JOURNAL READING

Topik: Tatalaksana Defisiensi

Mikronutrien Pada Anak

Pengampu:
1. dr. Tubagus Ferdi Fadilah, Sp.A, M.Kes
2. dr. Nathalia Ningrum, Sp.A

Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak

Fakultas kedokteran Universitas Trisakti
Periode 24 Agustus -18 September 2020
 Anggota Kelompok
1. Berka Phillia Ningrum 030.15.042
2. Cindy Mustika Pratiwi 030.15.051
3. Intan Nurul Qisti 030.16.072
4. Moh. Nahdiyin Mangku Alam 030.15.115
 JUDUL

“Ferrous Sulfate Oral Solution In Young Children

With Iron Deficiency Anemia: An Open-label
Trial Of Efficacy, Safety, And Acceptability”
Lidia Pachuta Weigier, Maciej Kubiak, Agata Liebert, Thierry Clavel, Agnes Montagne, Aline Stennevin, Sandrine
Roye4and Asmaa Boudribila.
2020
Abstract
Latar Belakang
Studi ini mengevaluasi efektivitas, keamanan, dan penerimaan
larutan oral sulfat besi baru (Tardyferon® 20mg/mL) pada anak
kecil dengan anemia defisiensi besi (ADB) ringan atau sedang
Metode
Penelitian ini adalah penelitian multisenter, nasional, single-arm, open-label

study. Anak-anak berusia 6–53 bulan dengan gejala Anemia Defisiens Besi

ringan atau sedang (misal: hemoglobin darah (Hb) mulai dari 7,0 - 10,9g/dL dan

serum ferritin <12 ng/mL) memenuhi syarat untuk dimasukkan. Larutan ferrous

sulfate heptahydrate (2 mg/kg/hari) diberikan secara oral selama 3 bulan. Jika

normalisasi Hb atau feritin tidak tercapai pada bulan 3 pengobatan dilanjutkan

selama 3 bulan berikutnya.

 Hasil
 Dari 100 anak yang diskrining, 21 anak yang berusia 6-17 bulan dimasukkan dan
menerima pengobatan, dan 19 anak dianalisis untuk hasil hematologi pada bulan 3.
Hanya 1 anak yang melanjutkan pengobatan selama 3 bulan tambahan.
 Pada bulan ke-3, rata-rata Hb dan kadar feritin masing-masing adalah 12,0 0,7g/dL dan
31,5 19,4 ng/mL. Kadar hemoglobin dan feritin yang dinormalisasi masing-masing
sebesar 95% (18/19 pasien) dan 84% (16/19 pasien).
 Kepatuhan pengobatan dan tingkat kepuasan kedua orang tua dan peneliti hasilnya
tinggi.
 Secara keseluruhan, 33,3% pasien (7/21) mengalami setidaknya satu efek samping. Hanya
satu pasien (4,8%) yang mengalami efek samping terkait obat (nyeri perut bagian atas).
Kesimpulan
“Dosis harian 2 mg/kg larutan oral ferrous sulfate heptahydrate
baru memberikan manfaat terapi yang substansial dengan
tingkat tolerabilitas yang tinggi pada anak-anak yang memiliki
ADB ringan atau sedang.”
 Introduction
Weigier LP. Kubiak M. Liebert A. Clavel T. Montagne A. Stennevin A etc. Ferrous Sulfate Oral Solution In Young Children With Iron Deficiency Anemia: An Open-
Label Trial Of Efficacy, Safety, And Acceptability. Japan: Pediatrics International published by John Wiley & Sons Australia. 2020:62. P820–27.
 Introduction
 Defisiensi besi (DB) dan Anemia Defisiensi Besi (ADB) adalah masalah defisiensi
mikronutrien yang menjadi perhatian dunia  Dengan 750 juta anak yang terkena dampak
di seluruh dunia.
 Anemia Defisiensi Besi (ADB)  gangguan gizi (mikronutrien) yang paling umum terjadi
selama masa kanak-kanak. Di antara anak-anak di negara berkembang,
 Defisiensi besi (DB)  kekurangan mikronutrien besi yang paling umum disebabkan oleh
asupan yang tidak mencukupi.
 Meskipun terjadi penurunan prevalensi  ADB tetap menjadi penyebab umum anemia
pada anak kecil dari negara industri.
Introduction
 Defisiensi besi dan anemia defisiensi besi  mengganggu perkembangan kognitif dan pertumbuhan
fisik bayi dan anak, menurunkan imunitas, dan meningkatkan morbiditas akibat penyakit menular
dan infeksi.
 Biasanya, defisiensi besi berkembang perlahan dan tidak terlihat secara klinis sampai anemia parah.
 Anemia defisiensi besi ringan atau sedang mungkin tidak diketahui dan sulit didiagnosis karena
gejala ADB jarang terjadi dan tidak spesifik seperti:
- Pucat
- Iritabel/rewel
- Nafsu makan menurun
- Kelelahan dan letargi
 Diagnosis bahkan lebih bermasalah pada bayi  karena sulit untuk mendapatkan sampel darah dalam
jumlah yang cukup untuk diagnosis hematologi.
 Introduction
 Suplementasi zat besi untuk meningkatkan cadangan zat besi adalah
pengobatan yang dianjurkan untuk anemia defisiensi besi (ADB).
 Ferrous Salt lebih disukai daripada Ferric salt karena penyerapannya
sekitar tiga kali lebih baik.
 Kedua preparat besi tersebut terdaftar dalam daftar model obat esensial
WHO  suplemen zat besi yang paling efektif, aman, dan hemat biaya
untuk pengobatan anemia pada anak-anak dan orang dewasa.
 Bentuk Ferrous Sulfat  merupakan supplement besi yang paling sering
diresepkan, merupakan treatment of choice.
 Introduction
• Pengobatan yang dianjurkan untuk anak-anak  larutan cair yang dengan pemberian
dosis harian sebesar 2 mg/kg supplement besi.

