EFEK GANDA SULFONILUREA DALAM

MANAJEMEN DIABETES MELITUS

PERANAN GLIMEPIRIDE DALAM

GLYCEMIC CONTROL PENDERITA DIABETES MELLITUS
TYPE 2
Diabetes Melitus Pendahuluan

1. Penyakit menahun
2. Tidak bisa disembuhkan
3. Masalahnya adalah :
- Pasien tidak merasakan sakit  melalaikan
pengobatan
- Tidak terkendali  komplikasi lanjut
4. Prevalensi di Indonesia 1,5 – 2,3 %
penduduk > 15 th.
5. Menyerang penduduk segala usia dan
strata sosial

Konsensus pengelolaan DM tipe 2.PERKENI.2002

Diabetes Melitus Epidemiologi

 Data th.1980-an, prevalensi DM 1,5 – 2,3 % ,

pada usia > 15 th.
 Prevalensi DM di daerah rural lebih rendah
 Kejangkitan DM di negara-negara
berkembang baru mendapat perhatian dunia
sekitar tahun 1973.
 Peradaban barat sangat mempengaruhi
peningkatan kejangkitan DM.

Buku ajar Ilmu Penyakit Dalam, Jlid 1 ed.3.FKUI.1996:573-374

 FENOMENA GUNUNG ES
DIABETES MELITUS TIPE 2

Type 2 Diabetes Mellitus: TIP OF THE ICEBERG

Matthaei S, Stumvoll M, Kellerer M, Häring HU. Pathophysiology and pharmacological

treatment of insulin resistance. Endocrine Reviews 2000;21(6):585-618.
Diabetes Melitus Klasifikasi

Tipe 1 Destruksi sel beta, umumnya menjurus ke defisiensi insulin absolut

Autoimun
Idiopatik
Tipe 2 Bervariasi mulai yang terutama dominan resistensi insulin disertai
defisiensi insulin relatif sampai yang terutama defek sekresi insulin disertai
resistensi insulin
Tipe lain Defek genetik fungsi sel beta
Defek genetik kerja insulin
Penyakit eksokrin pankreas
Endokrinopati
Karena obat atau zat kimia
Infeksi
Sebab imunologi jarang
Sindroma genetik lain yang berkaitan dengan DM

DM Suatu gangguan toleransi karbohidrat (TGT, GDPT, DM) yang terjadi atau
gestasional diketahui pertama kali pada saat kehamilan berlangsung.

Konsensus Pengelolaan DM tipe 2. PERKENI.2002

 Diabetes tipe 2 (NIDDM)
 Jenis paling banyak ditemukan (>90 %)
 Jumlah insulin normal, malah mungkin
lebih banyak
 Tetapi jumlah reseptor insulin pada
permukaan sel berkurang
 Dapat terjadi keadaan yang disebut
resistensi insulin.
 Jumlah sel β pankreas berkurang 50-60 %
 Jumlah sel α meningkat.
 Jumlah jaringan amiloid pada sel β
meningkat yang disebut amylin

Suyono.Slamet. Patofisiologi DM dalam Penatalaksanaan DM terpadu. FKUI.2002 : 9-10

Diabetes Melitus Faktor resiko

1. Usia > 45 tahun

2. BB lebih : BBR > 110 % BB idaman atau
IMT > 23 kg/m2
3. Hipertensi (≥ 140/90 mmHg)
4. Riwayat keluarga DM
5. Riwayat abortus berulang, melahirkan
bayi cacat atau BB lahir bayi > 4000
gram
6. Kolesterol HDL ≤ 35 mg/dl atau
trigliserida ≥ 250 mg/dl.
Konsensus Pengelolaan DM tipe 2. PERKENI.2002
Diabetes Melitus Diagnostik

1. Klinis :
• Gejala khas (poliphagia, poliuria,
polidipsia,BB turun, lemas)
• Gejala lain (gatal-gatal,mata kabur,
impotensi, pruritus vulva, kesemutan)

2. Laboratorium :
• Gula darah sewaktu
• Tes Toleransi Glukosa Oral (TTGO)

Konsensus Pengelolaan DM tipe 2. PERKENI.2002

 Tabel 1. Kadar glukosa darah sewaktu* dan puasa*
sebagai patokan penyaring dan diagnosis DM (mg/dl)

