2003 Blockbuster di Apotek (US / Seluruh Dunia; dari ~ $ 500b)

Lipitor (Pfizer) kolesterol $ 6.8 / 10,3 miliar (66%)

Zocor (Merck) kolesterol $ 4,4 / 6,1 miliar (72%)
Zyprexa (Eli Lilly) antipsikotik $ 3,2 / 4,8 miliar (72%)
Norvasc (Pfizer) tekanan darah $ 2,2 / 4,5 miliar (40%)
Procrit (J & J) anemia $ 3,3 / 4,0 miliar (83%)
Prevacid (TAP) bisul $ 4.0 / 4.0 miliar (100%)
Nexium (AstraZeneca) bisul $ 3,1 / 3,8 miliar (82%)
Plavix (BMS-Sanofi) pengencer darah $ 2,2 / 3,7 miliar (59%)
Seretide (GSK) asma $ 2,3 / 3,7 miliar (62%)
Zoloft (Pfizer) depresi $ 2,9 / 3,4 miliar (85%)
Epogen (Amgen) anemia $ 3,1 /? miliar (?%)
Celebrex (Pfizer) radang sendi $ 2,6 /? miliar (?%)

Sumber: IMS Health, Maret 2004

O
N
H

Lipitor
H2N
O

OH

N
OH

O
OH

O
S

N
H

HO

CH3

O
H

O
Zyprexa

H3C

CH3

CH3

Zocor
OH

N N

O
S

H
N

CF3

N
CH3

CF3

HO

CO2H

Seretide

Prevacid

H 3C

Ph
(H2C)4
HN
O
(CH2)6 OH

HO

Celebrex
H
N

MeO2C

O
CO2Et
Cl

Norvasc

NH2
Cl

NHCH3
MeO

N
HSO4

Zoloft
-

Plavix

HCl

CO2Me
S

Cl
Cl

S
O

Nexium

)2 Mg2+

"Big Pharma" Penemuan Obat di abad ke-21

Masalah: Industri farmasi adalah singkatan dari obat baru. Dalam bagian
2 dari abad ke-20, sekitar 50-60 obat baru (NCES) telah disetujui oleh FDA
setiap tahun. Sebaliknya, pada tahun 2002,rendah historis 18 NCES
telah disetujui(Pada tahun 2001, 24 NCES, pada tahun 2000, 27 NCES,
pada tahun 2003, 21 NCES). Sebaliknya, biaya penelitian untuk obat baru
diperkirakan berada di $ 1-1,5 Bi. jarak. Mengingat semua kegagalan profil
tinggi dalam penemuan obat baru-baru ini, angka ini tidak mungkin untuk
turun secara substansial.

Mengapa Apakah itu Jadi Sulit

Membuat Obat?

Estimates of the number of possible drug molecules average 1040. In

contrast, the number of seconds since the Big Bang is only 1017.

Jika 10.000 ahli kimia yang menyiapkan 1 compound setiap per detik, itu akan
mengambil 10.000.000.000.000.000.000.000.000.000 tahun untuk menyelesaikan
pekerjaan.

Penemuan Obat Paradigma

saat ini:
Biologi-driven
penemuan obat

Kimia-driven
penemuan obat kembali ke masa depan?

Mana (Do) Obat kami Datang Dari?

obat baru dari racun tua

CH3

HO

HO

CH3O

H
morphine

N CH3

O
O

CH3
heroin

N CH3

HO

N CH3

codeine

Pendekatan reduksionis untuk pengobatan dimulai dengan isolasi alkaloid opium

Obat Kimia Folklore

obat-obatan yang paling awal ~ 5100 tahun yang lalu
kaisar Cina Shen Nung - buku herbal, Pen Cao
Ch'ang Shan- Mengandung alkaloid; digunakan saat ini dalam
pengobatan malaria dan untuk demam
ma Huang- Mengandung efedrin; digunakan sebagai stimulan
jantung dan asma. Sekarang digunakan oleh pembangun tubuh dan
daya tahan atlet karena cepat mengubah lemak menjadi energi dan
meningkatkan kekuatan serat otot.
terapi modern:
Ekstrak tanaman foxglove, dikutip oleh dokter Welsh di 1250.
Digunakan untuk mengobati sakit gembur-gembur (gagal jantung
kongestif) pada 1785 Berisi digitoksin dan digoxin; hari ini disebut
digitalis

At least a quarter of all prescriptions dispensed in the US and UK contain, as

active compounds, molecules derived from flowering plants. Other data show that
12 out of the top 25 highest earning drugs in 1995 were derived from natural
products. The importance of plants as medicines in the developing world should
also be acknowledged. Here, they are estimated to comprise 80% of the
medication used in primary healthcare (Source: Houghton, P. J., "Roots of
remedies: Plants, people and pharmaceuticals."Chem. Ind. 1999, 15).

Etnografi menunjukkan bahwa manusia experimentors botani besar

Mungkin otak manusia, obat-obatan dan rempah-rempah berkembang bersama-sama!

