HUBUNGAN KADAR D-

DIMER DENGAN
KEJADIAN TROMBOSIS
VENA PORTA PADA SIROSIS
HATI
Proposal Thesis

Anita Rahmawati
 Pendahuluan
SIROSIS Adalah tahap akhir proses difus fibrosis hati progresif yang ditandai oleh
HATI distorsi arsitektur hati dan pembentukan nodul regeneratif

Gambaran morfologi: fibrosis difus, nodul regeneratif, perubahan

 1,16 juta kematian,
arsitektur lobular dan pembentukan hubungan vaskular intrahepatik
dan kanker hati antara pembuluh darah hati aferen dan eferen
788.000 kematian
• penyebab kematian
Terdapat risiko perdarahan dan thrombosis  peningkatan international
paling umum ke-11
normalized ratio (INR) pada pasien dengan sirosis dan autoantikoagulasi

Komplikasi umum: Trombosis vena porta  penyumbatan atau

penyempitan vena porta oleh thrombus dengan gejala sakit perut dan
tanda dari iskemia vena usus dan asites

Trombosis pada vena porta dapat dikaitkan dengan peningkatan D- dimer

pada pasien sirosis
 Pendahuluan

Rumusan Masalah Tujuan Penelitian

Tujuan Khusus
Tujuan Umum 1. Untuk mengetahui
Apakah terdapat
hubungan kadar D-Dimer
hubungan kadar D-Dimer Untuk mengetahui hubungan
pada subyek sirosis hati.
dengan kejadian kadar D-Dimer dan kejadian
2. Untuk mengetahui
trombosis vena porta pada hubungan kadar D-Dimer
trombosis vena porta subyek sirosis hati dan kejadian trombosis
pada subyek sirosis hati? vena porta pada subyek
sirosis hati
 Pendahuluan

• Untuk pengembangan ilmu

Penelitian ini diharapkan dapat memberikan pemahaman mengenai hubungan kadar
kadar D-Dimer dan trombosis vena porta pada subyek sirosis hati

• Untuk pengembangan medik

Dengan mengetahui adanya hubungan antara kadar D-Dimer dan hubungannya dengan
trombosis vena porta pada subyek sirosis hati  memberikan implikasi klinis dapat
mengetahui kejadian trombosis vena porta sejak awal pada sirosis hati  dapat diupayakan
profilaksis maupun terapeutik pada pasien sirosis hati dan dapat memperbaiki prognosis
pada pasien sirosis hati.
Tinjauan
Pustaka
 Sirosis Hati
DEFINISI
• merupakan tahap akhir proses difus fibrosis hati progresif yang ditandai oleh distorsi arsitektur
hati dan pembentukan nodul regenerative

ETIOLOGI
• Di Negara Barat: alkoholisme,
infeksi virus hepatitis C kronis, dan
Non Alcoholic Fatty Liver Disease
(NAFLD)
• Asia Pasifik: hepatitis B kronis
 Epidemiologi Sirosis Hati

1,16 juta
0,15%
kematian 3,5%

● Prevalensi di Amerika ● kanker hati = 788.000 Prevalensi Bangsal

Serikat kematian Penyakit Dalam di RS
Indonesia
● 1,2% dari semua kematian
di AS
 Patofisiologi

Sirosis hati terjadi akibat: • nekrosis hepatosit

• adanya cedera kronik reversibel • kolapsnya jaringan penunjang
pada parenkim hati retikulin
• timbulnya jaringan ikat difus • deposit jaringan ikat
(akibat adanya cedera fibrosis) • distorsi jaringan vaskular
• pembentukan nodul intrahepatik antara pembuluh darah
degeneratif ukuran mikronodul hati aferen dan eferen
sampai makronodul • regenerasi nodular parenkim hati
sisanya
 aktivasi dan proliferasi fibroblas dan sel
Faktor pelepasan yang memicu stellate hati (Ciri kunci dari fibrosis hati
dihasilkan hepatosit dan
adalah)
sel Kupffer

