TEKNOLOGI SEDIAAN PADAT ORAL

DENGAN PELEPASAN DIMODIFIKASI

1
Saat pengembangan bentuk sediaan obat, sangat penting
untuk mempelajari pelepasan obat atau disolusi yang
diakui sebagai elemen dalam pengembangan obat. Model
matematika dapat membantu mengoptimalkan desain
obat untuk menghasilkan informasi model pelepasan.

Analisis nilai kuantitatif yang diperoleh saat disolusi yang

menggambarkan profil pelepasan obat lebih mudah
ketika konsep matematika digunakan untuk
menggambarkan model kinetika pelepasan obat. Tujuan
tinjauan ini menerapkan konsep matematika untuk
Sustained release, sustained action, prolonged action,
controlled release, extended release, depot release
adalah istilah untuk mengidentifikasi sistem
penyampaian obat yang dirancang untuk mencapai efek
terapi berkepanjangan oleh obat yang terus melepaskan
selama jangka waktu setelah pemberian dosis obat
tunggal. Profil pelepasan obat secara in vivo dapat dilihat
seperti Gambar 1 (Kakar, et al.,2014).
Produk pelepasan terkendali menawarkan beberapa keuntungan,
antara lain: mempertahankan kadar obat dalam plasma, memperkecil
toksisitas, menurunkan efek samping akibat fluktuasi kadar obat,
frekuensi pemberian obat sekali sehari dan menjamin terapi optimum
(Ninama, et al., 2015).

Sediaan konvensional dirancang untuk melepaskan zat aktif

dengan segera sehingga diabsorbsi ke dalam sirkulasi
sistemik dengan cepat dan sempurna. Sebaliknya Sediaan
Pelepasan Terkendali dirancang untuk melepaskan zat aktif
secara lambat dibandingkan dengan sediaan konvensional
(Mandhar, dan Joshi, 2015).
Kemajuan teknis telah menyebabkan perkembangan modifikasi
pelepasan sistem pemberian obat untuk mengatasi kelemahan
sistem pemberian obat konvensional, berikut beberapa
modifikasi pelepasan sistem penyampaian obat

1. Delayed release (DR)

Delayed-release atau pelepasan tertunda menunjukkan bahwa obat ini
tidak dibebaskan segera tetapi dilepaskan saat tertentu. Delayed
release adalah pelepasan yang berulang dari satu atau lebih dosis
berselang obat digabungakan ke dalam bentuk dosis tunggal.
Contoh Delayed-release termasuk repeat action tablet dan kapsul,
dan tablet salut enterik dimana waktu pelepasan dicapai melalui
lapisan penghalang. Delayed-release dimaksudkan untuk
menahan cairan lambung tetapi hancur dalam cairan usus.
2. Repeat Action (RA)
Repeat action menunjukkan bahwa dosis individual
dilepaskan segera setelah pemberian dan dosis kedua atau
ketiga dilepaskan pada interval berselang.
3. Extended Release (ER)
Extended release mengacu pada pelepasan lambat dari
obat sehingga konsentrasi plasma dipertahankan
pada tingkat terapi untuk jangka waktu tertentu,
biasanya 8 dan 12 jam.
4. Prolonged Release (PR)
Prolonged release menunjukkan bahwa obat disiapkan
untuk penyerapan selama periode yang lebih lama
dari bentuk sediaan konvensional.
Hal ini dirancang untuk melepaskan obat secara
perlahan dan untuk menyediakan kelangsungan
penyediaan obat selama periode yang
diperpanjang. Sebuah sistem pelepasan
dikendalikan khas dirancang untuk memberikan
tingkat obat yang konstan atau hampir konstan
dalam plasma dengan mengurangi fluktuasi melalui
lepas lambat selama jangka waktu tertentu.
5. Controlled Release (CR)
• Controlled release melepaskan obat konstan sehingga
memberikan konsentrasi obat dalam plasma tetap
setiap waktu. Sistem pemberian dari obat disampaikan
dengan laju yang telah ditentukan untuk jangka
panjang.
• Istilah controlled release, prolonged release, sustained
atau slow release dan long-acting telah digunakan
secara sinonim dengan extended release (Bhowmik, et
al., 2012).
6. Sustained Release (SR)
Sustained release menunjukkan pelepasan terhambat,
berkepanjangan atau pelepasan lambat untuk jangka
waktu lama. Sistem pelepasan berkelanjutan hanya
memperpanjang terapi obat untuk jangka waktu lama

