengujian otomatis pertama untuk
tirosin kinase 1 mirip fms yang dapat larut pada manusia dan faktor pertumbuhan
plasenta manusia, Z. Geburtshilfe Neonatol. 213 (02) (2009),https://doi. org/10.1055/
s-0029-1216308.
127
S. Shinar dkk. Hipertensi Kehamilan: Jurnal Internasional Kesehatan Kardiovaskular Wanita 25 (2021) 123–128

[17]C. Saffer, G. Olson, KA Boggess, R. Beyerlein, C. Eubank, BM Sibai, Penentuan kadar
faktor pertumbuhan plasenta (PlGF) pada ibu hamil sehat tanpa tanda atau gejala
preeklampsia, Hipertensi kehamilan. 3 (2) (2013) 124–132.
[18]TY Khong, EE Mooney, I. Ariel, NCM Balmus, TK Boyd, M.-A. Brundler, et al., Pengambilan
sampel dan definisi lesi plasenta: pernyataan konsensus kelompok bengkel plasenta
amsterdam, Arch. Patol. Laboratorium. Kedokteran 140 (7) (2016) 698–713.
[19]FP Hadlock, RL Deter, RB Harrist, SK Park, Memperkirakan usia janin: analisis berbantuan
komputer dari berbagai parameter pertumbuhan janin, Radiologi 152 (2) (1984) 497–501.

128