Contoh Natural Products sebagai Memimpin &

Obat

glikosida jantung, morfin, kina, asam salisilat, taxol, camptothecin,

penisilin, siklosporin A, warfarin, artemisine ....
HO
N

HO

RO

O
NH2

HO

HO

OMe

OH

O
O

norethindrone

HO
O
O

OMe

(the "Pill"; contraceptive)

OH

Clarithromycin
(antibacterial)
CO2H

17-ethynylestradiol

R = H: Morphine
R = Me: Codeine
(pain killer)

HO

OH

OH

N
H H

CO2H
N
O

OH

Clavulanic acid
-lactamase inhibitor)

Ampicillin
(antibiotic)
Augmentin
(antibiotic)

OH
O

N
O

10

N 11
O

N 2
H

O
H
N

N
H

O
N

O
HN

N 4

O
Cyclosporine A

penggunaan saat ekstrak produk alami

sampel tanaman

Tinggi Tekanan Dipercepat

Extractor Sistem pelarut

DCM & MeOH

ekstrak

Fraksinasi dan
Pemurnian
Pelat
multiwell
untuk HTS

senyawa murni

HPLC paralel

HT Solvent Concentrator

Penemuan obat
Salah satu cara untuk "menemukan" obat

Kebetulan Penemuan Obat

Penggunaan nitrous oxide dan ether sebagai gas narkotika dalam
operasi dihasilkan dari pengamatan bahwa orang yang menghirup
bahan kimia ini [di pihak] tidak mengalami sakit setelah cedera.
Kegiatan vasodilatasi dari amil nitrit dan nitrogliserin ditemukan oleh
ahli kimia yang mengembangkan sakit kepala yang kuat setelah
menghirup atau menelan sejumlah kecil.
Sebuah hipotesis kerja yang salah pada hidrat chloral, yang
seharusnya menurunkan metabolik untuk kloroform narkotika,
menyebabkan aplikasinya sebagai obat penenang yang kuat (dalam
kenyataannya, metabolit trichloroethanol adalah bentuk aktif). Demikian
pula, urethane seharusnya melepaskan etanol tetapi adalah hipnosis
dengan sendirinya.
Asam asetilsalisilat dianggap hanya prodrug ditoleransi lebih baik dari
asam salisilat, tapi ternyata memiliki mekanisme unik.
Fenolftalein dianggap sebagai pewarna berguna untuk anggur murah;
setelah diri percobaan heroik, farmakolog yang berpengalaman
aktivitas diarrhoic drastis.
Warfarin digunakan racun tikus.

Kebetulan Penemuan Librium tanpa Pimpin sebuah

Pada tahun 1955 Roche berangkat untuk
mempersiapkan serangkaian
benzheptoxdiazines sebagai potensi obat
penenang baru,
1
tetapi struktur yangRsebenarnya
ditemukan
N
R1
N
bahwa dari
O
+
X
N
X
quinazoline
3-oksida.
ON
Y

R2
2.4

R2

Y
2.5

Tidak ada senyawa aktif yang ditemukan, sehingga proyek ini ditinggalkan

Pada tahun 1957, selama pembersihan laboratorium,

sebuah botol berisi apa yang dianggap senyawa terakhir
(X = 7-Cl, R1 = CH2NHCH3, R2 = C6H5) Dikirim untuk
dan itu sangat
Analisis lebih pengujian,
lanjut menunjukkan
bahwaaktif.
struktur yang sebenarnya dari senyawa itu
benzodiazepine 4-oksida, Librium, Mungkin diproduksi dalam
reaksi tak terduga dari klorometil quinazoline sesuai
3-oksida dengan metilamin.
N

CH 2Cl
N+ O

Cl

H
N
..

CH 3NH2
Cl

NHCH 3
CH 2Cl
N + O

2.6
CH 3NH2
N
Cl

CH 2NHCH 3

N+ O

N
Cl

NHCH 3
.. CH 2 Cl
N
OH

Cl

NHCH 3.HCl
N+

O-

chlordiazepoxide HCl
2.3

Librium

Rasional Penemuan Obat

Hampir setiap modifikasi neurotransmiter dopamin, serotonin,
histamin, atau asetilkolin oleh kimia obat klasik menyebabkan senyawa
dengan aktivitas dimodifikasi dan selektivitas.
modifikasi hormon steroid menyebabkan kisah sukses serupa.
Banyak inhibitor enzim dikembangkan dari lead yang meniru keadaan
transisi dari enzim yang sesuai. PI mulai dari peptida pembelahan-situs
dengan mengubah ikatan amida penting dalam fungsi lain. Misalnya,
aspartil protease inhibitor harus berisi asam amino pada kedua sisi
ikatan peptida cleavable, dan ikatan yang terakhir perlu diganti oleh
isostere stabil yang menyerupai keadaan transisi.
Pada tahun 1980-an dan 1990-an, komputer pemodelan kompleks
enzim-substrat menjadi kekuatan pendorong utama untuk penemuan
obat yang rasional dan interpretasi SAR hasil.