Depositnya di space of Disse 

perubahan bentuk  memacu *Pembentukan matrix ekstraseluler
kapilarisasi pembuluh darah

mengubah pertukaran normal

vena porta dengan hepatosit**

HIPERTENSI PORTA DAN PENURUNAN FUNGSI HEPATOSELULER

 Sirosis Mikronodular
• Ukuran nodul yang beregenerasi kurang dari 3 mm
• Keterlibatan seluruh hati
• Sering disebabkan oleh kerusakan akibat alkohol atau penyakit saluran
empedu

SIROSIS
HATI
Sirosis Makronodular
• Nodul berukuran bervariasi terbentuk
• Asini normal terlihat dalam nodul yang lebih besar
• Sering dikaitkan dengan hepatitis kronis virus
Patogenesis Sirosis Hati
 Manifestasi Klinis
Efek dari hipertensi porta dan kegagalan sintesis dan fungsi detoksifikasi hati

• Mudah lelah
• Anoreksia
• Berat badan menurun
• atrofi otot Dekompensasi terjadi
• Ikterus (bilirubin > 3 mg/dL)
• Spider angiomata
• Splenomegaly
• Asites
• Caput medusa Sirosis menjadi penyakit sistemik,
• Palmar eritema
• White nails dengan disfungsi sistem atau multi
• Ginekomasti organ
• Hilangnya rambut pubis dan ketiak pada wanita
• Asterixis (flapping tremmor)
• Foetor hepaticus
• Dupuytren’s contracture (sirosis akibat alkohol)
Manifestasi klinis dari sirosis hati
dekompensata:
• gangguan hemodinamik
• sindrom hiperdinamik sirkulasi
• vasodilatasi arteri perifer (terutama Hipoperfusi organ perifer  Ginjal
terjadi di area pembuluh darah
splanchnic)

gambaran klinis utama sirosis Aktivasi vasokonstriktor dan

dekompensasata  Asites dan mekanisme retensi cairan dan natrium*
Sindrom hepatorenal

Asites berkaitan dengan hipertensi porta, dengan gradien tekanan vena porta lebih dari 12 mmHg
(normal 2-6 mmHg)
Patogenesis asites:
• peningkatan tekanan hidrostatik yang disebabkan hipertensi porta
• penurunan tekanan onkotik yang disebabkan hipoalbuminemia (penurunan
produksi albumin oleh penyakit hati)
• retensi air dan natrium yang disebabkan adanya aktivasi sistem renin-
angiotensin

Peritonitis bakterial spontan (infeksi yang umum pada sirosis) terjadi karena
translokasi bakteri* dari lumen intestinal ke kelenjar limfe atau organ abdomen.

Varises esofagus merupakan portosistemik kolateral jika pecah dapat

mengakibatkan perdarahan varises yang berakibat fata

Ensefalopati hepatikum (10-14% dengan sirosis dan 16-21% dengan sirosis

dekompensasi)  akibat adanya intrahepatic porta-systemic shunt dan atau
penurunan sintesis urea dan glutamik
 Skor Prognostik
SKOR CHILD-PUGH adalah sistem yang diterima secara internasional untuk menilai
tingkat keparahan penyakit hati kronis seperti sirosis

SKOR 1 2 3
Ensefalopati Tidak ada Terkontrol dengan Kurang terkontrol
terapi
Asites Tidak ada Terkontrol dengan Kurang terkontrol
terapi
Bilirubin <2 2-3 >3
(mg/dl)
Albumin >3,5 1.8-3.5 <2.8

INR <1.7 1.7-2.2 >2.2

Skor MELD (for Model for End Stage Liver Disease)  diusulkan sebagai alternatif yang
paling menjanjikan untuk skor Child-Pugh.
• Skor MELD awalnya dibuat dengan tujuan memprediksi kelangsungan hidup setelah
transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS).
• Skor MELD ditentukan oleh tiga hasil tes laboratorium rutin yaitu bilirubin, kreatinin,
dan INR
• Skor MELD  evaluasi pasien untuk transplantasi.
• Skor MELD tidak termasuk beberapa indikator penting yang dapat merefleksikan
prognosis pasien dengan sirosis dekompensata, seperti hiponatremia berat, usia, dan
asites
• Skor MELD yang disesuaikan (skor MELD-Na dan skor MELD terintegrasi (iMELD)) 
dapat mengevaluasi prognosis pasien dengan sirosis dekompensata
 Pemeriksaan Penunjang
Pemeriksaan laboratorium
Pemeriksaan aspartate aminotransferase (AST), alanine transaminase (ALT), alkaline
phosphatase (ALP), bilirubin, waktu protrombin, gamma-glutamyl transpeptidase, dan
albumin