Bukan Belum pasti DM

DM DM
Kadar glukosa darah sewaktu
plasma vena < 110 110 - 199  200
darah kapiler < 90 90 - 199  200

Kadar glukosa darah puasa

plasma vena < 110 110 - 125  126
darah kapiler < 90 90 - 109  110

* metoda enzimatik
Konsensus pengelolaan DM tipe 2.PERKENI.2002
Prinsip Dasar Pengobatan
Diabetes Melitus Tipe 2
1 3

2 OHO
DIET

INSULIN
OLAH RAGA
 ALGORITME TERAPI DM TP-2

Tujuan Diet, Aktivitas Fisik, Edukasi

Sulfonilurea, metformin
Glucosidase Inhibitors
Glitinides
Thiazolidinediones
Kombinasi OHO

Insulin

Target Terkontrol Insulin + OHO

Pilihan Kombinasi Obat Yang Biasa Digunakan

Glipizide
Acarbose
Gliclazide
Miglitol
Glimepiride Sulphonylureas Voglibose
Glibenclamide

TZDs Metformin -glucosidase

inhibitors

Meglitinides
Rosiglitazone Repaglinide
Pioglitazone Nateglinide
Generasi Sulfonilurea
Berikatan pada SUR1 subunit 65
Berikatan pada kD, reseptor ini terutama terdapat
SUR1 subunit 140 di pankreas
kD, reseptor ini 1994
terdapat di Generasi ke-3 SU:
pankreas, jantung, Glimepiride
hati, pembuluh
darah 1969
Generasi ke-2
SU:

1955
-Glibenclamide

Generasi ke-1 SU: -Glipizide

-Tolbutamide -Gliclazide
-Chlorpropamide -Gliquidone
CARA KERJA SULFONILUREA

 Merangsang sel beta pankreas mengeluarkan insulin

  sensitivitas sel beta terhadap rangsangan glukosa

  degradasi insulin di hati

  afinitas insulin pada reseptor ( sensitivitas insulin)

Sulfonylurea Receptors (SUR)

Kir 6.2 Kir 6.2

Kir 6.2 Kir 6.2

SUR Kir 6.2

class site stimulus action effect

SUR 1 pancreas hyperglycemia close secretion

reduces potential
SUR 2A heart hypoxia open reduces work

smooth fiber relaxation

SUR 2B muscle hypoxia open vasodilation
cells
  Percobaan in vitro menunjukkan bahwa glimepiride ber-
ikatan pada subunit reseptor sulfonilurea yang berbeda 1

Model reseptor sulfonilurea di sel beta

glibenclamide K+

glimepiride

140kDa b-cell membrane

65kDa

Sulphonylurea
Receptor K+ K ATP channel

Diadopsi dari referensi 1

Glimipirid: efek ikatan 3 x lebih cepat, 3 x lebih lemah dan

9 x lebih cepat lepas dibandingkan glibenclamid
Ref.1. Kramer W et al. Diab Res Clin Pract 1995; 28 (Suppl): S67-S80.
Kerja Glimepiride pada Sel ß Pankreas

ATP binding site

Sulfonylurea binding site

+
KATP

Depolarization
Ca++

Ca++
 Berikatan dengan
reseptor 65 kDa
Glimep
K+ Ca++
iride
SU lain
Depolarisasi
140 kDa 65 kDa
+ Pengeluaran K+
dihambat
reseptor SU
_
K+ + Depolarisasi

Sel beta pankreas

[Ca++]i

Saluran Ca++
Metabolism

Glukosa cAMP terbuka

[ATP] +
&
[ADP] ADP
Asam Amino

[Ca++] intrasel
Pro-insulin meningkat

Modified Kramer,W. et al. (1995) The Molecular interaction of

sulfonylureas with B-cell ATP-sensitive K+-channels. Sekresi Insulin Sekresi insulin
Diab.Res.Clin.Prac. 28 Suppl.,S67-S80
 Model for Insulin – Mimetic Signaling and
Metabolic Action by Glimepiride 