Struktur-Aktivitas Hubungan (LAK)

1868 - Crum-Brown dan Fraser
Diperiksa efek neuromuscular blocking
dari berbagai garam amonium
sederhana untuk menentukan apakah
amina kuartener di curare adalah
penyebab otot sifat lumpuh nya.
Kesimpulan: tindakan fisiologis adalah
fungsi dari konstitusi kimia

obat struktural tertentu (sebagian

besar obat):
Act di situs tertentu (reseptor atau
enzim)
Kegiatan / potensi rentan terhadap
perubahan kecil dalam struktur
obat struktural spesifik:
Tidak ada situs spesifik tindakan
kegiatan serupa dengan struktur yang
bervariasi (berbagai anestesi gas, obat
penenang, antiseptik)

Contoh SAR
H2N

SO 2NHR
sulfa drugs
2.1

Lead: sulfanilamide (R
= H)
Ribuan analog disintesis
Dari uji klinis, berbagai analog
terbukti memiliki tiga kegiatan
yang berbeda:
antimikroba
yg mengeluarkan air kencing
antidiabetes

SAR

Struktur umum Antimicrobial Agents

NH2

R
2.32

R = SO2NHR, SO3H

Kelompok harus para

Harus NH2 (Atau dikonversi ke NH2 in vivo)
Penggantian cincin benzena atau
ditambahkan substituen berkurang atau
O
O
menghapuskan
aktivitas
C
SO
NH
SO
NH
CNH
R bisa,,,
2

(Tapi potensi berkurang)

SAR
Agen antidiabetes
R

H
SO2NHC N
X

R'

2.33

X = O, S, atau N

SAR
Diuretik (2 jenis)
R2
NH2 SO2

R1

R2

NH
O

R 1NHSO2

2.34

CO2H
2.35

hydrochlorothiazides
Jenis langit-langit yang tinggi
R2 adalah grup elektrofilik

Rasional Penemuan Obat - Piroksikam

Butuh Pfizer sekitar 18 tahun untuk mengembangkan anti-inflamasi

piroksikam obat, yang diluncurkan pada tahun 1980 selama "zaman
keemasan penemuan obat yang rasional".
Titik awal untuk pengembangan adalah kimia-driven, yaitu. untuk
mengidentifikasi asam, tetapi tidak karboksilat (asam salisilat) yang
mengandung asam senyawa struktural baru.
Pengukuran properti fisik (pKa) serta serum paruh pada anjing
adalah panduan untuk program sintesis.
Beberapa generasi lead yang disempurnakan dan akhirnya
menyebabkan struktur yang sukses dengan profil keamanan dan
O
NHAr
kegiatan yang dapat diterima:
O
O
Ar
S O
O

OH

Ar

N
O

NHAr
O

NHAr
S
O

N
O

S
O

N
O

Bioisosterism
Bioisosteres- Substituen atau
kelompok dengan kesamaan kimia
atau fisik yang menghasilkan sifat
biologis yang sama. Dapat
menipiskan toksisitas, mengubah
aktivitas timbal, dan / atau
mengubah farmakokinetik timbal.

Isosteres klasik

Table2.2
1.Univalentatomsandgroups

a.CH 3NH 2OHFCl

b.ClPH 2SH
c.Br iPr
d.I tBu
2.Bivalentatomsandgroups

a.
CH2
b.

NH

COCH2 R

CONHR

CO 2R

Se

COSR

3.Trivalentatomsandgroups
CH

a.
b.

As

4.Tetravalentatoms
a.
b.

Si

5.Ringequivalents
a.
b.
c.

CH
CH
O

CH

S
N
S

(e.g.,benzene,thiophene)
(e.g.,benzene,pyridine)
CH 2

NH

(e.g.,tetrahydrofuran,
tetrahydrothiophene,
cyclopentane,pyrrolidine)

Isosteres non-Klasik
1.

Carbonyl group
O

NC

CN

O
S

O R

Tidak memiliki
jumlah yang sama
dari atom dan tidak
cocok aturan sterik
dan elektronik
isosteres klasik,
tetapi memiliki
aktivitas biologis
yang sama.

2.

CN

CN

CH

NOCH3

Carboxylic acid group

O
C

N H

OH

N
OH

OH

OH

O
S
Ar
O

N N

OH

NH

N
H

O
OH
N

N OH

F
OH

NH

O
S
Ar
O

N
O H

CN

N
OH

N OH
N N

OH

OEt

CH 3
N

NH2

N
H

OH

N OH
N

Ar

O
N

O
OH

O
S

N
H

N
H

3.

NOH

Amide group

HN

NH 2

HN

O
NH 2

OR

HN

OH
CH 2

N
O

CH 2

CH3
NH2

H2 C

HN

N
NH 2

O
C

NH 2

4.

Ester group
O
C

OR

NRR'

N
OR

R'

O N
OR

Hydroxyl group
O
OH

NHCR

NHSO2R

NHCN

6.

N
O

R'
N N
N
N

OR

R'
N
N
N

R'
N

OR

5.

