NSAID

Oleh : I Nyoman Raditya Surya Buana

Nyeri dan Analgesia
• Nyeri
“an unpleasant sensory and emotional
experience with actual or potential tissue
damage or described in terms of such
damage” (International Association for the
Study of Pain, 1979)
• Analgesia
Kemampuan tubuh merespon impuls nyeri
tanpa kehilangan kesadaran yang ditandai
dengan berkurangnya rasa nyeri
 Jalur nyeri normal
cortex
thalamus

Kerusakan jaringan
• histamine
• bradykinin
• etc. Lintas spino-thalamic
Ganglion dorsalis lateral

Serabut
A or C
Jenis analgesia

• Narcotik
• morphine, codeine,
• Mekanisme kerja di analgesik di CNS, namun
mempunyai efek sedatif

• Non narcotik
• aspirin, ibuprofen, dll
• berkerja sebagai antiinfalamsi diperifer namun
beberapa preparat mempunyai efek sentral
WHO Analgesic ‘Ladder’

Step 3
Severe Strong opioids (e.g., morphine)
with or without non-opioids

Step 2
Moderate Weak opioids (e.g., codeine)
with or without non-opioids

Step 1
Mild Non-opioids (e.g., NSAIDs,
paracetamol)
Dosis NSAID
NSAID
NonSteroidal Anti-Inflammatory
Drugs
NSAID
•NSAIDs mencakup banyak preparat dan berasal
dari turunan kimiawi yang berbeda-beda

• >70 NSAID diijinkan beredar dengan manfaat

klinik sebagai antiinflamasi, analgesik, dan
antipiretik

Dunia: 70 juta orang/hari diresepi NSAID

230 juta orang/hari minum OTC golongan
NSAIDs
 Struktur kimiawi NSAID
O H3C O
C O- Na+ H3C H C C OH
H
OH H3C C C

Sodium salicylate H H
(metabolite – dari pohon willow) Ibuprofen
O
C OH O

O C CH3 H3C C N OH

O H

Asam asetilsalisilat Acetominophen

(Aspirin) (kemampuan antiinflamasi rendah)
MEKANISME KERJA
NSAID
Mekanisme kerja NSAID
Peran enzym Cyclo-oxygenase
Inhibitor COX Inhibitor COX-2
nonselektif selektif

COX-1 COX-2
Mempengaruhi kondisi Otak dan Di picu
di seluruh tubuh ginjal kerusakan
jaringan

Fisiologis Patologis
GI: sitoprotektif Ginjal: electrolyte homeostasis Nyeri
Platelet aggregation Ginjal: blood flow maintenance Demam
Electrolyte homeostasis di ginjal Inflamasi
Mempertahankan aliran darah ke
ginjal

Inhibisi COX-1 Menyebabkan: GI upset, ulseerasi,

(Obat NSAID dengan buffered or enteric coatings tidak menurunkan risiko
ESO ini)
Peran Prostaglandin
 Peran Prostaglandin
Nyeri: PGI2 and PGE2 sensitize nerve endings to bradykinin,
histamine, and substance P; lower the threshold of the C
fiber nociceptors

Inflamasi: PGI2, PGD2 and PGE2 are vasodilators (edema, erythema)

Protection of the
gastric PGI2
mucosa:

Maintenance of renal PGE2

blood flow:

Fever: PGE2 near the hypothalamus; stimulated by cytokines such as

IL-1B, IL-6, interferons alpha and beta, and TNF; alters body
temperature set point

Platelets: PGI2 and PGD2 inhibit platelet aggregation TXA2 stimulates

platelet aggregation
Pembagian NSAID
 Kelas dalam NSAID
1. Salisilat
2. Asam propionat
3. Asam asetat
4. Penghambat COX-2 selektif
5. Parasetamol
Salisilat

NSAID IC50(COX-2)/IC50(COX-1)

Aspirin 166

Salsalate ?

Sodium salicylate ?

Diflunisal ?

Choline magnesium trisalicylate ?

Dosis Aspirin
Antitrombolitik : Dewasa: 75-325 mg/hari akan memberikan
kadar plasma 63-175 ng/ml. T1/2 : 2-3 jam

Analgesik/antipiretik: Dewasa: 325-650 mg/4 jam dengn kadar

plasma 60 µg/ml. T1/2 : 2-3 jam

Antiinflamasi Dewasa:4-6 g /hari dengan kadar plasma 150-300

µg/ml. T1/2: 12 jam.

Dosis fatal : 10-30 g menghasilkan kadar plasma > 450 µg/ml.

