Machine Translated by Google

Laporan Kasus
43

Interaksi Obat Herbal yang Berpotensi Tidak Aman Antara Komersial

Produk Jus Noni dan Phenytoin- Laporan Kasus

Yu-Chan Kang1 , Ming-Hong Chen2 , Shung-Lon Lai3

Abstrak
Tujuan: Untuk melaporkan interaksi obat-herbal yang tidak aman antara produk komersial jus mengkudu dan
fenitoin dalam kasus manusia.
Laporan Kasus: Seorang laki-laki berusia 49 tahun telah diobati dengan fenitoin untuk epilepsi selama lebih dari
sepuluh tahun. Terlepas dari kepatuhan pengobatannya, tingkat fenitoin sub-terapis yang persisten, yang kadang-
kadang dari rendah hingga tidak terdeteksi, dengan hasil kontrol kejang yang buruk dicatat karena jus buah
mengkudu diberikan bersama setiap hari. Mekanisme yang mungkin diduga disebabkan oleh metabolisme fenitoin
yang diinduksi jus mengkudu P-450 2C9. Karena banyak efek menguntungkan dari jus mengkudu, pasien tidak
mau menerima saran kami untuk berhenti meminumnya. Pengobatan clobazam ditambahkan, dan dengan secara
bertahap mengurangi jumlah jus yang diminum selama enam bulan, epilepsi pasien telah terkontrol dengan baik.
Sekarang hanya aura bersama dengan kejang parsial kecil yang kadang-kadang terjadi, tetapi tidak ada serangan
besar yang dilaporkan selama lebih dari satu tahun.
Kesimpulan: Phenytoin telah umum digunakan untuk pengendalian kejang di seluruh dunia dan hampir setengah dari
pasien epilepsi telah menerima pengobatan komplementer dan alternatif di Taiwan. Dengan demikian, laporan ini
sangat penting bagi dokter untuk mengetahui interaksi antara obat antiepilepsi dan beberapa herbal seperti jus
mengkudu. Selain itu, sejauh yang kami tahu, ini adalah kasus langka pada manusia yang dilaporkan
mengungkapkan interaksi obat-herbal yang tidak menguntungkan ini.

Kata Kunci: Interaksi herbal-obat, Morinda citrifolia, jus mengkudu, fenitoin

Prosiding Neurol Taiwan 2015;24:43-46

PERKENALAN
Produk herbal dan alami dari obat rakyat telah digunakan
sebagai obat pelengkap bersama obat konvensional selama
berabad-abad di setiap kebudayaan
keluar dunia, karena mereka selalu dianggap alami dan aman.
Namun, beberapa dari mereka dapat berinteraksi dengan obat
konvensional, dan interaksi tersebut akan lebih bermakna secara
klinis untuk obat dengan rentang terapeutik yang sempit, seperti
fenitoin. Berikut kami laporkan a

Dari 1
Bagian Pelayanan Farmasi Klinik;
2
Departemen Korespondensi ke: Shung-Lon Lai, MD. Departemen Neurologi,
3
Farmasi; Neurologi, Rumah Sakit Memorial Chang Gung Rumah Sakit Memorial Kaohsiung Chang Gung, No. 123, Jalan
Kaohsiung Medical Center, Fakultas Kedokteran Universitas Ta-Pei, Distrik Niao-Sung, Kota Kaohsiung, 83342, Taiwan.
Chang Gung, Kaohsiung, Taiwan. Email: shunglon@gmail.com
Diterima 4 Desember 2014. Direvisi 26 Januari 2015.
Diterima 10 Februari 2015.