R'
N

CH2OH

NHCNH2

CH(CN) 2

Catechol
O
HO

H
N

HO

HO

O
X

HN
N

HO

HO

X=O,NR

7.

Halogen
X

8.

CF 3 CNN(CN)2 C(CN)3

Thioether
NC
S

9.

CN
N

CN

Thiourea
S
NH

N
NH 2

NH

CN
NH 2

NO2
NH

NH2

SO2NH 2
NH2

10.Azomethine
N

CN
C

11.Pyridine

N+
R

N
NO 2

+
NR3

12.Benzene

H
N

13.Ringequivalents

R
N

R
14.Spacergroup
(CH2) 3

15.Hydrogen

HF

R'

R
N

H3 C
R'

O
H

O
N
R

H
NH2

Contoh Bioisosteric Analoginya

Neuroleptics(antipsychotics)

(CH2) 3X

R
X=

orCHCN

NH

Antiinflammatoryagents
X
CH3O

O
CH3

N
O

X=OH(indomethacin)
=NHOH
N N
N
N
H

Cl
OH
Y

O
CH3

Y=CH3 OZ=Cl
Y=FZ=SCH
3(sulindac)

Ph
Antihistamines
RX(CH2) n Y

Ph

CO2H

O
X=NH,O,CH2
Y=N(CH3) 2(n=2)
N

(n=1)
N
H
H
N
N

(n=1,2)

Diphenhydramine
(Benadryl)

Ph
HO
Ph

OH

Fexofenadine
(Allegra)

Perubahan yang dihasilkan dari penggantian

bioisosteric:
Ukuran, bentuk, distribusi elektronik,
kelarutan lipid, kelarutan air, pKSebuah,
Reaktivitas kimia, ikatan hidrogen
Efek penggantian bioisosteric:
1. Struktural (Ukuran, bentuk, H-ikatan
penting)
2. interaksi reseptor (Semua tapi lipid / H2O
kelarutan penting)
3. farmakokinetik (Lipophilicity, hidrofilisitas,
pKSebuah, H-ikatan penting)
4. Metabolisme (Reaktivitas kimia penting)
pengganti Bioisosteric memungkinkan Anda untuk bermain-main

Bioisosterism memungkinkan
modifikasi parameter fisika
Beberapa perubahan mungkin
diperlukan:
Jika modifikasi bioisosteric untuk
reseptor mengikat menurun
lipophilicity, Anda mungkin harus
mengubah bagian yang berbeda dari
molekul dengan kelompok lipofilik.
Di mana pada molekul Anda pergi
untuk membuat modifikasi? Kelompok-

Rasional Penemuan Obat - Dari Hit Memimpin

- Li, X .; Chu, S .; Feher, VA; Khalili, M .; Nie, Z .; Margosiak, S .; Nikulin, V .; Levin,

J .; Sprankle, KG; Tedder, ME; Almassy, R .; Appelt, K .; Yager, KM, "desain,

sintesis, dan aktivitas antimikroba berdasarkan Struktur-of indazole diturunkan SAH
/ MTA nucleosidase inhibitor."J. Med. Chem. 2003. 46, 5663-5673.
-Latar Belakang: "S-adenosyl homocysteine / methylthioadenosine (SAH / MTA)
nucleosidase menyajikan target berpotensi berguna:
-Pertama, situs aktif juga sama sangat dilestarikan di seluruh spesies bakteri,
sementara berbeda dari yang dari protein mamalia terkait.
-Kedua, SAH / MTA nucleosidase berpartisipasi dalam sintesis penginderaan
autoinducer quorum AI-2, yang pada gilirannya merangsang ekspresi faktor
virulensi. Akibatnya, menghambat SAH / MTA nucleosidase harus melemahkan
virulensi bakteri.
-Ketiga, dan yang paling penting, penghambatan tersebut harus membunuh bakteri
karena akumulasi SAH dan MTA menghambat reaksi methyltransferase penting
tertentu dan dengan demikian menghambat daur ulang dari adenin dan metionin,
yang diperlukan untuk sintesis DNA dan protein, masing-masing.

Rasional Penemuan Obat - Dari Hit Memimpin

NH2
N
N
O
R

MTA/SAH
Nucleosidase
(MTAN)

O
R

OH

R=

OH
OH

S
OH

NH3+

S-Adenosylhomocysteine (SAH)
R = H3C
Methylthioadenosine (MTA)

N
N
H

N
N

Adenine

OH
O2C

NH2

R=

O2C
NH3+

S-Ribosylhomocysteine (SRH)
R = H3C

Methylthioribose (MTR)

