PENGATURAN HORMONAL METABOLISME CALSIUM, FISIOLOGI TULANG, HORMON PARATHYROID, FISIOLOGI GIGI

dr. Erma Sulistyaningsih

PENDAHULUAN
3 Hormon utama yang mengatur metabolisme Ca: - 1,25 dihidroksikolekalsiferol - Hormon parathyroid - Kalsitonin - PTHrP (Parathyroid Hormone Related Protein)

- Tubuh manusia dewasa : 1100 g, 0,1 % di CES, 1 % di dalam sel, sisanya 99 % terdapat dalam tulang. - Kadar Ca dalam plasma : 9,4 mg/dl (N : 9-10 mg/dl). - Ca plasma dipengaruhi oleh : - elektrolit lain - pH plasma

Metabolisme Calsium

Metabolisme Ca pada orang dewasa dengan intake 25 mmol (1000 mg) Ca / hari
Diet 1000 mg/hr Sel 13.000 mg

Bone 1.000.000 mg
Rapid exchange

Exchangeable

Abs, 350 Secr, 250

ECF
1300 mg

Deposisi, 500

GIT
Reabs, 9880 Glomerular filtrate 9980 mg/hr Feses 900 mg/hr

Reabs, 500

Stable

Urine 100 mg/hr

Distribusi Ca dalam plasma; 3 bentuk utama ;

1. Terikat dengan protein plasma Bentuk ini nondiffusible melalui membran kapiler 2. Terikat substansi anion plasma & ISF (sitrat, fosfat). Bentuk ini diffusible melalui membran kapiler, tidak terion. 41 % 1 mmol/l

9%

0,2 mmol/l

3. Diffusible melalui membran kapiler, dan 50 % terion. Bentuk ini penting untuk fungsi Ca dalam tubuh : -2nd messenger, efek terhadap jantung, koagulasi darah, kontraksi otot, fungsi saraf, pembentukan tulang

1,2 mmol/l

Hipokalsemia
Kadar Ca CES menurun dibawah normal, permeabilitas membran saraf terhadap Na meningkat, memudahkan timbnul potensial aksi.

Sistem saraf menjadi makin peka terutama saraf perifer, sangat tereksitasi.
Discharge spontan, impuls saraf ke otot rangka tepi. Kontraksi otot tetani. Hipokalsemia : - carpopedal spasme - 6 mg/dl (35 % dibawah normal) : TETANI & KEJANG - 4 mg/dl : KEMATIAN, oleh karena : dilatasi jantung hebat aktifitas enzim seluler berubah permeabilitas sel meningkat selain sel saraf gangguan pembekuan darah

Hiperkalsemia
Gejala : - Sistem saraf tertekan, aktivitas SSP lamban. - EKG : interval QT pendek - Konstipasi, nafsu makan menurun karena tertekannya kontraktilitas dinding otot GIT. 12 mg/dl : gejala mulai tampak 15 mg/dl : efek tampak nyata 17 mg/dl : kristal Ca dan P mengendap di seluruh tubuh

Metabolisme Fosfat
Jumlah total dalam tubuh : 500 - 800 g ; 85-90 % terdalam dalam tulang, 14-15 % terdapat di dalam sel, < 1 % di CES. Kadar dalam plasma : 12 mg/dl. - 2/3 organik - 1/3 inorganik terutama PO43-, HPO42-, H2PO4-. Jumlah yang masuk-keluar dari/ ke tulang : 3 mg/kg/hr. Absorbsi di usus halus, terutama duodenum dengan transport aktif dan difusi pasif. Filtrasi di glomerulus, 85-90 % direabsorbsi. Fungsi ini dihambat oleh hormon parathyroid. Fosfat ditemukan di : ATP, cAMP, 2,3difosfogliserat, beberapa protein, beberapa komponen vital tubuh.