Acta Neurologica Taiwanica Vol 24 No 2 Juni 2015

103-0044-c-1.indd 43 30/06/2015 15:01

Machine Translated by Google
44
kasus manusia dari interaksi obat-herbal antara fenitoin dan jus noni,
obat herbal yang dibuat dari buah Morinda citrifolia L. (noni) dan
dilaporkan memiliki berbagai efek terapeutik(1). Seorang pria berusia
49 tahun diobati dengan fenitoin untuk epilepsi. Tingkat fenitoin sub-
terapi yang persisten, yang kadang-kadang dari rendah hingga tidak
terdeteksi, dengan hasil kontrol kejang yang buruk dicatat karena
jus buah mengkudu diberikan bersama setiap hari. Laporan kasus
ini disetujui oleh Institutional Review Board Rumah Sakit Chang
Gung Memorial; persetujuan yang ditandatangani dari pasien
diperoleh sebelum mengirimkan.
LAPORAN KASUS
Seorang laki-laki berusia 49 tahun tanpa riwayat keluarga
mengalami kejang parsial dengan generalisasi sekunder sejak usia
27 tahun. Lesi intensitas tinggi fokal pada gambar T2 dan berbobot
menyebar dicatat dalam pencitraan resonansi magnetik (MRI)
otaknya. Dia menolak operasi untuk lesi tersebut, dan memutuskan
untuk menerima terapi medis.
MRI tindak lanjut menunjukkan tidak ada perubahan interval untuk
beberapa kunjungan rawat jalan. Obat antiepilepsi awal yang
diresepkan adalah fenitoin dengan pemantauan konsentrasi obat
terapeutik. Di rumah sakit kami, kadar plasma dari konsentrasi total
fenitoin secara rutin diukur dengan menggunakan Abbott fluorescence
polarization immunoassay (FPIA).
Kontrol kejang yang buruk, karena tingkat fenitoin sub-terapi,
terkadang rendah bahkan tidak terdeteksi pada pasien, dan
ketidakpatuhan pengobatan selalu dianggap sebagai penyebab
utama. Setelah dosis fenitoin natrium 100 mg/kapsul ditambahkan
menjadi 6-7 kapsul per hari, kadar obat dapat mencapai 18~19 mg/
L. Lamotrigine 400 mg/hari juga ditambahkan ke dalam resep karena
dia masih mengalami kejang meskipun dengan kadar fenitoin
terapeutik. Selanjutnya, frekuensi kejangnya berkurang secara
substansial dari beberapa kejang harian menjadi satu kejang setiap
beberapa bulan di bawah terapi fenitoin natrium 600-700 mg/hari
ditambah lamotrigin 400 mg/hari. Dia ditindaklanjuti di departemen
rawat jalan neurologi kami setiap bulan dan di bawah rejimen selama
lebih dari dua tahun tanpa keracunan obat.
Sebuah kecelakaan khusus menarik perhatian kami bahwa
mungkin ada kemungkinan interaksi obat dan makanan dalam kasus
ini, setelah ia mengalami efusi pleura berat dan dirawat di rumah sakit.
Acta Neurologica Taiwanica Vol 24 No 2 Juni 2015
103-0044-c-1.indd 44
rumah sakit setempat selama hampir satu bulan. Selama periode
itu, meskipun ia menerima dosis pengobatan yang sama yaitu 600
mg/hari, tingkat fenitoin turun ke kisaran sub-terapi yang sangat
rendah, <10 mg/L atau tidak terdeteksi lagi.
Namun, beberapa hari setelah keluar, dia ditemukan menderita
ataksia dan dibawa ke unit gawat darurat rumah sakit setempat.
Kadar fenitoin yang terukur saat itu mencapai 37 mg/L. Karena
mereka tidak dapat menemukan alasannya, pasien disarankan untuk
kembali ke bagian rawat jalan neurologi kami untuk pemeriksaan
lebih lanjut. Kami menilai kepatuhan pengobatannya terlebih dahulu.
Obat-obatannya diberikan oleh istrinya, yang bersikeras agar
suaminya mematuhi rejimen pengobatan seperti sebelumnya. Selain
itu, tidak ada obat terkait lainnya yang dapat berinteraksi secara
farmakologis dengan fenitoin.
Kemudian, kami menanyakan tentang makanan sehari-harinya, dan
menurut keterangan istrinya, tidak ada perubahan kebiasaan makan
khusus yang dilaporkan kecuali konsumsi jus mengkudu setiap hari.
Jus buah mengkudu yang ia ambil merupakan produk komersial