Rasional Penemuan Obat - Dari Hit Memimpin

-SAR: Dalam Siliko Memimpin Identifikasi. "Pemilihan senyawa untuk screening di SAH /
MTA nucleosidase uji aktivitas mulai dengan menyaring perpustakaan virtual 390 000
senyawa yang tersedia secara komersial untuk sekitar 2000 memenuhi kriteria sebagai
berikut: (i) memiliki tiga fitur pharmacophoric diidentifikasi dari pemeriksaan homologi
kompleks Model-substrat, (ii) memiliki volume molekul kurang dari model homologi saku
mengikat, dan (iii) sesuai dengan pedoman Lipinski (yaitu, berat molekul <500, -2.0 <ClogP
<5.0).
Data yang dihasilkan set itu berkerumun untuk keragaman sidik jari 2D dan pilihan wakil dari
1.288 senyawa diidentifikasi menggunakan SELECTOR (Tripos, Inc.).
X-ray penentuan struktur senyawa timbal cocrystallized dengan SAH / MTA nucleosidase
berasal dari Escherichia coli dan spesies patogen lainnya mengungkapkan modus inhibitor
mengikat dalam situs aktif. co-struktur ini memberikan informasi struktural untuk desain
senyawa individu dan perpustakaan terfokus. "
Penggunaan 5-aminoindazole sebagai perancah inti tersedia serangkaian struktur yang
dipandu inhibitor nanomolar rendah dengan aktivitas antimikroba spektrum luas.
Pelaksanaan metodologi berbasis struktur memberikan peningkatan 6000 kali lipat potensi
lebih waktu pendek (beberapa bulan) dan ekonomi dari senyawa disintesis.

Memimpin indazole (Ki = 2,8

uM) terikat pada tapak aktif
dari SAH / nucleosidase MTA
sebagaimana ditentukan oleh
X-ray kristalografi.
Permukaan pelarut diakses
dari situs aktif (A)
menggambarkan bentuk
umum dari saku. Pola ikatan
hidrogen terdiri dari tulang
punggung protein dan sisirantai interaksi diilustrasikan
dalam (B, C). Inhibitor
interaksi hidrofobik dengan
sekelompok phenylalanines
dan V102 juga digambarkan;
residu dari monomer terkait
ditandai dengan tanda
bintang (C). molekul air
terikat ditandai sebagai
bulatan kuning (A, B).

kerja -Sintetis:
H
N
O2N

Cl2
H
N

AcOH
O2N

Cl
O

O2N

H2NNH2

R = Cl
R = Me

R1

O2N

SnCl2

H2SO4

NH

NO2

HNO3

O2N

H
N

SnCl2
EtOH

H2N

acylations

NH

S(NH4)2
EtOH

R2

sulfonylations

NH2

R1
H
N

H2N
EtOH
R
or:
H2, Pd/C
R = H, Cl, Me
MeOH

DMF

H
N
O2N

R = Cl
R = Me

H
N

H
N

O2N

R1CHO
NaBH(OAc)3

R1
H
N

R2SO2Cl

R1 5

S
R2 N
H

NH

H
N

H
N

kerja -Sintetis:

NH
R = Cl
R = Me

H2N

O
N
H

3-Ar-C6H4SO2Cl
N

pyridine

NH
Br

H
N

NH
Ar

H
N

ArB(OR3)2
N

Pd(PPh3)4
Na2CO3, DME

O
N
H

H
N

Rasional Penemuan Obat - Dari Hit Memimpin

-Conclusions: Desain berbasis Struktur dari serangkaian indazole berbasis Sadenosyl homocysteine / methylthioadenosine (SAH / MTA) inhibitor nucleosidase
menyebabkan penemuan dari indazole diklorinasi, ampuh, rendah inhibitor berat
molekul dengan potensi nanomolar dalam assay enzim inhibisi. Dalam tes
antimikroba, senyawa ini menghambat pertumbuhan tiga spesies patogen penting,
menunjukkan nilai MIC kurang dari 10uM.

Cl

Cl

NH
O

O
N
H

H
N

Cl

"Me Too" Senyawa

Menyalin obat yang ada dengan variasi kimia hanya kecil biasanya
disebut sebagai "aku juga" penelitian. Menariknya, kadang-kadang ini
analog dekat menunjukkan besar (biasanya tak terduga) keuntungan,
seperti bioavailable, spektrum luas laktamase-tahan penisilin,
antihistamins H1 kutub tanpa obat penenang efek samping, statin, atau
inhibitor PDE5.

Studi Kasus: Penggunaan desain rasional gabungan - kombinasi strategi kimia

Gadek, TR; Burdick, DJ; McDowell, RS; Stanley, MS;
Marsters Jr., JC; Paris, KJ; Oare, DA; Reynolds, ME;
Ladner, C .; Zioncheck, KA; Lee, WP; Gribling, P .; Dennis, MS;
Skelton, NJ; Tumas, DB; Clark, KR; Keating, SM;
Beresini, MH; Tilley, JW; Presta, LG; Bodary, SC,
"Generasi dari LFA-1 (leukosit fungsional antigen-1)
antagonis dengan transfer ICAM-1 (intercellular adhesion
molekul-1) epitop immunoregulatory untuk molekul kecil. "
Ilmu 2002. 295, 1086-1089.
Interaksi LFA-1 dengan protein ICAM 1, 2, dan 3 adalah
penting untuk adhesi, migrasi, dan proliferasi limfosit.
Sebuah gangguan interaksi protein-protein ini dapat menyebabkan
agen untuk pengobatan psoriasis dan penolakan transplantasi.