FISIOLOGI TULANG
Struktur Tulang
Bentukan khusus jaringan ikat, dibentuk oleh : - Kristal mikroskopis Ca, P 70 % - Matriks kolagen 30 %

Kristal Tulang
kompresi

kekuatan terhadap

- Hidroksi apatit (Ca dan P) - Na, Mg, karbonat, K

Matriks Tulang
regangan

kekuatan terhadap

- Kolagen tipe 1 (seperti tendon dan kulit), triple helix polipeptida. - Substansi dasar : CES, proteoglikan (chondroitin sulfat, asam hyaluronat) Tulang tua diresorbsi dan tulang baru dibentuk secara konstan, memungkinkan untuk merespon tekanan dan regangan terhadapnya.

Osteoblast - Osteoclast
Osteoblast
- Sel pembentuk tulang, dari precursor sel stroma. - Memproduksi : kolagen tipe 1, protein matriks tulang lain, alkaline fosfatase. - Akan berdiferensiasi menjadi osteosit.

Osteoclast
- Sel multinuclear yang mengikis dan meresorbsi tulang. - Berasal dari sel hemopoietik, derivat monocyte.

Pertumbuhan tulang
1.

2.

Intramembraneus bone formation - ossifikasi membran - terdapat pada tulang tengkorak Enchondral bone formation - model cartilago, mengalami kalsifikasi di lempeng pertumbuhan. - terdapat pada tulang-tulang panjang

Pertambahan panjang tulang : di epiphyseal plate. Pertambahan lebar : dipengaruhi hormon (GH, IGH-1). Pertambahan panjang berhenti bila ada epiphyseal closure.

Pertumbuhan dan Resorbsi Tulang (Remodeling Tulang)

Tulang diresorbsi dan dibentuk secara konstan. Osteoclast meresorbsi tulang osteoblast membentuk tulang baru. Mekanisme resorbsi tulang: - Osteoclast mengeluarkan bentukan seperti villi ke dalam tulang, membentuk batas berkelok-kelok tepat di tulang. - Villi mensekresi 2 substansi : 1. Enzim proteolitik, dari lisosom akan memecah matriks organik tulang. 2. Beberapa asam (asam sitrat, asam laktat ), dari mitokondria dan vesikel sekretorik melarutkan garam-garam tulang. - Osteoclast imbibisi dengan memfagositosis partikel ,atriks dan kristal tulang, melaritkan dan melepaskannya ke dalam darah.

Mekanisme kalsifikasi tulang

Osteoblast memproduksi kolagen monomer dan substansi dasar terutama proteoglikans. Serat kolagen, jarngan lain menjadi osteoid (material seperti cartilago) Osteoblast terperangkap di osteoid, berdiam disitu (osteocyte) Garam Ca mengalami presipitasi di serat kolagen Kristal hidroksi apatit

Makna fisiologis :
Mengatur kekuatannya sesuai besar tekanan pada tulang. Tulang akan menebal bila diberi beban berat. Mengatur bentuk tulang sesuai tekanan mekanis pada tulang. Mempertahankan kekerasan normal tulang.

Perbaikan fraktur
Jika terjadi fraktur : Tulang mengaktifkan seluruh osteoblast di periostal dan interosseus di bagian yang fraktur. Membentuk osteoblast baru, dari sel osteoprogenitor. Tonjolan jaringan osteoblastik & matriks organik tulang baru

Pengendapan/deposisi garam Ca diantara 2 akhir patahan tulang (KALUS)

Stress mekanik pada tulang, mempercepat aktivitas osteoblastik.

Penyakit Tulang
1. 2. 3. 4.