dengan merek Tahitian Noni® Original Bioactive Beverage™. Ini
dibumbui dengan blueberry dan jus anggur.
Rekomendasi dosis pabrikan adalah 60 ml dua kali sehari, tetapi
tidak ada dosis harian maksimum yang ditentukan. Ia mulai
meminumnya sejak 10 tahun lalu, dan biasa meminumnya sekitar
90 ml setiap pagi. Namun, untuk kesehatannya, 80-90 ml dua kali
sehari dan terkadang hingga 100 ml dua kali sehari diberikan oleh
istrinya ketika ia dalam kondisi sangat lemah selama dirawat di
rumah sakit. Setelah keluar, dia berhenti minum jus mengkudu
selama beberapa hari karena tidak ada yang tersisa di rumah.
Berdasarkan uraian di atas, jus mengkudu diduga kuat menjadi
faktor yang mengubah konsentrasi serum fenitoin.
Untuk menguji hipotesis kami, kami meminta pasien untuk
sementara berhenti minum jus mengkudu untuk satu periode,
memulai kembali dengan konsumsi hariannya yang biasa pada
periode berikutnya. Hasilnya seperti yang kami harapkan. Selama
“masa berhenti” dengan terapi fenitoin 600 mg/hari, kadar fenitoin
meningkat menjadi 25,34 mg/L setelah jus mengkudu dihentikan
selama satu minggu. Bahkan setelah dosis disesuaikan menjadi 500
mg/hari, tingkat fenitoin terus meningkat menjadi 33,26 mg/L 11 hari
kemudian. Namun, selama periode “pelanjutan”, tingkat obat turun
menjadi 17,82 mg/L dua minggu kemudian di bawah dosis fenitoin
yang sama 500 mg/hari. Sensasi pusing, ketidakmampuan untuk
berjalan, dan ataksia terjadi pada periode berhenti dan beberapa
kejang menyerang pasien pada saat
30/06/2015 15:01
Machine Translated by Google
mulai penggunaan jus mengkudu pada periode dimulainya kembali.
Obat yang digunakan bersamaan adalah lamotrigene 400 mg/
hari dan lorazepam 3 mg prn jika terjadi kejang besar.
Tes tersebut, ditambah dengan kejadian yang dialami pasien di
rumah sakit setempat, semakin memperkuat spekulasi kami.
Karena itu kami menyarankan pasien untuk berhenti minum jus mengkudu.
Namun, karena banyaknya manfaat jus mengkudu, pasien hanya
mau mengurangi jumlahnya daripada berhenti meminumnya. Kami
mulai menambahkan clobazam untuk mengontrol serangan
kejangnya, dan dengan secara bertahap mengurangi jumlah jus
yang diminum selama enam bulan, epilepsi pasien telah terkontrol
dengan baik. Sekarang hanya aura bersama dengan kejang absen
kecil yang kadang-kadang terjadi, tetapi tidak ada serangan besar
yang dilaporkan selama lebih dari satu tahun.
DISKUSI
Phenytoin telah umum digunakan untuk pengendalian kejang
di seluruh dunia. Selain berinteraksi dengan banyak obat, fenitoin
juga diketahui memiliki interaksi dengan asam folat(2), alkohol(3),
dan formulasi makanan enteral(4).
Namun, kasus manusia dari interaksi obat herbal antara jus
mengkudu dan fenitoin, sepengetahuan kami, jarang dilaporkan.
Jus mengkudu berasal dari buah Morinda citrifolia L., keluarga
Rubiaceae, umumnya dikenal sebagai mengkudu, yang telah
digunakan di Polinesia selama lebih dari 2000 tahun untuk makanan,
obat-obatan, dan pencelupan pakaian tradisional. Tumbuhan ini
adalah pohon atau semak kecil yang selalu hijau, asli Asia Selatan,
dan saat ini tumbuh di seluruh daerah tropis (1). Penggunaan noni
baru-baru ini berkembang pesat di Amerika Utara, Eropa Barat, dan
di tempat lain dan produknya juga tersedia di Taiwan dalam
beberapa tahun terakhir.
Jus mengkudu adalah produk yang paling populer, dan diklaim
bermanfaat untuk banyak penyakit, meskipun sebagian besar bukti
ilmiah masih awal(1).
Menggunakan model ex vivo dari hepatosit manusia, Santiago
K et al menemukan bahwa jus mengkudu merupakan penginduksi
potensial sitokrom P-450 (CYP450) 3A4, 2C8/2C9, dan 2D6(5) .
Perlu disebutkan bahwa CYP2C9 adalah enzim utama yang