T1/2 sekitar 15-30 jam atau lebih.
Asam propionat
NSAID IC50(COX-2)/IC50(COX-1)

Ibuprofen** 15

Fenoprofen ?

Ketoprofen ?

Naproxen 0.6

Oxaprozin ?
Flubiprofen ?
 Dosis Ibuprofen

Dosis Dewasa
Dosis dewasa adalah 200‒400 mg per oral, 4‒6 kali sehari,
bila perlu.
Apabila konsumsi per oral tidak memungkinkan, ibuprofen
dapat diberikan secara drip infus intravena dengan dosis
100‒800 mg, 4-6 kali sehari.

Dosis Anak
Ibuprofen dapat diberikan dalam bentuk suspensi oral,
suppositoria, atau melalui drip infus intravena dengan dosis
4-10 mg/kgBB per oral, 3-4 kali sehari. Dosis maksimum per
pemberian 400 mg. Dosis maksimum harian adalah 40
mg/kgBB/hari hingga maksimum 1200 mg.
Asam asetat

NSAID IC50(COX-2)/IC50(COX-1)

Diclofenac 0.7

Etodolac 0.1

Indomethacin 60

Sulindac 100

Tolmetin 100

Ketorolac ?
KETEROLAC

Ketorolac : oral & i.m/ i.v. i.m.

Digunakan untuk pengobatan nyeri
post operatif ( sbg analgesik ). Topikal
u/ alergi conyungtivitis/ inflamasi
mata. Merupakan analgesik yg baik
(dpt menggantikan morfin) Bila
digunakan bersama opioid, dpt meng-
i dosis morfin 25-50%. Penggunaan
kronik→ toksik ginjal.
Dosis ketorolac

Anak usia <2 tahun

Keamanan dan efektivitas tidak diketahui.

Anak usia 2-16 tahun

Dosis Ketorolac tunggal: 0,5 mg/kg IV/IM sekali;
tidak melebihi 15 mg.
Terbagi dalam beberapa dosis: 0,5 mg/kg IV
setiap 6 jam IM; tidak melebihi 5 hari.

Pertimbangan dosis Ketorolac

Tidak disetujui untuk digunakan pada pasien pediatrik
Durasi terapi tidak melebihi 5 hari
Anak usia >16 tahun, <50 kg

•IV: 15 mg dosis tunggal atau 15 mg setiap 6 jam;

tidak melebihi 60 mg/hari.
•IM: 30 mg dosis tunggal atau 15 mg setiap 6 jam;
tidak melebihi 60 mg/hari.
•PO: 10 mg sekali setelah IV/terapi IM, dilanjutkan
10 mg setiap 4-6 jam; tidak melebihi 40 mg/hari.

Anak usia >16 tahun, >50 kg

•IV: 30 mg dosis tunggal atau 30 mg setiap 6 jam;

tidak melebihi 120 mg/hari.
•IM: 60 mg dosis tunggal atau 30 mg setiap 6 jam;
tidak melebihi 120 mg/hari.
•PO: 20 mg sekali setelah IV/terapi IM, dilanjutkan
10 mg setiap 4-6 jam; tidak melebihi 40 mg/hari.
Inhibitor COX-2 selektif

NSAID IC50(COX-2)/IC50(COX-1)

celecoxib <0.001

rofecoxib <0.001

valdecoxib <0.001
COX-2 selective inhibitor ( coxibs ) dikembangkan dalam
usaha mencari penghambat sintesa prostaglandin dg
menghambat isoenzim COX-2 pada tempat inflamasi
tanpa mempengaruhi COX-1 isoenzim yg terdapat pada
trakt GI, ginjal dan trombosit.
Celecoxib

Dosis 100-200 mg mg/hari

 Parasetamol
• Analgesik antipiretik
• Lemah menghambat COX-1 dan COX-2 (mungkin lebih
ke penghambatan COX-2)
• Efek antiinfalamsi lemah
• Mungkin mengakifkan endogenous cannabinoid
system
• Tidak menimbulkan masalah di gastrointestinal.
• Salah satu first drugs of choice pada manajemen nyeri
kronik ringan sampai sedang

• Sering dikombinasikan dengan opiat untuk mengatasi

nyeri sedang
•Dewasa
325-650 mg tiap 4-6 jam atau 1.000 mg tiap 6-8 jam.
Paracetamol biasanya tersedia dalam bentuk tablet dengan
kandungan 500 mg. Paracetamol 500 mg dapat diminum tiap
4-6 jam sekali untuk meredakan demam.

•Anak < 2 bulan

10-15 mg/kgBB, tiap 6-8 jam sekali atau sesuai dengan
anjuran dokter.