Biopsi hati (Gold Standar)

Untuk memastikan jenis dan tingkat keparahan penyakit hati. Pewarnaan diperlukan untuk
pengukuran tembaga dan besi guna memastikan diagnosis

Pemeriksaan radiologi
Pemeriksaan yang dilakukan: Ultrasonography, Elastografi, Pemeriksaan CT-scan dengan
kontras fase arteri, Magnetic Resonance Imaging (MRI), dan Endoskopi.
 Gangguan Hemostasis pada Sirosis
Hati
HATI  berperan dalam pembekuan darah, menjadi tempat sintesis dari
hampir semua faktor koagulasi dan inhibitor

PENYAKIT Gangguan keseimbangan antara pembekuan

HATI dan fibrinolisis

Faktor koagulasi berkurang secara signifikan

(yang pertama adalah factor VII)*
Hiperkoagulabilitas
(oleh karena disfungsi
endotel)

Cedera hati  kebocoran endotoksin ke dalam sirkulasi sistemik karena

berkurangnya pembersihan retikuloendotelial dan portosistemik
 peningkatan produksi faktor koagulasi yang
DISFUNGSI tidak bergantung pada hati (mis,faktor von
ENDOTEL Willebrand (vWF), faktor VIII (FVIII), dan
Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1))

• Defisiensi vitamin K-dependent clotting factors (II, VII, IX dan X) pada

orang dengan sirosis menghasilkan peningkatan INR.
• Pemeriksaan koagulasi tradisional, termasuk waktu pro-thrombin time
(PT), activated partial thromboplastin time (aPTT), INR dan bleeding time
(BT) tidak mengukur risiko perdarahan pada sirosis
• Protein C dan Protein S (zymogen yang bergantung pada vitamin K)
bergabung dengan trombomodulin dan faktor lain  menonaktifkan
Faktor V dan Faktor VIII  Interaksi ini memperlambat efek trombin dan
mengurangi trombosis
Kaskade koagulasi dan perubahan patofisiologi terkait yang terjadi dengan sirosis
 Sirosis = keadaan hiperfibrinolisis

Hiperfibrinolisis sekunder
Hiperfibrinolisis primer
Pada Disseminated
Oleh karena gangguan
Intravascular Coagulation
sintesis α2-antiplasmin
(DIC)
dan thrombin activable
fibrinolysis inhibitor (TAFI)

• Hiperfibrinolisis terjadi Bersama trombositopenia, penurunan kadar fibrinogen,

dan nilai PT dan PTT yang berkepanjangan secara abnormal.
• Peningkatan kadar tPA pada trombosit  penghambatan agregasi trombosit,
degradasi reseptor trombosit (GP Ib dan GP IIb ⁄IIIa ),dan induksi disagregasi
trombosit
• Bukti aktivitas fibrinolitik yang meningkat (peningkatan kadar D-dimer dan
produk degradasi fibrinogen bersama dengan kadar fibrinogen dan
plasminogen yang rendah) telah terdeteksi dalam cairan asites
 D-dimer
D-dimer adalah produk akhir degenerasi cross-linked fibrin oleh aktivitas kerja plasmin dalam
sistem fibrinolitik  pemeriksaan yang positif menunjukkan adanya trombus

Jalur Fibrinolitik
 D-dimer
Peran Pemeriksaan D-dimer
untuk mengetahui pembentukan bekuan darah yang abnormal atau adanya kejadian
trombotik (indirek) dan untuk mengetahui adanya lisis bekuan atau proses fibrinolitik (direk).

