ANALGESIK, ANTIPIRETIK DAN ANTIINFLAMASI NONSTEROID Oleh : Nurcahyanti, M.Biomed, Apt.

INFLAMASI Inflamasi atau peradangan merupakan respon tubuh terhadap berbagai stimulus, seperti cedera, zat-zat penginfeksi, reaksi antigen dan antibodi, iskemia dan lain-lain. Proses inflamasi meliputi kerusakan mikrovaskular, meningkatnya permeabilitas kapiler dan migrasi leukosit ke jaringan radang. Gejala proses inflamasi adalah kalor (panas), rubor (kemerahan), dolor (nyeri), tumor (bengkak) dan functio laesa (gagal berfungsi). Selama proses inflamasi banyak mediator inflamasi yang dilepaskan secara local antara lain histamin, 5-hidroksitriptamin (5HT), faktor kemotaktik, bradikinin, leukotrien dan prostaglandin (PG). Secara invitro terbukti bahwa Prostaglandin E2 (PGE2) dan prostasiklin (PGI2) menimbulkan eritema, vasodilatasi dan peningkatan aliran darah lokal. Histamin dan bradikinin meningkatkan permeabilitas vascular. Leukotrien B4 merupakan zat kemotaktik yang sangat poten. Obat yang menghambat bosintesis PG maupun leukotrien akan lebih poten menekan proses inflamasi. RASA NYERI Prostaglandin berperan pada nyeri yang berkaitan dengan kerusakan jaringan atau inflamasi. Prostaglandin menyebabkan sensitisasi reseptor nyeri terhadap stimulasi mekanik dan kimiawi, sehingga menimbulkan keadaan hiperalgesia. Kemudian mediator kimiawi seperti bradikinin dan histamine merangsangnya dan menimbulkan nyeri yang nyata. 1

DEMAM Suhu badan diatur oleh kesetimbangan antara produksi dan hilangnya panas. Pengatur suhu tubuh berada di hipotalamus. Peningkatan suhu tubuh diawali dengan pelepasan suatu zat pirogen endogen atau sitokin seperti interleukin-1 (IL-1) yang memacu pelepasan PG yang berlebihan di daerah preoptik hipotalamus. OBAT ANALGESIK ANTIINFLAMASI NON STEROID Penggolongan obat analgesik antiinflamasi non steroid (AINS), yaitu: 1. Derivat asam asetat : diklofenak, fenklofenak, indometasin, sulindak. 2. Derivat asam salisilat: aspirin, diflunisal, benorilat, salsalat 3. Derivat asam propionate: fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproksen 4. Derivat asam fenamat: asam mefenamat, meklofenamat 5. Derivat pirazolon: azapropazon, fenilbutazon, oksifenbutazon 6. Derivat oksikam: piroksikam, tenoksikam. Mekanisme kerja obat AINS adalah menghambat kerja enzim Cyclo-oxygenase (COX), sehingga terjadi penghambatan pembentukan prostaglandin, prostasiklin dan tromboksan A2 dan asam arakidonat (gambar 1). Sebagai analgesik (antinyeri) hanya efektif untuk mengatasi nyeri dengan intensitas rendah sampai sedang, misalnya sakit kepala, myalgia dan nyeri karena inflamasi. Efek analgesiknya lebih rendah dari golongan opiat, namun tidak menimbulkan ketagihan dan tidak menimbulkan efek samping sentral yang merugikan. Obat AINS hanya mengubah persepsi modalitas sensorik nyeri dan tidak mempengaruhi sensorik lain. Sebagai 2

antipiretik, obat AINS menurunkan suhu badan hanya pada keadaan demam. Obat AINS hanya mengatasi inflamasi yang berkaitan dengan penyakitnya secara simtomatik dan lebih dimanfaatkan untuk pengobatan arthritis rheumatoid,

osteoarthritis dan spondilitas ankilosa. Obat AINS mempunyai efek terapi yang sama dan efek samping yang serupa karena didasari oleh hambatan pada biosintesis PG. Efek samping yang sering terjadi adalah tukak lambung atau tukak peptik. Mekanisme terjadinya iritasi lambung ini adalah: (1) iritasi yang bersifat lokal yang menimbulkan difusi kembali asam lambung ke mukosa dan menyebabkan kerusakan jaringan dan (2) iritasi atau perdarahan lambung yang bersifat sistemik melalui hambatan biosintesis PGE2 dan PGI2. PGE2 dan PGI2 berfungsi sebagai penghambat sekresi asam lambung dan merangsang sekresi mukus usus halus yang bersifat sitoprotektif. lainnya adalah gangguan fungsi trombosit Efek samping biosintesis

akibat penghambatan

tromboksan A2 (TXA2) dengan akibat perpanjangan waktu perdarahan. Selain itu bias muncul efek samping berupa ganguan homeostasis ginjal dan hipersensitivitas (asma bronchial, rhinitis vasomotor, urtikaria luas, udem angioneurotik, hipotensi sampai keadaan presyok dan syok).