• Pierre Fabre Medicament (Prancis) telah mengembangkan formulasi cairan baru dari ferrous
sulfate heptahydrate  larutan Tardyferon; 20mg /mL untuk memfasilitasi pemberian zat besi
pada individu dengan kesulitan menelan tablet.

 Selain itu, karena pipet ukur dilengkapi dengan larutan besi sulfat baru, dosis formulasi dapat
dengan mudah disesuaikan dengan usia dan berat badan anak.
Indroduction
Penelitian ini bertujuan  mengevaluasi
efektivitas, keamanan, dan penerimaan
larutan oral sulfat besi baru (Tardyferon®
20 mg/mL) pada anak kecil dengan
anemia defisiensi besi (ADB) ringan
atau sedang.
 Metode

Weigier LP. Kubiak M. Liebert A. Clavel T. Montagne A. Stennevin A etc. Ferrous Sulfate Oral Solution In Young Children With Iron Deficiency Anemia: An Open-
Label Trial Of Efficacy, Safety, And Acceptability. Japan: Pediatrics International published by John Wiley & Sons Australia. 2020:62. P820–27.
Study Design
 Dilakukan di 10 pusat kesehatan Polandia dari Juni 2016-Januari 2019
 Penelitian ini dilakukan sesuai dengan International Conference on
Harmonization (ICH) Good Clinical Practice guidelines
(CPMP/ICH/135/95) dan Declaration of Helsinki
 Protokol penelitian  disetujui oleh komite etik Lublin Medical Chamber
dan otoritas yang kompeten
 Orang tua/wali pasien  memberikan informed consent tertulis
 Participants
INKLUSI
• anak usia 6-53 bulan
• BB 7-20 kg
• IDA ringan atau sedang  Hb darah 7,0-10,9 g/dL
dan konsentrasi serum feritin <12 ng / mL
 Participants
EKSKLUSI
• anemia yang berhubungan dengan penyebab selain IDA
• menerima pengobatan zat besi oral atau parenteral dalam 3
minggu sebelum skrining.
• riwayat hipersensitivitas terhadap setidaknya salah satu
komponen pengobatan yang diuji.
• riwayat intoleransi terhadap turunan zat besi oral.
• membutuhkan pengobatan jangka panjang yang diketahui dapat
mengubah penyerapan zat besi.
 Treatment
 Efek IDA  tidak etis untuk anak  Dosis awal  2 mg/kgbb/hari  sekali
kecil yang menderita IDA sehari
menggunakan plasebo  Jika ada intoleransi GIT selama
 Pasien dirawat jalan dengan diberikan
pengobatan  dosis dibagi menjadi dua
ferrous sulfate heptahydrate solution
asupan  jika tetap ada  dikurangi
yang mengandung 20 mg/mL zat besi
menjadi 1mg/kgb/hari
PO dengan pipet yang disediakan
 Study Procedures

