TOKSISITAS

OBAT

1
 Adakah yang pernah
mengalami toksisitas obat ?

2
• PUSTAKA :
Olson et.al., 2007,
Poisoning & Drug
Overdose, fifth
edition, The
McGraw Hill
Companies.

3
Kasus
• Tn. Niko (14 th) saat olahraga di sekolah mengalami
cidera kaki, kemudian ia minum obat antinyeri Natrium
diklofenak.

• Dia mengalami reaksi obat yang disebut : Stevens-

Johnson syndrome
 yaitu reaksi alergi berat yang ditandai dengan melepuh
dan membengkaknya selaput mukosa di rongga mulut,
kulit kemerahan, demam.

4
 OAINS (Obat Antiinflamasi Non Steroid
• Yang termasuk OAINS : aspirin, antalgin, asam mefenamat,
piroksikam, meloksikam, ibuprofen, diklofenak dsb.

• OAINS di atas umumnya memiliki efek samping pada

lambung

• Obat-obat AINS bekerja menghambat sintesis

prostaglandin.
 Prostaglandin adalah suatu senyawa dalam tubuh yang
merupakan mediator nyeri dan radang.
 Ia terbentuk dari asam arakidonat pada sel-sel tubuh
dengan bantuan enzim cyclooxygenase (COX).
 Dengan penghambatan pada enzim COX, maka prostaglandin
tidak terbentuk, dan nyeri atau radang pun reda.

5
• COX ini ada dua jenis, yaitu COX-1 dan COX-2.

• COX-1 selalu ada dalam tubuh kita secara normal,

untuk membentuk prostaglandin yang dibutuhkan untuk
proses-proses normal tubuh, antara lain memberikan efek
perlindungan terhadap mukosa lambung.

• Sedangkan COX-2 enzim yang terbentuk hanya pada

saat terjadi peradangan/cedera, yang menghasilkan
prostaglandin yang menjadi mediator nyeri/radang.

• Jadi, sebenarnya yang perlu dihambat hanyalah COX-2 saja

yang berperan dalam peradangan, sedangkan COX-1
mestinya tetap dipertahankan.
 Tapi masalahnya, obat-obat AINS ini bekerja secara tidak
selektif yaitu bisa menghambat COX-1 dan COX-2 sekaligus.
11/10/21 6
 NSAID Relative risk of GI
complications
Indomethacin 2.25
Naproxen 1.83
Diclofenac 1.73
Piroxicam 1.66
Tenoxicam 1.43
Meloxicam 1.24
Ibuprofen 1.19

7
 Roles of COX-1 and COX-2

Arachidonic acid
COX-1
COX-2
“Constitutive”

PGs
PGs Inducible Constitutive

 GI cytoprotection  Inflammation  Renal function

 Platelet activity  Pain
 Renal function  Fever

8
• PARASETAMOL termasuk obat lama yang bertahan lama
sebagai analgesik, karena relatif aman thd lambung.
Analgesik pilihan utk anak-anak maupun ibu hamil/menyusui.

• Parasetamol memiliki sedikit perbedaan dalam target aksi

obatnya.
• Parasetamol tidak berefek sbg anti radang, ttp lebih sbg analgesik
dan antipiretik
Ternyata, selain COX-1 dan COX-2, ada pula COX-3.

• Ada peneliti yang menyatakan bahwa COX-3 adalah varian dari

COX-1, yang terdistribusi di sistem SSP. Dengan penghambatan
terhadap COX-3 di otak/SSP, maka efeknya lebih terpusat & tidak
menyebabkan gangguan pd lambung.
• Pilihan yang aman bagi yang punya gangguan lambung
9
 Efek samping AINS terhadap asma

• Selain berefek samping terhadap lambung, AINS juga sering disebut-

sebut bisa memicu kekambuhan asma buat mereka yang sudah
punya riwayat asma. Bahkan cukup banyak pula penderita asma yang
sensitif terhadap Aspirin, yang terpicu kekambuhan asmanya jika
minum aspirin.

• Hal ini diduga berkaitan dengan dampak dari penghambatan

terhadap enzim COX. Penghambatan terhadap COX akan
mengarahkan metabolisme asam arakidonat ke arah jalur
lipoksigenase yang menghasilkan leukotrien.
• Leukotrien adalah senyawa yang memicu penyempitan saluran nafas
(Bronkokonstriksi).

• Karena itu, penderita dengan riwayat asma juga harus hati-hati

menggunakan obat-obat AINS.
10
• Setelah mengetahui bahwa enzim COX yang lebih berperan
dalam peradangan adalah COX-2, bukan COX-1, maka para ahli
berpikir untuk membuat obat yang khusus menghambat COX-2
saja Maka munculah obat-obat seperti : Celecoxib,
Rofecoxib, Valdecoxib, dll.

• Obat-obat ini sangat laris ketika pertama kali dimunculkan,

karena memenuhi harapan sebagian besar pasien yang harus
mengkonsumsi AINS dalam jangka waktu lama, tapi terhindar
dari efek terhadap lambung.