Metode Pemeriksaan D-dimer

dengan menggunakan antibodi monoklonal yang mengenali epitop pada fragmen D-dimer.
Ada beberapa metode pemeriksaan yaitu Enzym Linked Immunosorbent Assay (ELISA), Latex
Agglutination (LA) dan Whole Blood Agglutination (WBA).

Interpretasi Pemeriksaan Kadar D-dimer

Kadar D-dimer yang lebih dari nilai normal rujukan menunjukkan adanya produk degradasi fibrin
dalam kadar yang tinggi, mempunyai arti adanya pembentukan dan pemecahan trombus dalam tubuh
Trombosis Vena Porta
..adalah obstruksi vena porta atau
cabangnya oleh trombus
 Etiologi
Trombosis Vena Porta
 Epidemiologi
Prevalensi TVP pada pasien non tumor pada sirosis bervariasi antara 0.6-26%

• Insiden tromboemboli sistem vena non-porta berkisar antara 0,5-8,1% pada pasien dengan
sirosis
• (Wu, dkk): < 45 tahun memiliki peningkatan risiko tromboemboli vena secara independen
dari sirosis kompensata atau dekompensata dan > 45 tahun, pasien dengan sirosis
kompensata memiliki risiko tromboemboli vena yang lebih rendah, sedangkan pasien
dengan penyakit dekompensata memiliki risiko yang sama dibandingkan dengan control
• Risiko TVP dapat mencapai 40% pada pasien dengan karsinoma hepatoseluler.
 Klasifikasi TVP
Klasifikasi Trombosis vena porta berdasarkan ukuran dan ekstensi
trombus

Grade 1 Trombosis vena porta parsial, trombus menutupi kurang dari 50% lumen
vena porta

Grade 2 Obstruksi vena porta lebih besar dari 50%, atau oklusi lengkap dengan
atau tanpa ekstensi minimal ke vena mesenterika superior

Grade 3 Trombosis komplit dari kedua vena porta, trombus meluas ke bagian
proksimal vena mesenterika superior

Grade 4 Trombosis lengkap, trombus vena mesenterika superior mempengaruhi

proksimal dan distal
 Patofisiologi
• Tingginya insiden TVP pada sirosis dikaitkan dengan tiga komponen trias virchow yaitu
stasis vena, cedera endotel, dan hiperkoagulopati.
• Stasis vena sering terjadi pada sirosis dan tampaknya menjadi prediktor penting untuk
TVP  karena deposisi jaringan fibrotik dan resistensi intrahepatik dinamis meningkat
 kecepatan aliran darah porta yang lebih rendah
• Aliran darah vena porta yang lambat (<15 cm/detik) ditemukan berkaitan signifikan
dengan trombosis vena porta pada pasien sirosis hati

• Aliran darah vena porta yang lambat meningkatkan tekanan vaskular dengan cedera
endotel berturut-turut dan disfungsi vaskular, yang terkait dengan produksi vasodilator
yang berlebihan  disfungsionalnya jalur vasokonstriktor  vasodilatasi splanknikus
dengan hiperperfusi
• Sirosis ditandai dengan keadaan hiperkoagulasi meskipun fakta bahwa INR pada sirosis
tahap lanjut sering meningkat
• Peningkatan kadar faktor VIII (prokoagulan) yang meningkat seiring + meningkatnya skor
Child Pugh + kadar protein C (antikoagulan) yang lebih rendah  hiperkoagulasi 
peningkatan kejadian TVP dengan memburuknya fungsi hati
• Faktor-faktor ini mempengaruhi dan memfasilitasi endotoksin yang mampu
mengaktifkan kaskade koagulasi  pembentukan trombus

Dua mekanisme kompensasi pada TVP:

1. kompensasi pertama adalah "vasodilatasi arteri" yang terkenal dari arteri hepatik 
menstabilkan fungsi hati pada tingkat normal pada tahap akut TVP.
2. kompensasi kedua adalah "penyelamatan vena" yang melibatkan perkembangan cepat
pembuluh darah kolateral untuk melewati bagian yang terhalang
 Manifestasi Klinis
• Manifestasi klinisi trombosis vena porta oklusi lengkap vena (90-100% dari lumen) = nyeri
perut dan atau lumbal yang ditandai dengan onset mendadak atau perkembangan progresif
selama beberapa hari.
• Trombosis akut dan lengkap = kongesti usus dan kadang-kadang dengan diare non-
sanguineous
• Manifestasi klinis berupa komplikasi yaitu infark usus = nyeri persisten, hematochezia,
pelindung, kontraktur, asites, atau kegagalan multiorgan dengan asidosis metabolik
 Pemeriksaan Penunjang

Laboratorium

Kombinasi D-dimer yang rendah dan peningkatan konsentrasi protein C plasma untuk
menyingkirkan diagnosa TVP pada pasien sirosis.

Radiografi

Ultrasonografi dan ultrasound Doppler (US Doppler) biasanya merupakan metode

pencitraan lini pertama untuk diagnosis TVP
• TVP akut  material hiperechoic di lumen pembuluh darah dengan distensi vena
porta dan cabangnya
• TVP kronis  kavernoma porta
 Gambaran Vena Porta Normal

Gambaran US Doppler yang merepresentasikan TVP

 Radiografi lainnya
Computed Tomography (CT) dan Magnetic Resonance Imaging (MRI) lebih baik untuk
menentukan keberadaan dan luasnya trombosis

Prognosis
• D'Amico, dkk  melaporkan risiko kegagalan tiga kali lipat lebih tinggi dalam
mengontrol perdarahan varises aktif pada pasien sirosis dengan TVP
• Qi, dkk  menyatakan kemungkinan peran baru TVP oklusif pada sirosis sebagai
penanda tambahan penyakit dekompensasi dan prognosis yang buruk 
menyarankan bahwa resolusi spontan TVP parsial dapat memprediksi peningkatan
fungsi hati pada sirosis hati
• Kematian keseluruhan pada TVP kronis < 10%, tetapi dalam kasus bersama dengan
sirosis dan kanker hati meningkat menjadi 26%.
KERANGKA TEORI,
KERANGKA
KONSEP, HIPOTESIS,

VARIABEL
PENELITIAN
 Kerangka Teori
• Sirosis hati = tahap akhir proses difus fibrosis hati progresif yang ditandai oleh distorsi
arsitektur hati dan pembentukan nodul regenerative
• Pada sirosis hati dapat terjadi obstruksi vena porta atau cabangnya oleh trombus
yang disebut dengan trombosis vena porta
• Tiga faktor yang mempengaruhi terjadinya tromboemboli pada sirosis hati yaitu trias
Virchow
• Disfungsi endotel bertanggung jawab atas peningkatan produksi faktor koagulasi
yang tidak bergantung pada hati
• Pada sirosis, keseimbangan fisiologis pro dan antikoagulan terganggu 
hiperkoagulasi
• Trombofilia yang diturunkan juga memainkan peran patogenik minor pada terjadinya
TVP sirosis hati
• Sirosis  keadaan hiperfibrinolisis  komplikasi perdarahan yang serius
 Kerangka Konsep
Kadar D-dimer Trombosis Vena Porta

Variabel Penelitian
• Variabel bebas: Kadar D-dimer
• Variabel tergantung : Trombosis vena porta

Hipotesa
Terdapat hubungan antara D-dimer dengan kejadian trombosis vena porta pada subyek
sirosis hati
METODE
PENELITIAN
 Rancangan Penelitian

Penelitian ini bersifat observasional analitik dengan rancangan studi cross sectional.

Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian ini dilaksanakan di RSUP Prof. dr. R. D. Kandou Manado dalam rentang waktu 6 bulan
mulai Januari 2021 - Juni 2021.