Osteogenesis Imperfecta = Brittle Bone Disease Chondrodysplasia Ehlers-Danlos Syndrome Osteopetrosis - osteoclast tidak dapat meresorbsi tulang - peningkatan densitas tulang - defek neurologis - abnormalitas hematologis 5. Rickets - Defisiensi Ca dalam CES jumlah Ca per unit matriks tulang berkurang. - Defisiensi vit D - Terapi : - Ca dan P dalam diet - Vit D

6. Osteomalasia = Rickets dewasa Terjadi pada : - steotorhea - penyakit ginjal berat 7. Osteoporosis - Hilangnya matriks dan mineral tulang. - Aktivitas osteoblastik berkurang kecepatan pengendapan tulang berkurang. - Causa : berkurangnya stress fisik pada tulang malnutrisi defisiensi vit C defisiensi estrogen aging process penyakit cushing akromegali - Terapi : estrogen intake Ca tinggi bifosfonat misalnya etidronat fluoride

Estrogen
Menghambat sekresi cytokin : IL-1, IL-6, TNF- yang mempercepat perkembangan osteoclast. Menstimulasi produksi TGF-, yang meningkatkan apoptosis osteoclast. Terdapat reseptor estrogen di osteoblast atau efek langsung menstimulasi.

VITAMIN D
Sinar Mthr
7-Dehydro cholesterol Previtamin D3 Vitamin D3 (cholecalciferol) LIVER
Metabolit lain
24 hydroxilase 25 hydroxilase

SKIN

25- OH cholecalciferol GINJAL

1 hydroxilase

PTH

24,25 diOHcholecalciferol

1,25 diOHcholecalciferol

Ca binding Protein

Ca2+ H+ ATP ase Absorbsi Ca Dari usus Konsentrasi ion Ca plasma

Fosfatase alkali

Efek kerja vitamin D (1,25 dihidroksikolekaksiferol)

Menginisiasi absorbsi Ca dan P di usus 1. Meningkatkan pembentukan Ca binding protein (Calbindin D protein) di sel epithel usus mentransport Ca ke sitoplasma. 2. Meningkatkan jumlah molekul Ca2+H+ ATP ase (molekul untuk memompa Ca ke interstitial) di brush bordersel epithel. 3. Pembentukan alkali fosfatese. Memfasilitasi reabsorbsi Ca di ginjal menurunkan ekskresinya. Mobilisasi Ca dan P dari tulang dengan meningkatkan jumlah osteoclast mature (dalam jumlah sedikit menstimulasi osteoblast), efek akhir : mobilisasi Ca.

KELENJAR PARATHYROID
Anatomi-Histologi

-Ukuran : 3 x 6 x 2 mm -Mikroskopis : -chief cell -oxyphil cell

produksi hormon

Sintesis hormon
Ribosom : preprohormon (115 AA)

Ret. endoplasma & app. golgi : prohormon (90AA)

Granula sekretorik (84 AA)

Mekanisme kerja

3 reseptor hormon parathyroid : - hPTH/PTHrP receptor - hPTH2 receptor - CPTH (Carboxyl terminal PTH)

PTHrP

PTH

AC

G5
PTH-R

Gq PLC

PIP2

ATP

cAMP

Diacylglycerol

1,4,5 - IP3

Aktivasi Protein kinase C

Mobilisasi Ca intraseluler

Mekanisme kerja hormon parathyroid

Efek hormon parathyroid

Terhadap Ca dan P dalam CES Meningkatkan Ca plasma dan menurunkan P plasma. Terhadap ekskresi Ca dan P di ginjal Menurunkan ekskresi Ca dengan meningkatkan absorbsinya. Menurunkan absorbsi P di ginjal. Di tulang Menstimulasi osteoclast, memicu turnover mineral dan pelepasan Ca dari tulang. Menghambat osteoblast, menurunkan kecepatan deposisi Ca di tulang. Terhadap absorbsi Ca dan P di GIT Menstimulasi pembentukan dan sekresi kalsitriol (1,25 dihidroksi kolekalsiferol) yang akan menambah absorbsi Ca dan P di GIT.

