SEDIAAN LEPAS TERKENDALI

apt. Habibie Deswilyaz Ghiffari, M.Farm

1
 SEDIAAN PELEPASAN TERKENDALI:
Toxic level • Sediaan pelepasan
Drug Concentration (units mL-1)
Minimum Effective Level
Time
terkendali (controlled
release) ditujukan untuk
menghasilkan aksi
terapetik yang lebih
lama dengan cara
menjaga konsentrasi
obat dalam darah agar
berada pada jendela
terapetik
2
TUJUAN PENGGUNAAN SEDIAAN
CONTROLLED RELEASE:

• Memperoleh aktivitas obat yang lebih

lama
• Mengurangi terjadinya efek samping
• Mengurangi frekuensi pemberian obat
• Meningkatkan kepatuhan pasien
• Lebih sedikit satuan dosis yang
digunakan sehingga biaya harian yang
dikeluarkan lebih rendah.
3
KEKURANGAN SEDIAAN LEPAS LAMBAT:

• Terjadi resiko penumpukan obat jika

laju eliminasi lambat
• Kesulitan mengeluarkan obat jika
terjadi toksisitas atau alergi
• Keteraturan efek farmakologi
tergantung laju pengosongan lambung
• Terjadi perubahan pola pelepasan zat
aktif jika obat digerus atau dikunyah 
resiko over dosis
4
PROFIL PELEPASAN OBAT:

5
• Sustained release: sediaan yang
menghasilkan pelepasan obat dalam waktu
yang lebih lama
• Controlled release: Sediaan yang
menghasilkan pelepasan obat yang terkontrol
• Profil pelepasan obat dari sediaan lepas
terkendali mengikuti kinetika pelepasan orde
nol (zero orde release).
• Zero orde release: pelepasan obat dari
bentuk sediaan tidak tergantung dari jumlah
obat dalam sistem

6
SEDIAAN CONTROLLED
RELEASED:
• ONE DAILY (OD)
• RETARD
• TIMED RELEASE
• PROLONGED RELEASE

7
DESAIN SEDIAAN
CONTROLLED RELEASE (CR):

• Desain sediaan controlled release yang

diberikan melalui rute oral dipengaruhi
oleh:
• Faktor biologi
• Faktor fisikokimia obat

8
FAKTOR BIOLOGI YANG MEMPENGARUHI
DESAIN CR:
• Waktu paro (T1/2) eliminasi:
• Obat dengan t1/2 pendek (2-8 jam) merupakan
kandidat untuk sediaan lepas lambat.
• T1/2 < 2 jam  tidak baik untuk lepas lambat
• T1/2 > 8 jam  efek obat telah otomatis telah
sustained
• Absorpsi: karakteristik absorpsi obat akan
menentukan kesesuaian obat untuk sediaan lepas
lambat. Perhatikan waktu transit obat di lambung
• Metabolisme: obat yang dimetabolisme di usus akan
mengalami penurunan bioavailabilitas jika diberikan
dalam bentuk sediaan lepas lambat  ada
hubungannya dengan kejenuhan proses enzimatik
• Batas keamanan dan efek terapetik: obat dengan
indeks terapetik sempit perlu pengontrolan yang
lebih tepat utk menghindari kelebihan dosis 9
FAKTOR FISIKOKIMIA YANG
MEMPENGARUHI DESAIN CR:
• Ukuran dosis: ada batasan untuk bobot zat aktif
dalam sediaan lepas lambat (sekitar 0.5-1 gram)
• Derajat ionisasi, pKa, kelarutan dalam air
• pKa akan menentukan jumlah obat tidak terionkan
• Obat dengan kelarutan kecil (<0.01 mg/ml) akan lepas lebih
lambat
• Kelarutan obat untuk sediaan lepas lambat minimal 0.1
mg/ml
• Koefisien partisi: obat dengan koefisien partisi yang
rendah akan sulit menembus membran
• Stabilitas: obat yang tidak stabil di lambung akan
memiliki bioavailabilitas yang lebih besar jika
diformulasi dalam sediian lepas lambat yng terlepas
di usus
10
DOSIS SEDIAAN CR
• Untuk menjaga agar konsentrasi obat tetap
berada pada jendela terapetik adalah dengan
merancang bentuk sediaan sehingga
kecepatan masuknya obat sama dengan
kecepatan keluarnya obat
• Pada pemberian secara oral, keadaan
tersebut dapat diperoleh dengan kinetika
reaksi orde nol

0
rate in  rate out  kr  Ct .k el . Vd
11
DOSIS SEDIAAN CR
• Jumlah total obat
merupakan
penjumlahan dari W  Di  k r0 . h
jumlah obat yang
diinginkan dengan w  dosis total
sustaining portion. Di  dosis awal (initial )
• Sustaining portion k r0  kons tan ta kecepa tan reaksi orde 0
diperoleh dari konstanta h  waktu pemeliharaan yang diinginkan
kecepatan reaksi orde 0
(kr0) dikali waktu
pemeliharaan yang
diinginkan (h).