Epitop terdiri residu E34, K39, M64, Y66, N68, dan Q73 dalam ICAM-1
domain pertama telah diidentifikasi sebagai penting untuk interaksi
dengan LFA-1. Fungsi epitop ini tertanam dalamasam karboksilat,
amina, sulfida, fenol, dan carboxamide fungsi kimia rantai
samping asam amino dari enam residu ini dan menampilkan mereka
dalam tiga dimensi sepanjang satu wajah protein.
Molekul yang meniru epitop ini bisa menangkap LFA-1 kekhususan
mengikat dan keselamatan melekat dalam fungsi ICAM-1 sebagai
pengatur sistem kekebalan tubuh.

Lebih atau kurang kebetulan, senyawa 1 ditemukan untuk menjadi

inhibitor dari LFA-1.

Perbandingan penghambatan ICAM-1 / LFA-1 mengikat dan

penghambatan reaksi limfosit campuran (MLR). IC 50 nilai-nilai
yang ditentukan dari fit 4P data dari titrasi lebih konsentrasi 10 -3
10-10 Nilai M. dilaporkan adalah mean standar deviasi untuk
n>2 dari percobaan dijalankan dalam rangkap tiga. ND, tidak
ditentukan. NA, tidak berlaku.

Dua orthogonal dilihat dari superimposisi senyawa 4 pada struktur kristal

dari domain pertama ICAM-1 menunjukkan senyawa yang 4 meniru ICAM-1
epitop. Residu disorot dengan warna biru memberikan kontribusi yang
signifikan untuk LFA-1 mengikat. E34 rantai samping ICAM-1 telah diputar
untuk konformasi rendah energi untuk meningkatkan overlay dengan
senyawa4.

kesimpulan:
senyawa 2 melalui 4 tampak meniru dari ICAM-1 yang dihasilkan dari
transfer epitop ICAM untuk molekul kecil.
Senyawa 4 adalah ampuh LFA-1 antagonis, yang mengikat LFA-1, blok
pengikatan ICAM-1, dan menghambat LFA-1 dimediasi proliferasi
limfosit dan adhesi in vitro.
Karya ini merupakan penurunan pertama dari nonlinear, terputus tapi
bersebelahan epitop protein (meliputi lima residu mencakup tiga
yang berbeda -strands di muka permukaan protein) dari protein
untuk molekul kecil.

Peptida Peptidomimetics
H
N

RNH

H
N

H H
N

Tyr82

H
N

N
H

to helix

?
Me
O

O MeO
H

H
N

MeO

H
N

OH

O
H

N
H

H
N
O

Tyr82
to helix
Evelyn Paul, "Ini adalah Memang Piala" dari:
Claire de Lune dan lain Troubadour Kisah Cinta.
London: GG Harrap & Co, Ltd, 1913

Peptida Peptidomimetics
Banyak substrat enzim, yaitu. angiotensinogen, fibrinogen, protease
HIV, dan reseptor yang baik peptida atau protein, dan interaksi ligan ini
dengan target mereka sering dimediasi oleh hanya beberapa rantai
samping asam amino; sisa protein stabil konformasi 3D tertentu. Motif
RGD yang berinteraksi dengan integrin berbeda dalam konformasi
yang berbeda adalah contoh mencolok.
Peptida dapat dengan mudah disintesis dalam jumlah besar, tetapi
langkah berikutnya, konversi kimia seperti timbal peptida menjadi
mimesis non-peptida jauh dari sepele. Mencapai aktivitas lisan dan
bioavailabilitas bahkan lebih menantang. Benzodiazepin promiscuous
adalah contoh mimetics perancah loop peptida, tetapi kebanyakan
perancah lainnya dijelaskan dalam literatur belum menghasilkan
keberhasilan yang sama.
Perbandingan antara enkephalins dan morfin sering digunakan
sebagai contoh untuk peptida mimikri. Namun, ini jelas cacat karena
morfin ditemukan pertama.

Peptida mimetics - The Good News

Stabilitas metabolik Peptides Aktif Biologis
Enkephalin Analogs
Sequence

Serum (Plasma) Half-live [min]

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu

7 (1.3)

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met

(0.4, rat)

Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu

63

Tyr-[CH2S]-Gly-Gly-Phe-Leu

47

Tyr-Gly-[CH2S]-Gly-Phe-Leu

35

Tyr-Gly-Gly-[CH2S]-Phe-Leu

67

Tyr-Gly-Gly-Phe-[CH2S]-Leu

157

Tyr-D-Ala-Gly-[CH2S]-Phe-Leu

>500

The primary degradation route of small peptides in serum is by exopeptidase

activity, mostly aminopeptidase (AP) and dipeptidylaminopeptidase (DPAP)
Source: Powell, M. F. Ann. Rep. Med. Chem. 1993, 28, 285.