e-CRF  sudah
Penelitian Electronic case divalidasi dan
berlangsung report form (eCRF) mematuhi
selama periode 3  mencatat semua persyaratan ICH-
bulan data pasien GCP dan
regulasi Eropa
Study Procedures
Efficacy Outcome Measures
Primary outcome
Tingkat Hb darah pada bulan ke-3

Secondary outcome
Tingkat Hb darah pada minggu ke-3 dan bulan ke-6; kadar serum feritin pada
minggu ke-3, bulan ke-3 dan bulan ke-6; dan respons Hb (kadar Hb darah
menjadi ≥11.0 g/dL), respons feritin (kadar serum feritin menjadi ≥12 ng/mL)
dan kombinasi respons Hb dan feritin pada bulan ke-3 dan bulan ke-6
 Overall Satisfaction With The Treatment

 Akseptabilitas formulasi  menggunakan kuesioner yang diisi oleh

orang tua/wali untuk mengevaluasi rasa, kemudahan pemberian, dan
toleransi
 Kepuasan global dengan pengobatan dan kemudahan adaptasi dosis 
menggunakan dua kuesioner independen
 Kuesioner dikeluarkan pada semua kunjungan tindak lanjut dan
menggunakan skala penilaian lima poin
Extent Of Exposure And Treatment Compliance

 Tingkat pajanan  dihitung jumlah hari pasien terpapar pengobatan

 Kepatuhan pengobatan  dinilai setiap pasien dengan mengukur berat botol
pengobatan yang dikeluarkan dan dikembalikan
 Kepatuhan (%)  rasio dari berat aktual pengobatan yang diambil (berat
total botol yang dikeluarkan-total berat botol yang dikembalikan) dengan
berat teoritis dari pengobatan yang diambil x 100
 Safety Assessment
 Adverse events (AE)  dicatat selama penelitian dan 30 hari
setelah akhir pengobatan
 AE diberi kode menggunakan the MedDRA dictionary, version 19.1
 Pemeriksaan fisik  termasuk penilaian tanda vital, tes
laboratorium (Hb darah, serum feritin)  dilakukan pada setiap
kunjungan
 Determination Of The Sample Size
 Penghitungan ukuran sampel  bertujuan untuk mencapai confidence
interval (CI) yang akurat untuk kadar Hb darah pada bulan ke-3
 Didasarkan pada risiko dua sisi sebesar 5%, kekuatan 90%, standard
deviation (SD) 1,1 g/dL, CI halfwidth 0,4 g/dL (margin noninferioritas
ditentukan oleh studi tentang Zaim dkk), dan tingkat dropout rate 20%
 Menurut hipotesis ini, 50 pasien perlu dilibatkan
CREDITS: This presentation template was created by
Slidesgo, including icons by Flaticon and infographics &
images by Freepik.
 Statistical Analysis
 SAS software version 9.4 (SAS Institute Inc., NC, USA)  semua analisis statistik
 Statistik deskriptif  analisis semua hasil dan tidak ada uji statistik lain yang
dilakukan
 Variabel kualitatif  dinyatakan sebagai jumlah dan persentase pasien
 Variabel kuantitatif  dinyatakan sebagai nilai mean SD, median, min-max dan
95% CI
 full analysis set (FAS)  semua pasien yang mengambil setidaknya satu dosis
CREDITS: This presentation template was created by
pengobatan penelitian  analisis untuk hasil keamanan
Slidesgo, including icons by Flaticon and infographics &
images by Freepik.
 modified FAS (mFAS)  analisis efektivitas, merupakan bagian dari FAS yang
terdiri dari semua pasien yang memenuhi kriteria
 Statistical Analysis
 The per protocol set (PPS)  untuk analisis pendukung dari pengukuran
primary outcome, merupakan bagian dari FAS yang terdiri dari semua
pasien tanpa penyimpangan protokol utama atau sumber bias lain untuk
analisis primary outcome, dan dengan paparan pengobatan minimali 83
hari
 Kasus penarikan dini pada/setelah minggu ke-3  digantikan kunjungan
CREDITS: This presentation template was created by
terjadwal pertama yang tidak diobservasi (yaitu, kunjungan bulan ke-3
Slidesgo, including icons by Flaticon and infographics &
images by Freepik.