12
PERHITUNGAN DOSIS SEDIAAN CR:

• Suatu tablet dengan dosis tunggal 500 mg akan

dibuat menjadi sustained released dimana
pelepasan obat terjadi selama 12 jam. Konsentrasi
obat dalam darah yang diharapkan adalah 10 μg/ml.
Parameter farmakokinetik obat tersebut adalah
sebagai berikut:

Ka : 2 jam-1
Kel : 0.2 jam-1
Ct : 10 μg/ml
Vd : 42 Liter
Di : 500 mg = 5000000 μg

13
PERHITUNGAN DOSIS SEDIAAN CR:

Rate in  Rate Out  k r0  Ct . kel . Vd

 10 g / ml . 0.2 jam 1 . 42000 ml
 84000 g / jam
W  Di  k r0 . h
 5000000 g  ( 84000 g / jam  12 jam )
 1508000 g 1.5 g per tablet
•Karena dosis tablet terlalu besar, dapat diformulasi menjadi 0.75
gram/ tablet dengan penggunaan 2 tablet tiap 12 jam
•Alternatif
lain mengurangi ukuran tablet adalah dengan menghitung
kembali waktu penjagaan untuk hitungan yang lebih pendek (misal 6
jam)
14
PERHITUNGAN DOSIS SEDIAAN CR:

• Alternatif lain mengurangi ukuran tablet adalah dengan

menghitung kembali waktu penjagaan untuk hitungan yang
lebih pendek (misal 6 jam)

W  Di  k r0 . h
 5000000 g  ( 84000 g / jam  6 jam )
 1004000 g  1 g per tablet

15
 CONTROLLED RELEASE

MATRIX DEVICES
(MONOLITHICS DEVICES) RESERVOIR DEVICES

16
MATRIX DEVICES:

• Pada sistem ini, bahan aktif didispersikan kedalam

matriks polimer sehingga pelepasan obat dari sistem
tergantung dari ukuran pori matriks polimer,
kelarutan obat dalam jaringan matrik dan turtuositas
dari jaringan matrik.
• Pelepasan obat terjadi dengan mekanisme difusi
17
MATRIX DEVICES:

• Keuntungan penggunaan sistem matrix

device ini adalah:
• Pembuatannnya lebih mudah dibanding
sistem reservoir
• Kemungkinan terjadinya bahaya pelepasan
obat dalam dosis tinggi akibat rusaknya
membran seperti pada sistem reservoir
dapat dihindari

18
RESERVOIR DEVICES:

• Pada sistem ini pelepasan obat yang terkontrol

diperoleh dari obat yang dimasukkan dalam suatu inti
(reservoir) dengan membrane penyalut berupa
polimer.
• Pelepasan obat dari sistem reservoir dapat terjadi
melalui mekanisme difusi menembus membran
polimer.

19
MEKANISME PELEPASAN OBAT:

• DIFUSI
• DISOLUSI
• OSMOSIS

20
DIFUSI:

• Prinsip difusi ini digunakan pada

pelepasan sediaan controlled release
berikut:
1. Pelepasan obat dari polimer yang tidak larut
air
2. Pelepasan obat dari polimer yang sebagian
larut dalam air
3. Pelepasan obat dari polimer yang larut air

21
PELEPASAN OBAT DARI POLIMER YANG
TIDAK LARUT AIR:
• obat harus terpartisi dalam
sistem polimer dan kemudian
akan berdifusi keluar menuju
cairan biologis.
• Pada polimer yang bersifat
tidak larut air seperti lilin
(wax), parameter yang
penting adalah kelarutan
obat dalam membran.
• Obat yang terlarut dalam
membran akan memberikan
gaya dorong untuk berdifusi
keluar membrane.

22
PELEPASAN OBAT DARI POLIMER YANG
SEBAGIAN LARUT AIR:
• Polimer yang larut sebagian
dalam air  dari kombinasi
polimer yang larut air dengan
polimer yang tidak larut air.
• Polimer yang larut air akan
terlarut  membentuk saluran
kecil pada membrane penyalut
yang dapat dilalui oleh obat
untuk berdifusi. Saluran-saluran
kecil yang terbentuk diharapkan
dapat memberikan difusi yang
konstan.
• Difusi melalui saluran-saluran
kecil ini diharapkan lebih cepat
dibandingkan dengan difusi
melalui membrane yang tidak
larut.