GLIMEPIRID

Muller G. et al Diabetes research and clinical practice 1995;28 Suppl: S 115-S 137
Gluvas® (glimepirid) vs glibenklamid

1. Tetapan asosiasi: 2,5 – 3 kali lebih tinggi

2. Tetapan disosiasi: 8 – 9 kali lebih tinggi
3. Afinitas terhadap sel β: 2,5 – 3 kali lebih rendah

1. Mula kerja lebih cepat

2. Masa kerja lebih pendek
3. Sekresi insulin lebih rendah
Efikasi Glimepiride pada Pasien DM Tipe 2
(setelah pemberian 12 minggu)

Sebelum Sesudah Rata-rata

Variabel p value
terapi terapi penurunan
GDP (mg/dL) 237 ± 66,58 149 ± 41,31  88,00  0,001

HbA1c (%) 11,04 ± 2,91 6,98 ± 1,52  4,06  0,001

GDPP 352 ± 159 ±
 193  0,001
(mg/dL) 112,44 22,86

Journal of Food and Drug Analysis. 2003; 11(1):1-3

 Manfaat pemberian Glimepiride 12
bulan terhadap parameter glikemik

p vs
Parameter glikemik Penurunan
baseline
GDP (mmol/l)  2,43  0,24 < 0,001
HbA1c (%)  1,23  0,09 < 0,001

Martin S, et al. Change in patients’ body weight after 12 months of treatment with
glimepiride or glibenclamide in type 2 diabetes: a multicentre retrolective cohort
study. Diabetologia 2003 - abstrak
 Manfaat penurunan HbA1c sebesar 1%

Penurunan Risiko
Komplikasi Diabetes
Komplikasi
 Kematian berhubungan
 21%
dengan diabetes
 Infark miokard  14%
 Stroke  12%
 Penyakit vaskular perifer  43%
 Penyakit mikrovaskular  37%
 Gagal jantung  16%
Stratton IM et al, UKPDS (35), BMJ, 2000;321:405-412
 Pengaruh pemberian Glimepiride vs Glibenclamide
terhadap sekresi insulin saat puasa

Perbedaan Glimepiride
Parameter p value
dengan Glibenclamide
Insulin
(U/ml)
- 0,92 0,04

C-peptide
(ng/ml)
- 0,14 0,03

•Glimepiride bersifat hemat insulin: Lebih efektif dibandingkan dengan SU

lainnya dalam menurunkan kadar glukosa dengan lebih sedikit sekresi
insulin….Mengurangi resiko Hiperinsulinemia
•Selama pemberian glimepiride, kadar insulin plasma puasa dan C-peptide
lebih rendah dibandingkan dengan glibenclamide
•Pengendalian glukosanya setara dg glibenclamide

Horm Metab Res. 1996; 28(9): 419-25

Peranan hiperinsulinemia terhadap berkembangnya komplikasi
Lanjut diabetes

Hipertrofi dinding pembuluh

HIPERINSULINEMIA darah

Penyempitan lumen pembuluh darah

Komplikasi lanjut:
Vasokonstriksi
1. Iskemia jantung: AMI
Aterosklerosis
2. Iskemia PD perifer:PVD
Iskemia
3. Hipertensi
4. Iskemia otak: Stroke
Pada kondisi resistensi insulin, Glimepiride meningkatkan translokasi GLUT
insulin tidak mampu menggerakkan 4 ke permukaan sel sebanyak 4 kali untuk
jumlah GLUT 4 yang cukup ke selanjutnya meningkatkan uptake glukosa
permukaan sel ke dalam sel…mempunyai INSULIN
MIMETIC EFFECT..Menyerupai efek insulin
1. Müller G and Weid S. Diabetes 1993; 42: 1852-1857.
.2. Müller G and Geisen K. Horm Metab Res 1996; 28: 469-487.
3. Müller G et al. Diab Res Clin Prac 1995; 28 (Suppl): S115-S137.
4. Müller G et al. Biochem Pharmacol 1994; 48: 985-996.
 Resistensi Insulin

•Cytokines yang disekresi oleh jaringan lemak yang berkaitan dengan

resistensi insulin:
–TNF-  ( TUMOUR NECROSIS FACTOR ) mengurangi sensitivitas
insulin … makin kecil makin baik
–Adiponectin  meningkatkan sensitivitas insulin…makin besar
makin baik