atau ke-6)
 Hi!

Result

Weigier LP. Kubiak M. Liebert A. Clavel T. Montagne A. Stennevin A etc. Ferrous Sulfate Oral Solution In Young Children With Iron Deficiency Anemia: An Open-
Label Trial Of Efficacy, Safety, And Acceptability. Japan: Pediatrics International published by John Wiley & Sons Australia. 2020:62. P820–27.
Pengelompokan pasien:
● Dari 100 pasien yang di skrining pada bulan
Juni 2016 sampai Juli 2018 diambil 21 pasien
dari 6 dari 10 center.
● 21 orang menerima intervensi dan dilakukan
analisis dengan FAS.
● Seluruh pasien menerima preskripsi dosis
harian 2mg/kg/hari, 1 kali sehari (n=18), 2
kali sehari (n=3)
 Seluruh pasien dari kelompok usia bayi dan
balita, dengan usia rata-rata 10,4% (6-17
bulan)
 Lebih banyak berjenis kelamin laki-laki
(81%) dan tidak diberikan ASI (57%)
 Kadar hb berkisar di rentang 8,8-10,9 g/dL
 Kadar serum ferritin antara 1,0 – 10,05 ng.mL
 ●
Hasil  pengukuran primer:
Kadar hemoglobin setelah 3 bulan

 Pada pasien yang dianalisa dengan

mFAS rentang paparan 88-114 hari
(median= 92 hari)
 Kadar hb rata-rata SD 12 0,7 g/dL
(sebelumnya rata-rata SD 2,0 1,2
g/dL)
 ●
Hasil  pengukuran sekunder
 Terdapat perubahan rata-rata SD pada kadar
Hb dan serum ferritin antara pengukuran
awal dengan minggu ke 3. Hb 1,2 0,8 g/dL
dan serum ferritin 18,4 16,0 ng/mL.
 Sebesar 18 pasien (95%) mengalami
kenaikan kadar Hb minimal 0.05 g/dL
 
 Pada bulan ke 3 rata-rata SD serum ferritin
31,5 19,4 ng/mL, dengan perubahan dari
pengkuran awal rata –rata SD 25,1 20,6
ng/mL (figure 3b)
 Result
 Perubahan setelah 3 bulan mencapai nilai normal kadar Hb terjadi pada 18
orang (94,7%) dan kadar serum ferritin pada 16 orang (84,2%) dari pasien
yang dilakukan Analisa dengan mFAS
 Diantara 17 pasien yang tidak ditarik pada bulan ke 3, hanya 1 pasien yang
kadar serum ferritinnya tidak mencapai nilai normal sehingga intervensi
dilanjutkan sampai 6 bulan. Pada pengukuran awal kadar serum ferritin
pasien ini 6,6 ng/mL, di bulan ke 3 menjadi 11,1 ng/mL, dan di bulan ke 6
tetap belum mencapai ambang normal 11,6 ng/mL
  