7. Lepastunda (enteric)
Lepas tunda (enteric) digunakan untuk mendapatkan pelepasan
dengan jeda waktu sekitar 4-5 jam. Sediaan dilapisi selulosa asetat
ftalat untuk memberikan perlindungan asam lambung. Lapisan
menyebabkan keterlambatan pelepasan obat, menunda pelepasan
obat di usus halus. Waktu pelepasan obat dikendalikan sehingga
dapat terhambat hingga 5 jam menargetkan obat untuk usus besar.
Laju Pelepasan Obat

Profil pelepasan obat diperoleh dari

uji disolusi, beberapa model yang
digunakan untuk mempelajari
mekanisme pelepasan obat
adalah model berikut:
1. Model Orde Nol
• Orde Nol merupakan model yang ideal pelepasan
obat dalam rangka mencapai aksi farmakologis
berkepanjangan. Obat didisolusi dari bentuk
sediaan dan melepaskan obat secara perlahan
diwakili oleh persamaan berikut (Bhowmik, et al.,
2012):
Qt = Qo + Ko t
• Dimana Qt merupakan jumlah obat dalam waktu t,
Qo sebagai jumlah awal obat dalam larutan dan Ko
adalah konstanta pelepasan orde nol
• Sediaan memiliki pelepasan orde nol akan melepaskan zat
aktif dengan kecepatan konstan. Peningkatan konsentrasi
obat berbanding lurus dengan waktu. Data pelepasan obat
yang diperoleh secara in vitro diplot sebagai jumlah
kumulatif obat terlepas terhadap waktu dan dihasilkan
grafik linear jika kondisi yang ditetapkan terpenuhi seperti
Gambar 2.
• Model orde nol dapat digunakan untuk menggambarkan
disolusi obat dari beberapa jenis modifikasi bentuk
pelepasan sediaan obat, seperti beberapa sistem transdermal,
matriks tablet dengan obat yang kelarutan rendah, sistem
osmotik, dll
Gambar 2. Pelepasan Model Orde Nol Fomulasi Obat
Sustained Release.
2. Model Orde Satu
• Wagner mengasumsikan bahwa luas permukaan terpapar
dari tablet menurun secara eksponensial dengan waktu
selama proses disolusi yang menunjukkan bahwa
pelepasan obat dari sebagian besar tablet lepas lambat
dapat dijelaskan oleh kinetika orde Satu. Persamaan yang
menggambarkan kinetika orde satu adalah (Ramteke, dkk.,
2014):
log Qt = logQ0 + (K1/2.303).t
• Dimana, Q adalah fraksi obat yang dilepaskan pada waktu
t dan k1 adalah konstanta pelepasan obat orde pertama.
Plot logaritma fraksi obat terhadap waktu akan linear jika
pelepasan mememnuhi kinetika pelepasan orde satu seperti
Gambar 3 (Shaikh, et al., 2015).
Gambar 3. Pelepasan Model Orde Satu Fomulasi Obat Sustained Release
3. Model Higuchi
• Kinetika pelepasan obat yang diselidiki oleh T.
Higuchi sering disebut orde Higuchi. Orde Higuchi.
Model Higuchi mendefinisikan ketergantungan linear
dari fraksi aktif yang dilepaskan per unit (Q) dari
akar kuadrat waktu.
Q = K2t½
• Dimana, K2 adalah konstanta laju pelepasan. Plot
fraksi obat yang dilepaskan terhadap akar kuadrat
waktu akan linear jika pelepasan mengikuti
persamaan Higuchi, seperti Gambar 4. Persamaan ini
menjelaskan pelepasan obat sebagai proses difusi
berdasarkan hukum Fick (Shaikh, et al., 2015).
Gambar 4. Pelepasan Model Higuchi Fomulasi Obat
Sustained Release
Model Korsemeyer-Peppas

