Metabolisme

Xenobiotik
Kelompok 5:
Nida Nabila
Widya Ayu Larasati
Liza Rastiti
Gumilar Adhi Nugroho
M. Furqon
Russell Koyean
Rimson M.J

Pendahuluan
Semakin banyak
manusia terpajan oleh
senyawa bahan kimia
asing, seperti obat,
zat aditif, polutan,
dan lain-lain

Pendahuluan
Xenobiotik (Xenos = asing) merupakan
senyawa kimia yang asing bagi tubuh.
Klasifikasi dari segi medis: obat,
karsinogen kimia, senyawa lain-lain.
Terdapat banyak sekali senyawa
xenobiotik di sekitar kita, jika masuk ke
dalam tubuh manusia akan
termetabolisir.

Metabolisme Xenobiotik
Secara sederhana,
metabolisme xenobiotik
terdiri dari 2 fase

Fase 1 :
Hidroksilasi
Fase 2 :
Konjugasi

Metabolisme Xenobiotik
Fase 1:
Hidroksilasi

Senyawa xenobiotik ini

akan terhidroksilasi oleh
enzim monooksigenase atau
sitokrom P450.

Selain hidroksilasi, enzim lain juga akan

mengatalis reaksi lain seperti deaminasi,
dehalogenasi, desulfatasi, epoksidasi,
peroksigenasi, reduksi, hidorlisis dan
reaksi lain. Ini semua juga terjadi di fase
1.

Metabolisme Xenobiotik
Fase 2:
Konjuga
si

Konjugasi dimana
senyawa yang sudah
diproses di fase 1
diubah menjadi
metabolit polar (hasil
reaksi konjugasi seperti
asam glukoronat,
sulfat, asetat, glutation,
asam amino tertentu
atau juga metilasi)

Metabolisme Xenobiotik
Kedua fase ini meningkatkan kelarutan
dalam air sehingga ekskresi senyawa
xenobiotik dalam tubuh meningkat.
Senyawa xenobiotik yang sangat
hidrofobik akan menetap di jaringan
adiposa hampir selamanya jika tidak
diubah dalam bentuk polar.

Metabolisme Xenobiotik
O Pada kasus tertentu, Dalam fase

metabolisme xenobiotik, senyawa xenobiotik

akan berubah sifat aktivitas dalam tubuh.
Dimana tergantung dari masing-masing
senyawa itu sendiri. Contoh seperti:
O Pada senyawa xenobiotik yang inaktif menjadi

aktif ketika melalui fase 1 (penggunaan obat

seperti ini, senyawa asal disebut prodrug atau
prokarsinogen)
O Metabolisme xenobiotik bisa saja membuat
senyawa xenobiotik menjadi kurang poten.

Berbagai Isoform Sitokrom

P450 Menghidroksilasi
Beragam Xenobiotik pada Fase
1 Metabolisme

Hidroksilasi

Reaksi utama
fase 1

Enzi
m

Monooksigenas
e

Reaksi

Sitokrom P450

Memiliki tatanama
sistematik yang penting
O Didasarkan pada homologi struktural
O Singkatan CYP suatu sitokrom

P450
O Diikuti angka arab menunjukan
famili
O Diikuti huruf besar menunjukan
sub famili
O Diberi secara acak angka arab
O Contoh: CYP1A3, CYP1A1

Tersebar luas di segala

spesies
O Berada di segala macam spesies,

termasuk di dalam bakteri

hemoprotein
O Seperti hemoglobin, sitokrom P450

adalah hemoprotein

Tersebar paling banyak di

hati mahluk hidup
O Paling banyak di sel hati dan

enterosit
O Paling banyak di retikulum
endoplasma halus suatu sel
O Di kelenjar adrenal berada di
mitokondria

NADPH berperan dalam

mekanisme reaksi
O Enzim yang menggunakan NADPH

untuk menghasilkan sitokrom P450

dinamai NADPH-sitokrom P450
reduktase
O Perjalanan elektron: NADPH
NADPH-sitokrom P450 reduktase
sitokrom P450
hasil: aktivasi reduktif oksigen
molekular

Kaitan dengan lipid

O Lipid merupakan komponen yang

penting dalam sistem sitokrom P450

O Lipid yang disukai adalah
fosfatidilkolin (lipid utama di
membran RE)

Dapat diinduksi
O Menimbulkan interaksi obat
O Terjadi jika efek satu obat berubah

oleh pemberian obat lain sebelum,

bersamaan dengan, atau setelah
pemberian obat pertama.
O Contoh: pemberian fenobarbital

Berperan dalam metabolisme

hidrokarbon aromatik polisiklik
O Dulu bernama hidrokarbon aromatik

hidroksilase
O Penting dalam metabolisme PAH

Terdapat dalam bentuk

polimorfik
O Sebagian memperlihatkan aktivitas

katalitik rendah
O Bentuk yang polimorfik dapat
menyebabkan resiko interaksi obat
semakin tinggi

Reaksi Konjugasi
Menyiapkan Xenobiotik
Untuk Diekskresikan
pada Fase 2
Metabolismenya

Pendahuluan
O Pada

reaksi

Fase

1,

xenobiotik

umumnya

diubah

menjadi turunan terhidroksilasi yg lbh polar.

O Pada reaksi Fase 2, turunan ini dikonjugasikan dengan

molekul lain, misalnya gukoronat, sulfat, atau glutation.

O Penkonjugasian ini menyebabkan xenobiotik menjadi

lebih larut air dan akhirnya diekskresikan melalui urin /

empedu.