11
• Apakah obat ini bebas dari efek samping?
Beberapa tahun setelah diluncurkan di pasar, mulai ada laporan kejadian efek
samping gangguan kardiovaskular, yaitu terjadinya gangguan jantung iskemi
atau stroke iskemi.

• Mengapa bisa terjadi ?

 Ternyata penghambatan secara selektif terhadap COX-2 juga memunculkan
masalah lain.
 Selain prostaglandin, COX-1 juga mengkatalisis pembentukan tromboksan A2,
suatu senyawa dalam tubuh yang berperan dalam pembekuan darah dan
bersifat vasokonstriktor (menyebabkan penyempitan pembuluh darah). Ketika
COX-1 dibiarkan tidak terhambat, maka pembentukan tromboksan jalan terus,
dan ini ternyata dapat menyebabkan meningkatnya risiko terbentuknya
gumpalan-gumpalan darah kecil (blood clots) yang dapat menyebabkan
tersumbatnya PD

Sudah beredar di pasar, pd th 2004 ditarik lagi dari peredaran oleh produsennya.
Sementara itu, celecoxib (Celebrex) tetap masih boleh beredar ttp perlu
pelabelan ulang pada kemasannya, di mana perlu dinyatakan bahwa obat ini
harus digunakan secara hati-hati oleh mereka yg punya riwayat gangguan
kardiovaskuler.
12
 Sedatif-hipnotik
SEDATIF-HIPNOTIK secara luas digunakan untuk mengatasi
kecemasan dan susah tidur (insomnia)

Dosis toksik bervariasi antar obat dan tergantung besarnya pada

individu yang toleran dan adanya obat lain seperti alkohol.

3-5 kali dosis terapi utk hipnotik akan berakibat terjadinya koma.

Pemberian SEDATIF HIPNOTIK bersama dengan alkohol akan

menyebabkan terjadinya koma walaupun dosis hipnotik-sedatif
masih dibawah dosis toksik (efek sinergis).

13
Sedative/Hypnotics

1) Benzodiazepines (BZDs):
Alprazolam, diazepam, oxacepam, triazolam
2) Barbiturates:
Pentobarbital, phenobarbital
3) Alcohols:
Ethanol, chloral hydrate, paraldehyde, trichloroethanol,
4) Imidazopyridine Derivatives:
Zolpidem
5) Pyrazolopyrimidine
Zaleplon
dsb
11/10/21 15
 Respiratory

Depression BARBS

Coma/ BDZs
Anesthesia
RESPONSE

Ataxia

Sedation

Anticonvulsant

Anxiolytic

DOSE 16
 Toxicity/Overdose with
Benzodiazepines

• Drug overdose is treated with FLUMAZENIL

(a BDZ receptor antagonist, short half-life),
but respiratory function should be adequately
supported and carefully monitored.

• Seizures and cardiac arrhythmias may occur

following flumazenil administration when BDZ
are taken with TCAs.

• Flumazenil is not effective against BARBs

overdose.

17
 Agen Antibakterial (antibiotik)
• Dosis toksik sangat tinggi variasinya tergantung pada jenis
obatnya.
• Reaksi alergi dapat terjadi pada dosis subterapi pada individu
yang hipersensitif.
• Setelah overdosis oral akut, banyak obat hanya menyebabkan
mual, muntah dan diare.

Obat spesifik dan antidot :

Keracunan trimetoprim : diberi leucovorin
Overdosis Dapson : diberi metilen blue
Overdosis INH diberi piridoksin.
11/10/21 18
 Glikosida jantung
• Glikosida jantung ditemukan dalam beberapa tanaman
• Glikosida jantung digunakan sebagai kardiotonik (efek
Ionotropik positif) pada jantung.
• Digunakan pada penderita CHF
• tersedia dalam bentuk tablet seperti digoxin dan digitoxin.
• Level terapetik digoxin : 0,5-2 ng/ml, digitoxin 10-30 ng/ml.

11/10/21 19
20
 Digoxin
• Inhibits sodium potassium ATPase (Sodium potassium
exchange pump)
• Results in increased quantity of Ca in sarcoplasmic
reticulum
• Increased Ca will result in greater contractile
strength

21 11/10/21
• Gejala ketoksikan akut : muntah, hiperkalemia,
sinus bradikardi, fibrilasi dsb.

• Gejala ketoksikan kronis : lemah, atrial

fibrilasi, sinus bradikardi dsb.

• Kadar normal kalium 3,5-5,5 mEq/L. Kadar

kalium diatas 5,5 mEq/L menunjukkan
keracunan yang hebat.

11/10/21 22
 Penatalaksanaan
• Terapi hiperkalemia (>5,5 mEq/ml)
dengan Na.bikarbonat (1mEq/kg).
• Tidak boleh diberi kalsium karena akan
memperparah aritmia ventrikular.
• Terapi bradikardi /heart block dgn
atropin 0,5-2 mg IV.
• Spesific drug and antidotes : digoxin-
spesific antibodies (Digibind, DigiFab).

23
 Terima kasih
Atas perhatiannya

11/10/21 24