•Korsemeyer et al. (1983) menurunkan hubungan yang

menggambarkan pelepasan obat dari sistem polimer dengan persamaan
sebagai berikut (Ramakrishna, et al., 2012):
Qt/Qo = Ktn

•Dimana Qt/Qo adalah fraksi obat yang dilepaskan pada waktu t, K

adalah konstan kinetik yang dilengkapi karakteristik struktural dan
geometris sistem penyampaian. n adalah eksponen difusi yang
menunjukkan mekanisme transportasi obat melalui polimer. Eksponen
pelepasan n ≤ 0,5 untuk Fickian difusi dilepaskan dari slab (matriks
non swellable); 0,5 < n < 1.0 untuk pelepasan non-Fickian (anomali),
ini berarti bahwa pelepasan obat diikuti kedua difusi dan dikendalikan
mekanisme erosi dan n = 1 untuk pelepasan orde nol.
Definisi Controlled Release DDS

• Sebuah sistem controlled-release adalah sebuah

sistem penghantaran obat yang dirancang untuk
memberi konsentrasi zat aktif yang konsisten dalam
tubuh.
• Sediaan ini diukur berdasarkan jumlah obat yang
dilepaskan setiap waktu tertentu, misalnya : 20µg/jam
• Sistem pelepasan terkendali umumnya terbuat dari
polimer, dimana mekanisme pelepasannya diregulasi
oleh difusi, bioerosi atau degradasi, swelling atau
pembentukan tekanan osmotik.
 PARAMETER-PARAMETER FISIOLOGI DAN FISIKOKIMIA DALAM
MERANCANG FORMULASI SEDIAAN ORAL DENGAN
PELEPASAN YANG DIMODIFIKASI

• GIT manusia : organ dengan mekanisme absorpsi,

metabolisme, dan ekskresi yang kompleks 
bervariasi antar pasien
• Faktor fisiologis yang mengontrol kecepatan dan
jumlah obat yang diabsorpsi melalui GIT :
– profil penghantaran obat melalui lambung dan usus
– asupan makanan dan minuman
Con’t

– pH
– sekresi gastrik dan intestine
– mekanisme absorpsi
– pengaruh effluk
– Sifat-sifat fisikokimia senyawa obat, seperti :
 Kelarutan
 derajat ionisasi
 Stabilitas
 lipofilisitas
• Kecepatan absorpsi obat-obat yang memiliki
permeabilitas tinggi terhadap epitel saluran
cerna (obat kelas I dan II menurut Sistem
Klasifikasi Biofarmasetika) dikontrol oleh
kecepatan pelepasan obat tersebut dari
sediaannya.
• Kecepatan disolusi in vitro dapat digunakan
untuk memprediksi kecepatan absorpsi obat
secara in vivo.
• Tantangan terbesar dalam formulasi sediaan
oral lepas terkendali : perubahan kondisi GIT
dari lambung, usus, hingga kolon.
• Sediaan yang dilepaskan segera memiliki
daerah absorpsi di atas usus halus
• Sediaan lepas lambat diabsorpsi di sepanjang
usus halus, terkadang sampai ke usus besar.
• Absorpsi mayoritas senyawa uji menurun
secara bermakna pada usus bagian distal
• Hasil uji in vitro tidak selalu berkorelasi dengan
uji in vivo salah satunya karena perbedaan
permeabilitas lokasi absorpsi  absorpsi obat
bervariasi berdasarkan waktu transit obat baik
pada pasien itu sendiri maupun antar pasien
Permeabilitas obat terkait effluks