Pengaturan sekresi hormon parathyroid

Kadar Ca plasma : negative feedback mechanisme Adanya reseptor Ca di membran sel, melalui G protein, mengaktivasi fosfoinositid menghambat sekresi hormon parathyroid. Ca plasma meningkat sekresi HPT dihambat & Ca dideposit di tulang. Ca plasma menurun sekresi HPT meningkat & Ca dimobilisasi dari tulang. 1,25 dihidroksikolekalsiferol, langsung ke kelanjar parathyroid dengan menurunkan preproPTH Peningkatan P plasma meningkatkan sekresi HPT dengan : - meninurunkan Ca plasma - inhibisi pembentukan 1,25 dihidroksikolekalsiferol Mg plasma menurun merangsang sekresi HPT dengan efek inhibisi secara langsung pada kelenjar parathyroid.

Para thyroidectomy
Ca plasma menurun Hiperaktivitas neuromuscular, hypocalsemic tetany (CHVOSTEKS SIGN DAN TROSSEAUS SIGN) P plasma meningkat

Hiperparathyroidisme, biasanya karena tumor

Hipercalsemia Hipofosfatemia Demineralisasi tulang Hipercalsiuria Pembentukan batu Ca di ginjal

Secondary hiperparathyroidisme
Penurunan Ca plasma kronis stimulasi kelenjar parathyroid kompensasi : hipertropi kelenjar parathyroid Terjadi pada : - chronic renal failure - Rickets

Pseudohypoparathyroidisme
Timbul gejala dan tanda hipoparathyroid tetapi HPT normal atau meningkat. Kelainan pada reseptornya.

PTHrP
- Menstimulasi proliferasi chondrosit dan menghambat mineralisasinya. - Sebagai growth factor pada pertumbuhan kulit, folikel rambut, mamae. - Diproduksi oleh mamae, glomerulus, otak.

KALSITONIN
Polipeptida besar, dengan BM 3500. Disekresi oleh kelenjar thyroid. T : 10 menit. Efeknya berbeda dengan hormon parathyroid. Efek kerja kalsitonin : menurunkan kadar Ca dan P plasma - menghambat resorbsi tulang - Menghambat aktivitas asteoclst - Meningkatkan ekskresi Ca dari ginjal. Digunakan sebagai terapi pagets disease dan hipercalsiuria.

Hormon lain yang mempengaruhi kadar Ca plasma

Glukokortikoid Menurunkan Ca plasma dengan menghambat pembentukan dan aktivitas osteoclast. GH Meningkatkan ekskresi Ca di ginjal dan mene\ingkatkan ansorbsi Ca di usus balans. IGF-1 Memicu aksi stimulasi GH di tulang. Hormon thyroid Hipercalsemia, hipercalsiuria. Estrogen Insulin meningkatkan pertumbuhan tulang

FISIOLOGI GIGI
Dentin - Struktur tulang yang kuat : kristal hidroksi apatit. - Tertanam dalam kolagen yang kuat. - Susunan histologisnya berbeda dengan tulang. - Sumber nutrisi : odontoblast. Enamel - Berasal dari ameloblast - Permukaan luar gigi - Terdiri dari : kristal hidroksi apatit, karbonat, Mg, Na, K tertanam dalam serat protein yang tidak larut dan sangat resisten.

Sementum
Disekresi oleh sel di membran periodontal. Susunan seperti tulang. Menahan gigi pada tempatnya. Ketebalan dan kekuatannya meningkat sejalan dengan usia.

Pulpa
- Jaringan ikat, saraf, pembuluh darah dan limfe. - Odontoblast : pertukaran Ca, P dan mineral lain.

Faktor yang mempengaruhi pertumbuhan gigi

Hormon thyroid Growth hormone Ca, P dalam diet Vitamin D Kecepatan sekresi hormon parathyroid Pertukaran mineral gigi - seperti pada tulang - Terutama di dentin dan sementum, sedikit di enamel.

Kelainan gigi
1. Karies - Timbunan plak dan bakteri yang memproduksi asam dan enzim proteolitik karies. - Enamel lebih tahan daripada dentin. - Fluor : enamel kurang dapat larut, meningkatkan pengendapan Ca. Maloklusi - Kedudukan gigi pada rahang tidak normal. - Gangguan interdigitasi.

2.

ARIGATO GOZAIMASU