Tingkat Paparan Dan Kompliansi Pengobatan
 Rata-rata tingkat paparan pada pasien FAS 89,2 17,6 hari, dengan
rentang 22-114 hari dalam periode 3 bulan
 Semua (kecuali 2 pasien) 18 pasien memiliki kompliansi 85% atau
lebih
Keseluruhan Kepuasan Terhadap Pengobatan
 Orang tua / wali memberikan nilai untuk rasa, kemudahan cara pemberian obat, dan
toleransi dengan ”baik” dan “sangat baik” pada minggu ke 3 (n =14/20;70%) dan bulan
ke 3 (n=17/21;80,9%)
 Peneliti memberikan nilai “puas” dan “sangat puas” dengan efikasi percobaan
pengobatan pada minggu ke 3 (n=16/19; 84,2%) dan bulan ke 3 (n=17/19;89,5%)
 Peneliti mengevaluasi adaptasi dosis dengan pipet pengukur sebagai “mudah” atau
”sangat mudah” baik pada minggu ke 3 dan bulan ke 3
Keamanan
 Secara keseluruhan, 7 dari 21 pasien FAS (33,3%) mengalami setidaknya satu
efek samping selama periode pengobatan
 Efek samping yang paling sering adalah infeksi, berintensitas ringan–sedang
 Efek samping menyebabkan penghentian pemberian terapi pada 2 pasien.
Namun keluhan kedua pasien tersebut hilang dan pasien sembuh
 Tidak terdapat efek samping yang serius yang dilaporkan
 Discussion

Weigier LP. Kubiak M. Liebert A. Clavel T. Montagne A. Stennevin A etc. Ferrous Sulfate Oral Solution In Young Children With Iron Deficiency Anemia: An Open-
Label Trial Of Efficacy, Safety, And Acceptability. Japan: Pediatrics International published by John Wiley & Sons Australia. 2020:62. P820–27.
 Discussion
 Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa larutan Ferrous sulfate heptahidrat
(20 mg/mL besi elemental) bermanfaat dan dapat ditoleransi pada bayi dan
balita dengan dengan dosis harian 2 mg/KgBB selama 3 bulan.
 Pada bulan ketiga rata-rata peningkatan Hb sebanyak 2 g/dL.
 Hasil penelitian ini sesuai dengan penelitian lain tentang suplementasi zat besi

oral setiap hari yang dilakukan pada populasi yang sama (yaitu, yang

melibatkan anak-anak prasekolah dengan ADB ringan hingga sedang), dan

bahkan lebih baik dari yang diharapkan.

 Discussion
 Penelitian ini juga menunjukkan bahwa larutan ferrous sulfat heptahidrat
meningkatkan serum ferritin pada 84% subjek penelitian.
 Perubahan rata-rata kadar feritin serum dari baseline dalam penelitian ini
sebanyak tiga kali lebih tinggi dari yang diamati dalam penelitian sebelumnya
yang dilakukan pada populasi yang sama dan menggunakan dosis yang sama
tetapi dengan durasi pengobatan yang lebih pendek (2 bulan)
 Discussion
 Pada minggu ke-3, perubahan rata-rata dalam kadar feritin serum
yang diamati dalam penelitian kami dua kali lebih tinggi dari yang diamati
pada bulan ke 2 dalam penelitian oleh Angeles et al.
 pada penelitian yang dilakukan Faqih et al melaporkan peningkatan ferritin
sebesar 2x lebih tinggi dari penelitian ini, hal tersebut mungkin karena
preparat besi yang diberikan jauh lebih tinggi yaitu 5 mg/KgBB/hari.
 Discussion
 Penelitian ini memiliki keterbatasan. Pertama, jumlah subjek penelitian
tergolong rendah dari yang diharapkan karena sulitnya mendapatkan sample
penelitian.
 Kedua, tingginya jumlah pasien yang diekslusikan karena risiko bias yang
besar.
Conclusion