Gambar 1. Mekanisme kerja obat AINS Aspirin dosis dewasa 325- 650 mg merupakan obat yang banyak digunakan untuk analgetik, antipiretik dan antiinflamasi, diberikan secara oral tiap 3-4 jam. Pada dosis kecil (325 mg/hari) aspirin digunakan untuk mencegah trombus berdasarkan efek penghambatan agregasi trombosit. Efek samping yang sering terjadi adalah iritasi saluran cerna. Asam mefenamat, Ibuprofen, fenilbutazon dan piroksikam mempunyai

efektivitas terapi yang sama dengan aspirin. Sedangkan fenilbutazon dan piroksikam mempunyai efek toksik yang lebih besar dibandingkan aspirin, sehingga

penggunaannya dibatasi. Celecoxib dan rofecoxib merupakan obat AINS yang bekerja selektif pada COX-2, sehingga dapat mengurangi efek samping pada lambung dan mempunyai efektivitas terapi sebanding dengan golongan aspirin. Obat ini berpotensi interaksi dengan obat lain karena dapat mempengaruhi cytochrom P-450. Beberapa penelitian melaporkan dapat meningkatkan serangan jantung dan stroke pada pasien yang mendapat bypass grafting. 4

Parasetamol (asetaminofen) merupakan derivat para amino fenol yang tidak mempunyai efek antiinflamasi dan dapat sebagai analgesik ringan serta mempunyai efek antipiretik. Efek samping serius yang ditimbulkan adalah hepatotoksis jika diberikan dosis tunggal 10-15 gram (200-250 mg/kgBB).

ANTIHIPERTENSI Tekanan darah ditentukan oleh pengqaturan tonus simpatis yang menentukan frekuensi denyut jantung, kontraktilitas miokard dan tonus pembuluh darah arteri maupuin vena. Sistem parasimpatis ikut mempengaruhi frekuensi denyut jantung dan sistem saraf simpatis mengaktifkan sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAA) melalui peningkatan sekresi renin. Homeostatis tekanan darah dipertahankan oleh refleks baroreseptor sebagai mekanisme kompensasi yang terjadi seketika dan sistem RAA sebagai mekanisme kompensasi yang berlangsung lambat. Diagnosis hipertensi ditegakkan dengan cara pengukuran berulang tekanan darah dengan nilai tekanan darah diastole (TDD) 90 mmHg dan atau tekanan darah sistole (TDS) 140 mmHg (Tabel 1). Pada kondisi pra hipertensi, penderita tidak mendapatkan obat namun cukup dengan modifikasi pola hidup, seperti menurunkan berat badan jika gemuk, latihan fisik (aerobik) secara teratur, mengurangi makan garam, membatasi minum alkohol, berhenti merokok,

mengurangi makan kolesterol dan lemak jenuh. Terapi obat tunggal diperuntukkan bagi penderita hipertensi derajat 1 dan kombinasi terapi untuk hipertensi derajat 2. Tabel 1. Klasifikasi Tekanan Darah (TD) menurut JNC VII

Klasifikasi Tekanan Darah Normal Pra hipertensi Hipertensi -1 derajat

Tekanan Darah Sistole (mmHg) <120 120-139 140-159

Tekanan Darah Diastole (mmHg) dan <80 or 80-89 or 90-99 or 100

Terapi Obat No No Tunggal Kombinasi

Hipertensi derajat-2 160

Berdasarkan mekanisme kerjanya, antihipertensi diklasifikasikan sebagai berikut: 1. Diuretik a. Diuretik tiazid dan sejenisnya : Hidroklorotiazid, klortalidon,

indapamid, xipamaid Bekerja dengan meningkatkan ekskresi Na, Cl, dan air karena penghambatan mekanisme reabsorpsi elektrolit di hulu tubuli distal . Efek hipotensif bertahan pada penggunaan jangka panjang. Efek samping meliputi Hipokalemia, hipomagnesia, hiponatremia,