Persiapan dari 27 nM transferase farnesyl Inhibitor berdasarkan Peptida Mimikri

C - A - A - X
HS
H2N

HS
H2N

H
N
O

O
N
H

Ph
H
N
O

Ph

CO2H
SMe

H
N

CO2H
SMe

Yang, H .; Sheng, XC; Harrington, EM; Ackermann, K .; Garcia, AM;

Lewis, MDJ. Org. Chem. 1999. 64, 242.

Peptida mimetics - The Bad News

Amida Obligasi Pengganti di Cholecystokinin Dipeptoids

CCK-B Recepor Binding Affinity: IC50[nM]

-CONH-

32

-CH2NH2-

1080

-CSNH-

808

-COO-

547

-COS-

932

-CON(Me)-

123

-HC=CH-

6340

-CH2CH2-

8690

-CH(OH)CH2-

595

HN

2-AdocHN

Ph

Source: Fincham, C. I.; Higginbottom, M.; Hill, D. R.; Horwell, D. C.; O'Toole, J. C.; Ratcliffe, G. S.;
Rees, D. C.; Roberts, E. J. Med. Chem. 1992, 35, 1472-84.

Peptida mimetics - The Ugly

angiotensinogen

renin

angiotensin I

angiotensin II

IC50 5,7 nM

Boc-Phe-Nya-Sta-Leu-NHCH2Ph

meningkatkan tekanan darah

"..Kami Berharap [mengganti P3-P2 ikatan amida dengan 13

isosteres berbeda] akan menyebabkan peningkatan stabilitas
hidrolisis enzimatik dan akting lagi, mungkin secara lisan aktif,
inhibitor renin. "
Kaltenbronn, JS et al. J. Med. Chem. 1990. 33, 838845.

Dua isosteres paling ampuh memiliki IC50 nilai 61 dan 22 nM

aldosteron
retensi garam dan air
kehilangan kalium

Lengkap kurangnya respon pada pemberian oral untuk monyet

tinggi renin!
"..a Mekanisme rasional untuk mengubah [peptida] ke peptidomimetics non-peptida belum jelas."
Bursavich, MG; Kaya, DHJ. Med. Chem. 2002. 45, 541-558.

"Peptida mimikri dengan desain yang digunakan untuk disebut-sebut sebagai solusi untuk
[bioavailabilitas terbatas dan aktivitas oral peptida] dan terfokus pada meniru motif struktur
sekunder, terutama -turns, namun pendekatan ini telah menghasilkan beberapa produk farmasi. "
Beeley, NRA Disc obat. Hari ini 2000. 5, 354-363.

Apa Tentang Penemuan Obat di Academia?

Maju Chemical Genetika

= Skrining molekul kecil karena kemampuan mereka untuk mengacaukan
jalur seluler, diikuti dengan mengidentifikasi target spesifik dari senyawa
aktif. Secara umum, tes sel seluruh digunakan.
Pendekatan ini dapat menyebabkan identifikasi mediator peraturan baru
dari jalur biokimia dan validasi target molekul untuk intervensi terapeutik.
Hal ini digunakan untuk sistematisasi penemuan dan penggunaan molekul
kecil sebagai alat untuk penelitian biologi.
"Farmakologi terbalik"Memungkinkan identifikasi target molekul agen
berkhasiat dengan mekanisme yang tidak diketahui dari tindakan.
Ref: Lokey, RS, "genetika kimia Teruskan: Kemajuan dan hambatan pada
jalur farmakope baru." Opini saat di Biologi Kimia 2003. 7, 91-96.

genetika kimia maju melibatkan 3 tahap dasar:

perpustakaan senyawa
assay, biasanya uji fenotipik
strategi untuk melacak senyawa aktif dengan target biologis

Produk alami
Keanekaragaman-Oriented
Sintesis (DOS)
Komersial
koleksi

Qu ickTime an d a Grap h ics d ecomp ressor are n eed ed t o see t h is p ict u re.

HITS

Sebuah layar Fenotipik

protein
HITS

Kisah Sukses Forward Kimia Genetika dan Fenotipik Screens:

Studi tentang efek selular dari Colchicine sangat berperan dalam
penemuan tubulin protein sitoskeletal.
O

MeO

NH

MeO
MeO
Colchicine

O
OMe

Demikian pula, The Hsp90 inhibitor geldanamycin, Yang disruptor

Golgi brefeldin SEBUAH dan pos pemeriksaan inhibitor G2
isogranulatimideawalnya diidentifikasi oleh efek fenotipik mereka,
sebelum identifikasi target molekul mereka. Dalam beberapa hal, Kimia
Genetika adalah setara dengan "farmakologi klasik di (teknologi)
steroid".

Kisah Sukses Forward Kimia Genetika dan Fenotipik Tes dari

Screens Perpustakaan Kimia:
Sebuah perpustakaan 16.600-anggota dari Chembridge digunakan dalam
uji fenotip untuk pengganggu gelendong mitosis, yang mengarah ke
identifikasi monastrol Kinesin inhibitor (Mayer, TU; Kapoor, TM; Haggarty, SJ; Raja,
RW; Schreiber, SL; Mitchison, TJ, "molekul inhibitor Kecil dari bipolaritas gelendong mitosis
diidentifikasi di layar berbasis fenotipe."Ilmu 1999. 286, 971-974).