Populasi Penelitian

Populasi terjangkau penelitian ini adalah subyek sirosis hati yang melakukan rawat jalan di
poliklinik hepatologi dan rawat inap di ruang perawatan RSUP Prof. dr. R. D. Kandou Manado.
 Sampel Penelitian
• Metode pengambilan sampel secara consecutive sampling, yaitu semua subyek sirosis
hati yang melakukan rawat jalan di poliklinik hepatologi dan rawat inap di ruang perawatan
RSUP Prof. dr. R. D. Kandou Manado

Kriteria Inklusi:
1. Subyek sirosis hati
2. Usia > 18 tahun
3. Bersedia mengikuti penelitian

Kriteria Eksklusi:
1. Mempunyai gangguan
hematologi sebelumnya
2. Keganasan
3. Mengalami infeksi/sepsis
4. Mengalami trauma atau pasca
operasi bedah mayor
5. Menggunakan obat
Estimasi besar sampel sebanyak 24 sampel antikoagulan
6. Menggunakan obat kontrasepsi
 Definisi Operasional

Sirosis hati: Sirosis hati merupakan tahap akhir proses difus fibrosis hati progresif yang ditandai
oleh distorsi arsitektur hati dan pembentukan nodul regeneratif .
• Cara pemeriksaan : USG abdomen
• Kriteria obyektif : Hasil USG abdomen ditemukan echoparenkim hati yang kasar dan
hiperechoic, permukaan hati sangat ireguler karena fibrosis. Terlihat tanda sekunder berupa
asites, splenomegali dan adanya pelebaran vena lienalis dan vena porta

Kadar D-dimer: Produk degradasi dari fibrin ikat silang dan mencerminkan aktivasi sistem
hemostatik yang sedang berlangsung.
• Cara pemeriksaan : Pengambilan spesimen darah melalui vena perifer dan Pengukuran
menggunakan metode Enzyme Linked Fluorescent Immuno-Assay (ELFA).
• Kriteria obyektif : Kadar D- dimer tidak normal bila diatas 0.52 µg/dL
 Definisi Operasional

Trombosis Vena Porta: Trombosis vena porta adalah obstruksi vena porta atau cabangnya oleh
thrombus.
• Cara pemeriksaan: pemeriksaan USG abdomen doppler
• Kriteria obyektif : Trombosis vena porta didiagnosa dengan adanya material hiperechoic di
lumen pembuluh darah dengan distensi vena porta dan cabangnya. Pencitraan doppler
menunjukkan tidak adanya aliran pada sebagian atau seluruhnya lumen

Sepsis: Sepsis adalah kumpulan gejala sebagai manifestasi respons sistemik terhadap infeksi. 85
• Cara pemeriksaan: anamnesa, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang.
• Kriteria obyektif : Kriteria sepsis menggunakan quick SOFA yaitu laju pernapasan >22 kali per
menit, perubahan status mental atau kesadaran, tekanan darah sistolik < 100 mmHg, subyek
dikatakan sepsis bila ≥ 2
 Prosedur Kerja
Penelitian ini dilakukan dalam 3 tahap:
1. Tahap pertama adalah menjaring subyek dewasa berusia 18 tahun keatas dengan sirosis
hati berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan penunjang. Subyek yang memenuhi
kriteria diberi penjelasan tentang penelitian dan bila bersedia, diminta menandatangani
informed consent dan dilakukan pencatatan identitas dan karakteristik subyek.
2. Tahap kedua, subyek yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi, akan menjalani
pemeriksaan nilai D dimer dan USG abdomen doppler.
3. Tahap ketiga, dilakukan analisis data.

Persetujuan Etika Penelitian dan Tindakan Medik

Persetujuan tindakan medik diperoleh dengan terlebih dahulu menerangkan secara singkat
tentang latar belakang, tujuan dan manfaat penelitian serta tindakan pengambilan sampel
darah yang dialami oleh peserta penelitian. Peserta penelitian yang bersedia mengikuti
penelitian ini kemudian menandatangani informed concent yang telah disediakan.
 Analisis Data
Data yang diperoleh dianalisis dengan menggunakan program melalui perangkat komputer. Uji
statistik yang digunakan antara lain :
1. Analisis deskriptif secara umum dengan metode univariat untuk mendapatkan nilai
minimum, maksimum, rerata, median, proporsi dan simpangan baku dari seluruh variabel
penelitian.
2. Untuk mengetahui hubungan antara kadar D-dimer dengan trombosis vena porta digunakan
uji chi square.
Alur Penelitian