• berhubungan dengan metabolisme berbasis

enterosit yang dimediasi oleh sitokrom P450
• semakin mempersulit prediksi absorpsi dan
bioavailabilitas obat untuk sediaan lepas
terkendali karena adanya hubungan antara
effluks terhadap konsentrasi obat
• Effluks bervariasi karena aktivitas dari Pgp
dan CYP3A4 berubah-ubah sepanjang
saluran cerna
Con’t

• Waktu transit di saluran cerna  faktor utama

keefektifan sediaan  langsung berkaitan dengan
tempat absorpsi.
• Profil transit obat  berpengaruh pada lokasi
pelepasan obat dan juga tempat absorpsinya 
memerlukan penilaian terhadap perubahan pH dan
kadar air.
Con’t
Con’t

• Pada lambung dan usus...

– Laju pengosongan lambung  bervariasi 
tergantung pada bentuk sediaan, ukuran sediaan, dan
faktor makanan
– Pada usus, baik bentuk sediaan berupa cairan atau
padatan, dalam keadaan puasa maupun tidak 
waktu transit relatif konstan  3-4 jam
Senyawa yang permeabilitas rendah di usus 
membatasi potensi untuk pembuatan extended-
release.
Con’t

Penentu keberhasilan dari produk dengan

sistem pelepasan yang dimodifikasi
(modified-release drug products)
Kemajuan dan Arah Pengembangan dalam Sistem
Penghantaran Sediaan dengan Pelepasan yang dimodifikasi
untuk pemberian Per Oral
• Prinsip dasar  sistem utama:
– tidak larut, pengikisan matriks perlahan-lahan, atau
matriks yang mengembang
– tablet, pelet, atau granul bersalut
– sistem osmotik
– sistem yang dikendalikan oleh mekanisme pertukaran
ion
– berbagai kombinasi proses lainnya.
Kemajuan...

Diperlukan penelitian lebih lanjut secara in vitro dan in

vivo untuk menjamin keamanan dan efikasi
Matriks monolotik...

• Sistem matriks  obat terlarut atau terdispersi dalam

polimer matriks  polimer dapat mengembang maupun
tererosi.
• Pelepasan obat diatur oleh penetrasi air ke dalam
matriks diikuti dengan difusi obat ke media sekitarnya,
erosi dari matriks, atau kombinasi keduanya.
• Banyak digunakan karena kemudahannya dari sisi
pembuatan menggunakan perangkat pengolahan yang
konvensional.
• Sistem penghantaran osmotik terkontrol1970
• Sistemdidasarkan pada masuknya air yang
didorong secara osmotik melalui membran
semipermeabel diikuti dengan perpindahan obat
dan pelepasan melalui lubang.
• Pompa osmotik yg divariasipengiriman
terkendali zat aktif dengan kelarutan yang
berbeda dalam air.
• kendala khusus untuk pengembangan dari sediaan
immediate-release dan modified-
releasemunculnya peningkatan senyawa aktif
yang kurang larut dalam airdilepaskan secara
tak terpisahkan dengan kecepatan yang lambat.
• Disolusi dan kelarutan dari zat ini biasanya lebih
dipengaruhi oleh state postprandial, gastrik,
pankreas, sekresi empedu, dan pH\
• Tantanganmengontrol kecepatan disolusi
formulasi
 Sifat obat yang tidak cocok untuk formulasi
controlled-release adalah:
• sangat pendek atau sangat panjang nilai t ½ nya
• first-pass metabolism yang signifikan
• absorbsi yang buruk sepanjang saluran
pencernaan
• kelarutan yang rendah
• dan konsentrasi obat tidak berkaitan dengan
efek farmakologis atau terapi.
Dissolution – Controlled Drug
Delivery System
• Tujuan dari dibuatnya sediaan ini secara umum
adalah untuk memperlambat, menunda atau
mengontrol pelepasan obat.
Disolusi partikel padat

• terjadi dua tahap, yaitu molekul pada

permukaan padat dengan adanya cairan
lambung berdifusi ke dalam cairan tubuh.
selanjutnya terdispersi dan terlarut / terlepas
dari sistem sediaan, kemudian molekul tersebut
masuk ke dalam system sistemik.
 Disolusi partikel padat