hiperuresemia, hiperkalsemia, hiperglikemia, hiperkolesterolemia, dan hipertrigliseridemia. b. Diuretik kuat : Furosemid Bekerja dengan cara menghambat reabsorpsi elektrolit Na, K, Cl di ansa Henle asendens bagian epitel tebal. Efek samping yang potensial terjadi adalah gangguan keseimbangan cairan & elektrolit. 6

c. Diuretik hemat kalium : amilorid, triamteren dan spironolakton Spironolakton bekerja dengan cara menghambat reabsorpsi Na dan sekresi K dengan jalan antagonis kompetitif dengan aldosteron

sedangkan triamteren dan amilorid menghambat secara langsung di hilir tubuli distal dan duktus koligentes daerah korteks. Efek samping yang terjadi Ginekomastia, gangguan saluran cerna dan Hiperkalemi. 2. Beta bloker Bekerja dengan menghambat reseptor 1 di jantung sehingga terjadi pengurangan denyut jantung dan kontraktilitas, menghambat pelepasan norepinefrin melalui hambatan reseptor 2 prasinap, menghambat sekresi renin melalui hambatan reseptor 1 di ginjal dan efek sentral. Efek samping obat diantaranya bronkospasme, memperburuk gangguan darah perifer, rasa lelah, insomnia, eksaserbasi gagal jantung, menutupi gejala hipoglikemia dan hipertrigliserida. a. Kardioselektif: asebotolol, atenolol, bisoprolol, metoprolol b. Non selektif: alprenolol, nadolol, oksprenolol, pindolol, propanolol, timolol 3. Alfa-bloker Bekerja dengan cara menghambat reseptor 1 di pembuluh darah terhadap efek vasokonstriksi NE/E sehingga terjadi dilatasi arteriol dan

vena. Efek samping yang sering terjadi adalah Hipotensi ortostatik (Fenomena dosis pertama), sakit kepala, palpitasi, rasa lelah, udem perifer, hidung tersumbat dan nausea. a. Doxazosin, Prazosin,Terazosin,Bunazosin b. Alfa,Beta-Bloker: labetalol 4. Penghambat ACE: Kaptopril, Lisinopril, Enalapril, Perindropril, Candesartan, Ibesartan, Losartan. Golongan ACE inhibitor mekanisme kerjanya dengan mengurangi

pembentukan angiotensin II sehingga terjadi vasodilatasi dan penurunan sekresi aldosteron. Efek samping obat golongan ini adalah batuk kering (reversibel), Rash dan gangguan pengecap (terutama kaptopril karena punya gugus sulfhidril) sifat reversibel dan udem angioneurotik.

Kontraindikasi pada kehamilan trimester 2 dan 3 karena menyebabkan gagal ginjal dan kematian fetus. Golongan Losartan antagonis dll) reseptor angiotensin (Candesartan, Ibesartan, induksi

mekanisme

kerjanya

dengan

menghambat

Angiotensin II pada reseptor Angiotensin II (AT). Efek samping golongan obat ini adalah potensial teratogenik, hipotensi, azotemia,oliguria, gagal ginjal akut dan hiperkalemia. 5. Antagonis kalsium: verapamil, diltiazem, nifedipin, amlodipin, nikardipin Mekanisme obat golongan ini menurunkan tekanan darah adalah dengan cara menghambat influks Ca2+ pada otot polos sehingga terjadi dilatasi

arteriol perifer dan koroner, pada otot jantung menyebabkan efek inotropik negatif dan hambatan konduksi AV dan denyut jantung Dihidropiridin (DHP) bersifat vaskuloselektif sehingga lebih aktif

menghambat kontraksi otot polos vaskuler dibanding otot jantung. Efek samping seperti nyeri kepala, nausea,hipotensi dll. 6. Adrenolitik sentral: metildopa Bekerja dengan cara dekarboksilasi metildopa menjadi -metilnorepinefrin (2 agonis) di SSP. Efek samping sedasi, hipotensi postural, pusing, mulut kering, sakit kepala gangguan tidur, cemas, depresi, impotensi,

penglihatan kabur, hidung tersumbat anemia hemolitik, trombositopenia, leucopenia dan hepatitis.