•Anak 2 bulan - 12 tahun

10-15 mg/kgBB, tiap 4-6 jam sekali atau sesuai anjuran
dokter. Dosis maksimal 5 kali pemberian dalam 24 jam.

•Anak > 12 tahun

325-650 mg per 4-6 jam atau 1.000 mg tiap 6-8 jam.
Untuk paracetamol infus, dosis paracetamol akan sesuai
dengan anjuran dari dokter
Farmakologi
 Farmakokinetik NSAID
NSAID Hours to peak Elimination half life Plasma protein Disposition
plasma level (hours) binding (%)
Aspirin – 0.25 60 - 80 L (75%), R (25%)*
Diflunisal 2-3 8 - 12 99 L (>95%)
Sodium salicylate 1-2 2 - 12 60 - 80 L (75%), R (25%)*

Acetaminophen 0.5 - 1 2-4 25 L (>95%)

Ibuprofen 2 2-4 90 - 99 L (>95%)

Fenoprofen 2 2-3 99 L (>95%)
Naproxen 2-4 12 - 16 99 L (>95%)

Diclofenac 1 1-2 99 L (>95%)

Etodolac 1.5 - 2 6-7 99
Indomethacin 2 4-5 99 L (>95%)
Sulindac – 8 93 - 98
Tolmetin 0.5 - 1 1-5 99

Celecoxib 3 10 - 12 97 L (>95%)
Rofecoxib 2-4 16 - 18 87 L (>95%)
Valdecoxib 3 8 - 11 98 L (>95%)
 Salisilisme (toksisitas Salisilat)

• Dosis harian lebih dari 4 g

• Tinnitis, hearing loss frekuensi tinggi, headache, nausea,
gangguan penglihatan.
• Stimulasi pusat pernafasanmenyebabkan hiperventilasi, yang
mengakibatkan alkalosis respirasi.Akhirnya berakibat
dehidrasia dan asidosis metabolik sebagai kompensasi
• Sodium bicarbonate diberikan unutak mencegah keasaman
darah dan memacu pengeluaran salisilat melalui ginjal
(sampai 30% lebih)

• Gejala bertahan 2-3 hari setelah henti obat

Toksisitas parasetamol
• Hepatotoksisitas (gangguan hepar akut)

• Puasa merupakan faktor risiko toksisitas. Kadar glutathione di

hepar rendah selama puasa

• Metabolit parasetamol dapat berinteraksi dengan protein

hepatoseluler dan akan menyebabkan nekrosis

• Alkohol dan parasetamol memperberat kerusakan hati karena

etanol menyebabkan kerusakan enzym di mikorosom hati
sehinga meningkatakan produksi metabolit parasetamol

• antidotum N-acetylcysteine
 Risiko terkena gangguan saluran cerna dan lama
paparan NSAID
Insiden kumulatif gangguan GI
%
2.5

2.0 Non-selective NSAIDs

1.5

1.0

0.5 Rofecoxib

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 bulan
Lama pengobatan
Langman et al 1999 (meta-analysis)
 Asam Lambung, NSAID, dan Kerusakan
Dinding Lambung
FAKTOR
FAKTOR AGRESIF
PROTEKTIF Suasana asam NSAID
Asam Pepsin H. pylori
Lapisan mucus
lambung
Gradien ion
Lapisan Bicarbonate Lingkungan optimal

Prostaglandin

Sel epitelial

Pembuluh
darah mukosa NSAID

Produksi Produksi
Prostaglandin Bikarbonat mukus
production
Kerusakan dinding saluran cerna
dan keasaman saluran cerna
Total area hemoragi di mukosa
%
5 Intraduodenal saline
Intraduodenal indomethacin
4 40 mg/kg

0
2.0 4.0 5.5 7.0 pH lumen gaster
Elliott et al 1996
Pompa asam dan
sekresi asam HCI

HCl
H+ Cl-
Protein
Protein kinases K+ kinases
Acid
Ca2+ pump Ca2+
Cl-
Release of Release of Ca2+
2+ K+
Ca from Ca2+ from
intracellular Protein intracellular
stores kinases stores
cAMP
ACh (M3)

Gastrin Acetylcholine
Histamine
Faktor risiko NSAID di saluran cerna
• Terkait pasien • Faktor lain
• Usia > 60 tahun • Durasi pengobatan
• Riwayat ganguan saluran • Wanita
cerna • Penyakit kardiovaskuler
• H. Pylori
• Terkait obat • Merokok
• Poatensi toksisitas obat • Alkohol
• Dosis tinggi • dispepsia
• Penggunaan bersama
antikoagulan
TERIMA KASIH