• Dirumuskan dengan:
• M = massa
• t = waktu
• A = Luas permukaan
• D = koefisien difusi
• h = ketebalan lapisan difusi
• Cs = Kelarutan
• Cb = konsentrasi dalam larutan
Disolusi partikel padat

• laju disolusi dirumuskan sebagai persamaan

Noyes and Whitney berikut:
 Disolusi sistem coating

• Sediaan control release dapat difasilitasi oleh

penyalutnya.Pelepasan obat melewati lapisan antara
obat dengan medium
• Jika bahan coating merupakan bahan yang mudah
larut air, disolusi obat akan dikontrol oleh lapisan
coating yang pada umumnya terdiri dari materi
polimer yang terlarut secara perlahan.
• Bahan coating dapat berupa polimer biodegradable.
• Bahan coating dapat berupa polimer yang
mengembang dengan adanya cairan pencernaan
Disolusi pada sistem matriks

• Tipe ini cocok untuk :

– mengurangi frekuensi administrasi obat,
– mengurangi toksisitas obat dengan jendela terapi
yang sempit, ataupun
– memperbaiki profil farmakokinetik suatu obat
Disolusi pada sistem matriks
Disolusi pada sistem matriks

a. Surface erodible matrix systems (sistem

pengikisan permukaan matriks)

Merupakan matriks padat yang tidak

terdisintegrasi maupun mengembang ketika
terdisolusi, tetapi terlarut pada bagian
permukaan yang terpapar oleh medium disolusi.
Obat akan terlepas dari permukaan yang
terkikis. Kasus ini mengikuti persamaan Noyes
and Whitney.
Disolusi pada sistem matriks

b. Nonerodible systems (sistem yang tidak terkikis)

Pada sistem ini matriks tidak berubah ketika

disolusi terjadi (tidak terlarut, tidak
terdisintegrasi, dan tidak mengembang) polimer
yang digunakan merupakan polimer hidrofobik
atau polimer cross-link. Obat yang berada
didalam matriks terlepas melalui proses difusi
Disolusi pada sistem matriks

b. Nonerodible systems (sistem yang tidak terkikis)

• C = konsentrasi obat dalam matriks

• Cs = kelarutan obat dalam matriks
• D = diffusivitas didalam matriks
• K = parameter disolusi obat didalam matriks
Disolusi pada sistem matriks

c. Soluble Matrix System (sistem matriks yang

terlarut)

Sistem ini menggunakan polimer hidrofilik yang

larut dalam air. Jika terjadi kontak, maka air
akan ter penetrasi kedalam matriks mengubah
polimer terhidrasi dari fase kristal menjadi fase
yang mengembang membentuk gel kemudian
obat didalam matriks akan terdisolusi dan
berdifusi keluar dari matriks
Disolusi pada sistem matriks

c. Soluble Matrix System (sistem matriks yang

terlarut)

• Skema polimer
matriks hidrofilik
yang
mengembang
Disolusi pada sistem matriks

c. Soluble Matrix System (sistem matriks yang

terlarut)

•Proses profil pelepsan ini dapat di gambarkan

dengan kombinasi persamaan fick’s dan orde
nol berikut:

•Mt dan M∞ merupakan jumlah obat yang

terlepas pada waktu t dan tak terhingga
•A dan B adalah konstanta yang merupakan
fungsi karakteristik dari polimer, obat, dan
pelarut.
 Diffusion-
Controlled Drug
Delivery Systems
Difusi