7. Penghambat saraf adrenergik: reserpin, guanetidin, guanadrel Mekanisme kerjanya dengan menghambat perangsangan adrenergik 2 di Sistem Saraf Pusat (lebih dominan terhadap efek hipotensif) dan perifer. Selain itu aktifasi 2 di batang otak menyebabkan hambatan aktivitas neuron adrenergik sehingga pelepasan NE berkurang. Efek sampingnya adalah mulut kering dan sedasi,mual, konstipasi, impotensi, mimpi buruk, insomnia, cemas, depresi, menyebabkan retensi cairan, reaksi putus obat jika dihentikan mendadak. 8. Vasodilator langsung: hidralazin, minoksidil

Hidralazin digunakan untuk mengatasi hipertensi darurat secara intravena. Mekanisme kerja hidralazin dengan relaksasi otot polos arteriol, melalui pelepasan NO (Nitric Oxid). Efek samping seperti retensi air dan natrium, takikardi, sakit kepala, muntah, kontraindikasi pada aneurisma aorta dissecting . Minoksidil digunakan untuk terapi jangka panjang hipertensi berat yang refrakter dan hipertensi akselerasi/maligna. Sering dikombinasikan

bersama diuretik dan Bloker. Efek samping yang ditiimbulkan berupa retensi cairan, takikardia, sakit kepala, memperburuk angina pectoris, efusi pleural dan pericardial, hipertensi rebound jika berhenti mendadak dan hipertrikosis.

ANTIDIABETIK Diabetes mellitus (DM) adalah suatu keadaan yang timbul karena defisiensi insulin relatif maupun absolut. Hiperglikemia timbul karena penyerapan glukosa ke dalam sel terhambat dan metabolismenya terganggu. Gejala dan tanda klinis DM adalah kadar gula puasa > 126 mg/dL (hiperglikemia), glucosuria, polyuria, polydipsia, polyphagia, berat badan berkurang dan lemah. Komplikasi yang sering terjadi diantaranya retinopathies, glaucoma, neuropathies dan penyakit

kardiovaskular. DM tipe I disebabkan karena rusaknya sel pancreas sehingga tidak dapat memproduksi insulin sehingga pengobatannya tergantung dari insulin yang diberikan dari luar. DM tipe II disebabkan oleh tidak cukupnya insulin yang diproduksi atau adanya resistensi dari reseptor insulin. Diabetes mellitus juga bisa terjadi pada wanita hamil dan disebut dengan diabetes gestasional. 10

Obat yang digunakan sebagai antidiabetik sebagai berikut: 1. Insulin Mekanisme kerja insulin yaitu dengan meningkatkan ambilan glukosa oleh sel. Sediaan insulin diberikan secara parenteral. Menurut lama kerja obatnya dibedakan: a. Insulin kerja cepat : mula kerja (onset) 1jam dan lama kerja (durasi) 6-14 jam, contoh: Insulin regular manusia, insulin regular dari Kristal seng insulin, insulin semilente. b. Insulin kerja sedang: onset 2 jam dan durasi 18-24 jam, contoh: insulin isofan manusia, suspensi seng insulin (insulin lente) dan seng insulin globin. c. Insulin kerja lama: onset 7 am dan durasi 36 jam, contoh: seng protamin insulin, insulin ultralente. 2. Golongan Sulfonilurea Obat golongan ini bekerja dengan merangsang sekresi insulin di pancreas. Contoh : Tolbutamide, Chlorpropamide, Glibenclamide dan Glipizide. Obatobat tersebut berbeda dalam hal mula kerja dan durasinya. Efek samping dari golongan sulfonylurea diantaranya hipoglikemia, gangguan gastrointestinal, hipersensitivitas dan merangsang nafsu makan. 3. Golongan Biguanid Obat golongan ini bekerja tanpa bergantung fungsi pankreas, yaitu

kemungkinan dengan cara penurunan output glukosa di hati dan menurunkan 11

absorpsi glukosa di usus serta peningkatan sensitivitas otot skelet dan jaringan adipose. Contoh obat yang masih digunakan adalah Metformin. 4. Acarbose bekerja dengan cara menghambat kerja enzim -glukosidase sehingga menurunkan absorpsi glukosa di usus dan menurunkan kadar glukosa plasma setelah makan. Sebaiknya diberikan bersama suapan pertama makan. Efek sampingnya adalah gangguan pencernaan, banyak gas dan flatulence. 5. Thiazolidinediones (TZDs) merupakan insulin sensitizers, menurunkan

resistensi insulin, merangsang reseptor pada otot, lemak, dan sel hati sehingga meningkatkan ambilan glukosa dari perifer dan menurunkan produksi glukosa di hati. Contoh obat: Pioglitazone (Actos) dan rosiglitazone (Avandia).

12