Fenotipik layar dari koleksi komersial menyebabkan senyawa yang

menghambat jalur Ras, Sir2-dimediasi membungkam transkripsi dalam
ragi, mengubah program perkembangan ikan zebra, dan memodulasi TGF sinyal dalam sel mamalia.
Jiang, X., H.-E. Kim, et al. (2003). "Peran khas dari protein Phap dan
prothymosin- di jalur peraturan kematian. " Ilmu 299(5604): 223226. Contoh dari genetika kimia maju empiris mencari agen farmakologis
yang menginduksi apoptosis hanya dalam sel berubah.

HTS menyebabkan identifikasi molekul kecil, PETCM, senyawa Abbot,

yang mengaktifkan caspase-3 di ekstrak sel.

Dalam menjelaskan mekanisme kerja PETCM, yang prothymosinonkoprotein(Pro-T) dan penekan tumor putatif protein HLA-DRterkait (Phap) sebagai regulator penting dari caspase-3 aktivasi. Protein
ini muncul untuk menengahi langkah yang berbeda dalam jalur
mitokondria: Prot blok pembentukan apoptosome itu, acara dihambat
oleh PETCM. Sebaliknya, Phap muncul untuk memfasilitasi apoptosomedimediasi caspase-9 aktivasi.
apoptosome adalah kompleks makromolekul yang terbentuk dalam
menanggapi komitmen selular mati apoptodic. apoptosome yang sangat
penting untuk aktivasi caspase-9.

Mengontrol kaskade caspase.Pembentukan

heptameric yang "apoptosome" merupakan
langkah penting dalam inisiasi apoptosis.
protein mitokondria selektif seperti sitokrom
c (CYT c) (merah) yang dilepaskan dari
ruang antarmembran mitokondria dalam
menanggapi rangsangan apoptosis. Sitokrom
c menginduksi perakitan Apaf-1 monomer
(biru) ke dalam apoptosome, yang merekrut
dan mengaktifkan caspase-9 (C9), yang pada
gilirannya mengaktifkan caspase-3 (C3) dan
-7 (C7). IAP protein menghambat caspases
nakal, tapi tindakan penghambatan mereka
diblokir oleh antagonis (seperti Smac /
Diablo dan Omi / HtrA2) yang bersamadirilis dengan sitokrom c. Dua tingkatan
tambahan peraturan apoptosome telah
diidentifikasi: onkoprotein Prot, yang
menghambat perakitan kompleks
apoptosome, dan protein Phap supresor
tumor, yang merangsang kegiatan

pekerjaan ini dengan baik menggambarkan

kesempatan genetika kimia depan untuk
mengidentifikasi pemain baru dalam jalur
biokimia yang kompleks. Hal ini juga
menggambarkan beberapa perangkap
tersembunyi:
banyak pekerjaan yang diperlukan untuk
definitif membangun makna in vivo dari
temuan Phap.
Tinggi (0,2 mM) konsentrasi PETCM
diperlukan untuk merangsang caspase-3
aktivitas dan mendorong pembentukan
apoptosome. Di bawah ini tinggi, konsentrasi
physiologially tidak relevan, banyak proses

Strategi kami untuk Mengintegrasikan Sintesis

organik dengan Biologi. ilmu farmasi dan
Penemuan obat
Sintesis keragaman-Oriented
Merupakan sintesis perpustakaan yang relatif kecil dari molekul
organik yang secara struktural lebih kompleks, memiliki variasi
yang lebih besar dari struktur inti, dan memiliki variasi
stereokimia lebih kaya daripada yang dihasilkan oleh combichem
tradisional.
DOS Strategi meliputi:
Tandem atau Multi-Komponen Reaksi di mana produk polycyclic
kompleks disintesis dalam minimal langkah
Bi dan polyfurcating jalur reaksi, memberikan akses ke
perancah yang berbeda tergantung pada kondisi reaksi
pendekatan sintetik Biomimetic untuk persiapan molekul
polycyclic kompleks

Bacaan lebih lanjut:

Lombardino, JG; Lowe, JA, "Sebuah panduan untuk penemuan obat. Peran ahli kimia
obat dalam penemuan obat - dulu dan sekarang"Nat. Wahyu Obat Disc. 2004. 3, 853862.
Jorgensen, WL, "The banyak peran dari perhitungan dalam penemuan obat." Ilmu
2004. 303, 1813-1818.
Gustafsson, D .; Bylund, R .; Antonsson, T .; Nilsson, saya .; Nystroem, J.-E .;
Eriksson, U .; Bredberg, U .; Bilangan bulat-Nilsson, A.-C., "Kasus: Sebuah
antikoagulan baru:. The 50-tahun tantangan"Nat. Wahyu Obat Disc. 2004. 3, 649-659.