Difusi  proses dimana terjadi perpindahan /

migrasi molekul secara acak dan spontan dalam
berbagai kondisi dan situasi bertujuan untuk
menyamakan / menyeimbangkan potensial kimia
atau aktivitas termodinamika. melibatkan tarik-
menarik antar molekul, diffusional barrier dan
gradien konsentrasi. • Fase ekternal dari proses
• Molekul yang bermigrasi
 diffusant / permeants / difusi  medium
penetrants • gradien konsentrasi akan
• matriks yang ikut mengatur jalannya
terdifusi bersama diffusant proses difusi yang
 diffusional barrier sedang berlangsung.
Diffusion-Controlled Drug Delivery Systems

obat dilepaskan dengan kinetika orde nol yaitu

secara linear. Dengan memilih polimer yang tepat
dan obat yang sesuai, pelepasan obat dapat
dikontrol sedemikian rupa.
Hukum Difusi Fick I

 J ( Fluks ) merupakan difusi rata-rata yang bergantung dari

jumlah molekul yang mengalami difusi per satuan waktu. Fluks
berbanding lurus dengan gradient konsentrasi.
 D merupakan koefisien difusi. Dipengaruhi oleh konsentrasi,
suhu, tekanan, sifat pelarut dan sifat kimia diffusant.
 Tanda negatif persamaan menandakan bahwa difusi terjadi
dalam arah yang berlawanan dengan kenaikan konsentrasi.
 Difusi akan berhenti jika tidak terdapat lagi gradient
konsentrasi (jika dC/dx = 0)
Hukum Difusi Fick II

Hukum Fick kedua menyatakan bahwa perubahan

konsentrasi terhadap waktu dalam daerah tertentu
sebanding dengan perubahan gradien konsentrasi
pada titik itu dalam sistem tersebut.
Jenis-jenis difusi dalam sistem
penghantaran obat :
1. Sistem difusi matriks
Penghantaran obat melalui proses difusi pada matriks
melibatkan medium tempat terjadinya difusi yang sekaligus
menjadi pembatas bagi terjadinya difusi obat. Obat yang
terdispersi dalam matriks haruslah lebih besar dari pada
kemampuan obatnya untuk terlarut. Sering digunakan pada
sediaan oral.

Sistem difusi matriks terbagi atas dua jenis yaitu :

a. Sistem matriks hidrofobik, menggunakan polimer buatan
yang tidak larut dalam air dan akan mengembang sebagai
medium obat untuk berdifusi. Contohnya : wax, gliserida,
asam lemak, etil selulosa dan kopolimer metakrilat. Pelepasan
obat dihitung menggunakan persamaan Higuchi :
 M ; jumlah obat yang dilepaskan pada
waktu t
A ; luas permukaan medium
D ; konstanta difusi polimer
Co dan Cs adalah konsentrasi obat

b. Sistem matriks hidrofilik. Contohya : HPMC, polietilen oksida,

HPC, HEC, xanthan gum, sodium alginate dan carbopol. Nantinya
obat dengan sistem matriks hidrofilik akan membentuk lapisan gel
sebagai medium obat untuk berdifusi.
2. Difusi melalui barrier membrane
Difusi melaui sebuah membran (ketebalan h). Terdapat dua
kompartemen yang berbeda yang berperan sebagai
sumber dan sebagai penampung (sink), koefisien difusi
dianggap konstan. Difusi terjadi dengan arah dari
konsentrasi tinggi ke konsentrasi yang lebih rendah. Jika
konsentrasinya telah konstan pada kedua sisi membrane,
hal ini menandakan keadaan tunak telah tercapai.
• Pelepasan obat dihitung menggunakan
persamaan Noyes-Whitney :

  dm/dt = DACs/h
dm/dt = rata-rata disolusi
D = koefisien difusi
A= luas permukaan
Cs = konsentrasi pada sisi membran
h = ketebalan membran
3. Sistem difusi Reservoir

Sistem reservoir umumnya diatur oleh lapisan yang terselubungi

oleh polimer, nantinya akan terlarut sedikit demi sedikit.
Biasanya diterapkan dalam pembuatan pelet dan mini tablet.
Eksipien yang biasanya digunakan sebagai pelapis etilselulosa
and kopolimer akrilat (Contoh : Eudragit™), polimer larut air
seperti HPMC and polietilen glikol (PEG).
Sistem difusi resevoir
Sistem difusi matriks