mengkatalisis 4'-hidroksilasi fenitoin untuk membentuk 5-(4p-
hidroksifenil)-5-fenilhidantoin (HPPH), dan konversi ini menyumbang
sekitar 80% dari eliminasi fenitoin pada manusia (6 ). Karena peran
sari buah mengkudu dan fenitoin adalah sebagai “penginduksi” dan
“substrat”
Acta Neurologica Taiwanica Vol 24 No 2 Juni 2015
103-0044-c-1.indd 45
45
dari CYP2C9, masing-masing, dapat menjelaskan mengapa
penurunan konsentrasi serum fenitoin yang diamati pada pasien
kami setelah pemberian jus mengkudu secara bersamaan.
Mekanisme interaksi ini dikonfirmasi lebih lanjut
oleh percobaan hewan in vivo yang menunjukkan bahwa tikus yang
diberi perlakuan awal dengan jus mengkudu mengalami penurunan
bioavailabilitas fenitoin sebesar 2,81 kali lipat(7).
Interaksi herbal-obat serupa juga telah dilaporkan antara jus
mengkudu dan warfarin dengan resistensi warfarin yang didapat
pada wanita berusia 41 tahun setelah pemberian jus mengkudu
secara bersamaan. Penurunan rasio normalisasi internasional
(INR) tercatat meskipun ada peningkatan dosis warfarin. Mekanisme
yang mungkin penulis laporkan adalah fortifikasi vitamin K dalam
jus mengkudu(8).
Namun, karena warfarin juga merupakan substrat CYP2C9, yang
mengkatalisis sekitar 80 sampai 85% dari lebih kuat (S)-
enansiomer warfarin menjadi 6- dan 7-hidroksi (S)-warfarin, kami
menduga mekanisme serupa dari interaksi obat-herbal seperti jus
mengkudu dan fenitoin mungkin memainkan peran penting juga (6).
Hampir setengah dari pasien epilepsi telah menerima
pengobatan komplementer dan alternatif di Taiwan (9).
Dokter harus menyadari interaksi yang signifikan secara klinis ini,
karena konsentrasi serum fenitoin dapat dikurangi secara
substansial untuk memicu serangan serangan epilepsi.
Oleh karena itu, jus mengkudu tidak aman digunakan saat menerima
terapi fenitoin, dan harus dihentikan jika memungkinkan. Selain
pengalaman klinis yang diperoleh dari pasien kami, kami
berspekulasi mekanisme yang mungkin, namun, menurut literatur
ex vivo dan in vivo yang terbatas, penelitian lebih lanjut pada
manusia masih diperlukan untuk menentukan interaksi ini.
REFERENSI
1. Pawlus AD, Kinghorn DA. Tinjauan etnobotani, kimia, aktivitas
biologis dan keamanan suplemen makanan botani Morinda
citrifolia (noni).
J Pharm Pharmacol 2007;59:1587-1609.
2. Nayyar AS, Nataraju B, Subhas GT. Interaksi fenitoin-folat:
seberapa jauh suplementasi folat yang aman pada pasien
epilepsi yang diobati dengan fenitoin? Jurnal Ilmu Farmasi
Terapan 2012;2:230-235.
3. Weathermon R, Crabb DW. Interaksi alkohol dan obat-obatan.
Alkohol Res Kesehatan 1999;23:40-54.
30/06/2015 15:01
Machine Translated by Google
46
4. Au Yeung SC, Ensom MH. Pemberian fenitoin dan
enteral: apakah bukti mendukung interaksi? Ann
Apoteker 2000;34896-348905.
5. Santiago K, Gaikwad A, Peti II L, Smith JA.
Evaluasi metabolisme hati dan aktivitas antitumor jus
mengkudu ( Morinda citrifolia L.) dalam kombinasi
dengan kemoterapi. J Soc Integr Oncol 2010;8:89-94.
6. Penambang JO, Birkett DJ. Sitokrom P4502C9: enzim
yang sangat penting dalam metabolisme obat manusia.
Br J Clin Pharmacol 1998;45:525-538.
Acta Neurologica Taiwanica Vol 24 No 2 Juni 2015
103-0044-c-1.indd 46
7. Chandra RH, Veeresham C. Interaksi herbal-obat jus
mengkudu dan Ginkgo biloba dengan fenitoin.
Jurnal Farmakognosi 2011;2:33-41.
8. Carr ME, Klotz J, resistensi Bergeron M. Coumadin dan
suplemen vitamin "Noni". Am J Hematol 2004;77:103.
9. Kuan YC, Yen DJ, Yiu CH, Lin YY, Kwan SY, Chen C,
Chou CC, Yu HY. Perilaku pencarian pengobatan
penderita epilepsi di Taiwan: studi pendahuluan.
Epilepsi Perilaku 2011;22:308-312.
30/06/2015 15:01