•Parameter untuk menilai perbaikan resistensi insulin:

–HOMA-IR (Homeostasis Assessment model of Insulin Resistance )
–HOMA-ß( Homeostasis Assessment model of Beta cell function )
–MCR-g = metabolic clearance rate of glucose
–HbA1c ( Haemoglobin terglikosilasi )
–Urine CPR = C-peptide in 24-h pooled urine
Efek Glimepiride terhadap kadar adiponectin dan TNF-
setelah pengobatan selama 4, 8 dan 12 minggu
Baseline 4 minggu 8 minggu 12 minggu

HbA1c (%) 8,4 ± 1,9 7,5 ± 1,2 6,9 ± 1,0* 6,5 ± 1,0*

BMI (kg/m2) 21,2 ± 2,2 21,2 ± 2,3 21,4 ± 2,1 20,9 ± 1,6

Urine CPR (g/hari)) 68,9 ± 61,3 63,3 ± 76,4 65,0 ± 44,4 53,2 ± 39,5

Adiponectin (g/ml) 6,61 ± 3,06 8,19 ± 3,33 10,2 ± 7,14 -

TNF- (pg/ml) 4,0 ± 2,0 3,0 ± 3,0 2,6 ± 2,5 -

HOMA-IR 2,54 ± 2,25 2,45 ± 1,90 1,69 ± 0,95* 1,49 ± 0,71*

HOMA-ß 35 ± 31 48 ± 37 44 ± 31 53 ± 35

Insulin (µU/ml) 6,5 ± 4,6 7,4 ± 0,1 5,8 ± 2,9 5,5 ± 2,0

Insulin 2 jam (µU/ml ) 15,2 ± 20,8 20,8 ± 20,9 15,9 ± 10,6 12,2 ± 4,9

Glimepiride memperbaiki resistensi insulin,terlihat dari  HOMA-IR,  MCR-g,  HbA1c tanpa mengubah
fungsi ekstrapankreatik sel β pankreas dan CPR urin.  adiponektin plasma &  TNF- plasma
mendasari perbaikan resistensi insulin pada pemberian glimepiride.

*p<0,05 Tsunekawa T, et al. Plasma adiponectin plays an important role in improving insulin resistance with
glimepiride in elderly type 2 diabetic subjects. Diabetes Care 2003;26(2):285-9.
 Tolerabilitas Glimepiride
(Serious adverse events in US and European trials)

14%
12.4%
Insiden Efek Samping Serius (%pasien)

12%

10% 8.8%
8%
8%

6%

4%
2%
2%

0%

Plasebo Glimepiride Glipizide Glibenclamide

Langtry HD, Balfour JA. Glimepiride. A review of its use in the management
of type 2 diabetes mellitus. Drugs 1998;55(4):563-84.
 Tolerabilitas Glimepiride
TESS: treatment emergent signs and symptoms
DDOS: discontinuations due to adverse events or other serious adverse events

Plasebo Glimepiride Glibenclamide (glyburide) Glipizide

30

25
Insiden (% pasien)

20

15

10

0
TESS US TESS Europe DDOS US DDOS Europe

n >4.200 pasien

Langtry HD, Balfour JA. Glimepiride. A review of its use in the management of type 2
diabetes mellitus. Drugs 1998;55(4):563-84.
 KESIMPULAN
 Efektifitas dan keamanan Glimepiride ( SU Generasi terbaru )sudah
terbukti
 Glimepiride bekerja melalui SUR mempunyai efek ganda terhadap
pankreas dan ektra-pankreas
 Glimipirid bekerja lebih spesifik terhadap SUR-1 pada pankreas
diharapkan tidak mempunyai efek buruk terhadap risiko penyakit
jantung koroner, dibandingkan dengan SU generasi sebelumnya.
 Glimipirid juga mempunyai efek mirip insulin terhadap metabolisme
glukosa di jaringan perifer...Membantu mengatasi keadaan
Resistensi Insulin
Aksi pada resistensi Aksi pada
insulin sekresi insulin

Gluvas®  

Meglitinide  

Biguanide  

Thiazolidindione  
-glucosidase
 