1. Penelitian ini menunjukkan
bahwa larutan ferrous sulfat
heptahydrate menyebabkan
penyembuhan secara total dari
anemia dan dapat meningkatkan
penyimpanan besi pada pasien
yang menjalani pengobatan
selama 3 bulan.
Conclusion
2. Larutan ferrous sulfate
heptahidrat baru menunjukkan
toleransi yang baik sehingga
dapat meningkatkan kepatuhan
terapi.
Conclusion
Satu-satunya efek samping
yang terkait pengobatan ini
adalah nyeri perut bagian atas
di mana sudah dibuktikan
pada penelitian efek samping
pemberian besi.
Penelitian ini menunjukkan bahwa
pengobatan selama 3 bulan dengan 2
mg/KgBB/hari menggunakan larutan
oral Tardyferon (20 mg/mL)
memberikan manfaat terapeutik untuk
bayi dan balita yang menderita ADB
ringan atau sedang.
 Hello!

PICO
Hi!
 Patient

 100 pasien diskrining dan dinilai kelayakannya  dilakukan di 10 pusat kesehatan

Polandia dari Juni 2016-Januari 2019.
 Pasien anak dengan anemia ringan-sedang yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi
 Setelah eklusi  didapatkan 21 anak yang berusia 6-17 bulan yang sesuai kriteria
inklusi setuju menerima pengobatan. 19 anak dianalisis untuk hasil hematologi pada
bulan 3.
 Orang tua/wali pasien  memberikan informed consent tertulis
 Problem
 Defisiensi besi (DB) dan Anemia Defisiensi Besi (ADB) adalah masalah defisiensi
mikronutrien yang menjadi perhatian dunia.
 Dampak pada anak tinggi  750 juta anak di Dunia
 ADB tetap menjadi penyebab umum anemia pada anak kecil dari negara industri,
negara berkembang bahkan negara maju.
 Defisiensi besi dan anemia defisiensi besi  mengganggu perkembangan kognitif dan
pertumbuhan fisik bayi dan anak, menurunkan imunitas, dan meningkatkan
morbiditas akibat penyakit menular dan infeksi.
 Gejala ABD yang tidak spesifik dan jarang  sulit didaignosis
 Intervention
 Pasien dirawat jalan dengan diberikan ferrous sulfate heptahydrate solution
dosis awal 2 mg/kgbb/hari sekali sehari.
 Dilakukan pengukuran kadar Hb dan serum ferritin
 Evaluasi sampai 3 bulan (V1-V4), jika tidak tercapai target Hb lanjutkan 3
bulan selanjutnya.
 Data dicatat di Electronic case report form (e-CRF)
 Data dianalisis untuk menentukan keamanan, efektivitas, akseptabilitas.
 Comparison

 Pada penelitian ini peningkatan serum ferritin 3x lebih tinggi daripada

penelitian sebelumnya  dilakukan pada populasi yang sama dan
menggunakan dosis yang sama, tetapi dengan durasi pengobatan yang lebih
pendek (2 bulan).
 Penelitian lain melaporkan peningkatan ferritin sebesar 2x lebih tinggi dari
penelitian ini  preparat besi yang diberikan jauh lebih tinggi yaitu 5
mg/KgBB/hari.
 Outcome

 Larutan ferrous sulfat heptahydrate  menyebabkan penyembuhan secara

total dari anemia dan dapat meningkatkan penyimpanan besi pada pasien yang
menjalani pengobatan selama 3 bulan.
 Larutan ferrous sulfate heptahidrat baru (Tardyferon®) menunjukkan
toleransi yang baik dan efek samping minimal.
 Pengobatan Tardyferon (2 mg/KgBB/hari) selama 3 bulan  memberikan
manfaat terapeutik untuk bayi dan balita yang menderita ADB ringan atau
sedang.
 Weigier LP. Kubiak M. Liebert A.
Clavel T. Montagne A. Stennevin A
etc. Ferrous Sulfate Oral Solution In
Young Children With Iron Deficiency
Anemia: An Open-Label Trial Of
Efficacy, Safety, And Acceptability.
Japan: Pediatrics International
published by John Wiley & Sons
Australia. 2020:62. P820–27.
Terima Kasih