23
PELEPASAN OBAT DARI POLIMER YANG
LARUT AIR:
• Polimer yang larut air akan mengembang sehingga
akan menghambat pelepasan obat.
• Polimer jenis ini dapat diklasifikasi sebagai sistem
polimer hidrogel
• Polimer hidrogel ini dipengaruhi adanya penetrasi air
untuk membentuk gel-like phase yang akan dilalui
oleh obat.
• Ketika polimer ini kontak dengan medium berair,
polimer secara bertahap akan berubah melalui fase
transisi membentuk gel disekitar reservoir obat
sehingga akan mempengaruhi pelepasan obat.
• Contoh polimer yang larut air antara lain
polyethylene oxide, HPMC, CMC dan pectin

24
DISOLUSI:

• obat disumsikan tersalut • Kecepatan pelepasan obat

dengan polimer dan yang dinyatakan sebagai
kecepatan pelarutan proses pelarutan atau erosi
polimer dinyatakan
sebagai kecepatan • Kecepatan erosi yang
pelepasan obat. konstan akan menghasilkan
pelepasan obat dengan
dM dx kinetika orde 0.
A f (C)
dt dt
dM
 kecepa tan pelepasan obat
dt
A  luas area
dX
 kecepa tan erosi
dt
f (C)  profil konsentrasi matriks
25
DISOLUSI:

• Prinsip dissolusi ini digunakan dalam

sistem controlled released berikut:
1. Pelepasan obat dengan sistem pelarutan
lapisan membrane penghalang
2. Pelepasan obat dengan sistem erosi
polimer

26
PELEPASAN OBAT DENGAN SISTEM
PELARUTAN LAPISAN MEMBRAN PENGHALANG:

• Penyalut berfungsi sebagai

penghalang pelepasan obat
dari reservoir.
• Pelepasan obat dari reservoir
dipengaruhi oleh kecepatan
pelarutan membran dan
tebal lapisan membran.
• Variasi ketebalan lapisan
penyalut dan bahan reservoir
dapat menghasilkan tipe
pelepasan yang berbeda.
• Ketika lapisan polimer
penyalut terlarut, semua
obat yang terdapat palam
reservoir akan terlarut dan
diabsorpsi.

27
PELEPASAN OBAT DENGAN SISTEM
EROSI POLIMER:
• obat dimasukkan kedalam
suatu polimer atau disalut
dengan dengan polimer yang
bersifat larut air.
• Sistem ini merupakan sistem
pelarutan polimer yang
diperlambat.
• Polimer akan mengalami
pengikisan (erosi) secara
perlahan-lahan.
• Kecepatan pelepasan obat
dipengaruhi oleh kecepatan
pelarutan lapisan polimer.

28
OSMOSIS:

• Mekanisme osmosis dihasilkan dari penggunaan

suatu membrane semipermeable disekitar tablet,
partikel atau larutan obat yang dapat menghasilkan
perbedaan tekanan osmotic di dalam dan di luar
tablet.
• Air akan berpenetrasi kedalam sistem melewati
membrane semipermeable untuk melarutkan obat
yang terdapat di dalam inti.
• Adanya perbedaan tekanan osmotic yang dihasilkan
dari pelarutan obat, akan memompa (pump) keluar
larutan obat dari tablet melalui lubang kecil pada
lapisan penyalut.

29
OSMOSIS:

30
OSMOSIS:

• Komponen utama dari sistem ini adalah

kemampuan larutan obat untuk menarik air
melalui membrane semi permeable dengan
mekanisme osmosis.
• Larutan obat akan dipompa keluar melalui
lubang pada lapisan penyalut dengan
kecepatan yang konstan
• Pengaturan kecepatan air yang masuk
kedalam sistem dapat digunakan untuk
mengontrol kecepatan pelepasan obat.

31
OSMOSIS:

• Jika tekanan
dV A hidrostatik dianggap
k (   P )
dt  relatif kecil dibanding
tekanan osmotik,
dV
 kecepa tan aliran air
MAKA:
dt
k  permeabilitas membran
A  luas area membran dV A
  ketebalan membran  k ( )
  perbedaan tekanan osmosis dt 
P  perbedaan tekanan hidrostatik

32
BERBAGAI RUTE PEMBERIAN
SEDIAAN CR:

• ORAL: adalat
• KULIT: Transderm nitro, Norplant: sub
dermal implant
• MATA: Ocusert
• IUD: Progestasert

33
34
TRANSDERMAL SYSTEM:
• Digunakan untuk
penghantaran obat
dengan t1/2 pendek

35
OCULAR SISTEM:

36
INTRAUTERINE SYSTEM:

37
38