KONJUGA
SI

FAS
E2
ASETILASI

METILASI

KONJUGASI
Biasanya terjadi terhadap gugus nukelofil pada
obat, seperti alkohol, asam karboksilat, amina
(termasuk amina heterosiklik) dan tiol
-OH,

-COOH,

-NH2, -NR2,

-SH

Derifat terkonjugasi dengan molekul :

Asam glukuronat
Sulfat
Glutation

GLUKURONIDASI

Contd

Baik gugus hidroksil (3 OH) maupun

asam

karboksilat

berperan

penting

meningkatkan solubilitas dalam air dari

konjugat glukuronida shg memfasilitas
ekskresi via empedu atau urin.

SULFASI
Reaksi yang membantu mentransfer asam

amino

tertentu

di

seluruh

membran

plasma
Jarang terjadi dibandingkan glukuronidasi,

karena rendahnya bioavailabilitas sulfat

anorganik dalam mamalia
Enzim : -glutamyltransferase (GGT)

Contd
Baik gugus hidroksil (3 OH) maupun asam

karboksilat berperan penting meningkatkan

solubilitas dalam air dari konjugat glukuronida
sehingga memfasilitas ekskresi via empedu
atau urin.

GLUTATION
Terjadi sitoplasma, terutama di sel hati dan ginjal.
Glutation mempunyai gugus thiol nukleofil poten

Fungsi utama konjugasi GSH meredam senyawa

elektrofil

berbahaya,

metabolitnya.

baik

xenobiotik

maupun

GLUTATION (Adisi
Michael)

METILASI

Merupakan komponen minor untuk

metabolisme xenobiotik, tapi penting

untuk biosintesis senyawa endogen
seperti epinefrin dan melatonim
Menghasilkan metabolit dengan
hidrofilisitas lebih rendah
Pengecualian

Contd
O

O-metilasi

terjadi

terutama

terhadap katekol pada posisi meta.

Contd
O N-metilasi

jarang tapi bisa terjadi. N

heterosiklik juga kandidat utk metilasi.

ASETILASI
Menghasilkan metabolit kurang hidrofil

(ex : amina dikonversi menjadi amida)

Asetilasi melibatkan 2 tahap.

AKTIVITAS ENZIM YANG

MEMETABOLISME XENOBIOTIK
DIPENGARUHI OLEH USIA, JENIS
KELAMIN & FAKTOR LAIN

AKTIVITAS ENZIM YANG

MEMETABOLISME XENOBIOTIK
DIPENGARUHI OLEH USIA, JENIS
KELAMIN & FAKTOR LAIN
O aktivitas enzim - enzim ini dapat menunjukkan perbedaan bermakna diantara

spesies
O kemungkinan toksisitas atau karsinogenitas xenobiotik pada satu spesies tidak
sama dengan spesies lain.
O banyak diantaranya disebabkan oleh faktor genetik dan bervariasi sesuai usia dan
jenis kelamin.
O asupan berbagai xenobiotik, misalnya fenobarbital, atau hidrokarbon tertentu dapat
menyebabkan induksi enzim.
O penting diketahui apakah yang bersangkutan telah terpajan bahan - bahan
penginduksi ini, metabolit xenobiotik tertentu dapat menghambat atau merangsang
aktivitas enzim - enzim yang memetabolisme xenobiotik.
O hal ini juga dapat mempengaruhi dosis obat tertentu yang dapat diberikan kepada
pasien. berbagai penyakit ( mis. sirosis hati ) dapat mempengaruhi aktivitas enzim
yang memetabolisme obat sehingga kadang - kadang dosis berbagai obat untuk
pasien dengan penyakit ini perlu disesuaikan.

RESPON TERHADAP
XENOBIOTIK

JEJAS SEL (CELL INJURY)

O Pengikatan secara

kovalen suatu spesies

reaktif xenobiotik pada
makromolekul sel
(DNA, RNA, dan
protein)

XENOBIOTIK SEBAGAI
HAPTEN
O Hapten merupakan molekul
kecil yang tidak merangsang
pembentukan antibodi dengan sendirinya, tetapi akan
berikatan dengan antibodi jika telah terbentuk

KARSINOGENESIS KIMIAWI
O Beberapa bahan kimia perlu diaktifkan oleh

monooksigenase di retikulum endoplasma

agar menjadi karsinogenik (karsinogen taklangsung)
O Contoh enzim yang dapat menimbulkan efek
protektif terhadap karsinogen adalah enzim
epoksida hidrolase
O Enzim ini juga terdapat di retikulum
endoplasma dan bekerja pada senyawa
epoksida dan mengubahnya menjadi
dihidrodiol yang jauh kurang reaktif.

KARSINOGENESIS KIMIAWI

FARMAKOGENOMIKA AKAN
MENDORONG
PERKEMBANGAN OBAT
BARU YANG LEBIH AMAN

FARMAKOGENETIKA
Ilmu yang memepelajari peranan
variasi genetik dalam respons
terhadap obat

FARMAKOGENOMIKA
Pengembangan dari farmakogenetik
yang juga mencakup informasi
genomik, proteomika,
bioinformatika, dan disiplin lain
seperti biokimia, toksikologi, yang
akan dipadukan untuk
memungkinkan pembuatan obat
baru yang lebih aman.

Obat Baru yang Lebih Aman

Diketahui sekuens
semua gen
manusia dan
protein yang
tersandi di
dalamnya

Diketahui
polimorfisme
enzim, dan protein
yang berkaitan
dengan
metabolisme,
kerja, dan
toksisitas obat

SASARAN
BARU
TEMPAT
KERJA OBAT
AKAN
TERUNGKAP

Pengembanag
an Microarrays
yang mampu
mendeteksi
polimorfisme

Mendeteksi
polimorfisme
yang dapat
merugikan
individu

Mengurangi
reaksireaksi yang
tidak
diinginkan
sebelum
dimulai
pengobatan