Artikel Pengembangan Pendidikan Keprofesian Berkelanjutan

Pencegahan Perdarahan Berulang pada Pasien Sirosis Hati

Felix Firyanto Widjaja,* Teguh Karjadi**

*Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta **Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/ Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo, Jakarta

Abstrak: Sirosis hati seringkali menyebabkan varises di daerah gaster maupun esofagus. Perdarahan yang ditimbulkan jika varises pecah merupakan suatu keadaan yang berbahaya. Perdarahan varises dapat terjadi karena hipertensi porta akibat peningkatan tahanan aliran porta dan peningkatan masuknya darah ke vena porta. Pencegahan perdarahan berulang akibat pecahnya varises esofagus menjadi tantangan tersendiri untuk dokter karena setelah pasien mengalami perdarahan yang pertama kali, kemungkinan terjadinya perdarahan berulang menjadi sangat tinggi. Karena itu, penting sekali untuk melakukan pencegahan sekunder seperti terapi farmakologi, endoskopi dan terapi lain, agar tidak terjadi perdarahan berulang. Dalam tulisan ini, akan dipaparkan mengenai faktor risiko, patofisiologi, dan tata laksana perdarahan berulang pada pasien dengan sirosis hati. J Indon Med Assoc. 2011;61:417-24. Kata kunci: pencegahan sekunder, perdarahan berulang, sirosis hati

J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 10, Oktober 2011

417

Pencegahan Perdarahan Berulang pada Pasien Sirosis Hati

Prevention of Recurrent Bleeding in Liver Cirrhosis Patient Felix Firyanto Widjaja,* Teguh Karjadi**
*Faculty of Medicine Universitas Indonesia, Jakarta **Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine Universitas Indonesia/ Cipto Mangunkusumo Hospital, Jakarta

Abstract: Liver cirrhosis often causes varices in the gastric or esophagus. It would be dangerous if there is bleeding from ruptured varices. Variceal bleeding can be happened due to portal hypertension resulted by increased resistance to portal flow and increased portal blood inflow into the portal vein. Prevention of recurrent bleeding from ruptured varices becomes a challenge for every doctor since after the first bleeding, the possibility of recurrent bleeding raises very high. Therefore, it is important to perform a secondary prevention, such as pharmacological therapy, endoscopy and other therapies, to prevent recurrent bleeding. In this review, we described risk factors, pathophysiology, therapy and management of recurrent bleeding in patients with liver cirrhosis. J Indon Med Assoc. 2011;61:417-24. Keywords: secondary prevention, recurrent bleeding, liver cirrhosis

Pendahuluan Sirosis hati merupakan stadium akhir kerusakan sel-sel hati yang kemudian menjadi jaringan fibrosis. Kerusakan tersebut ditandai dengan distorsi arsitektur hepar dan pembentukan nodulus regeneratif akibat nekrosis sel-sel hati.1 Selanjutnya, distorsi arsitektur hepar dan peningkatan vaskularisasi ke hati menyebabkan varises atau pelebaran pembuluh darah di daerah gaster maupun esofagus. World Health Organization (WHO) tahun 2002 memperkirakan 783 000 pasien di dunia meninggal akibat sirosis hati. Sirosis hati paling banyak disebabkan oleh penyalahgunaan alkohol dan infeksi virus hepatitis. Di Indonesia sirosis hati banyak dihubungkan dengan infeksi virus hepatitis B dan C karena penyalahgunaan alkohol lebih jarang terjadi dibandingkan negara-negara barat. Sekitar 57%, pasien sirosis hati terinfeksi hepatitis B atau C.2 South East Asia Regional Office (SEARO) tahun 2011 melaporkan sekitar 5,6 juta orang di Asia Tenggara adalah pembawa hepatitis B, sedangkan sekitar 480 000 orang pembawa hepatitis C.3 Di Indonesia, prevalensi hepatitis B dan C pada dewasa sehat yang mendonorkan darah masing-masing adalah 2,1% dan 8,8% pada tahun 1995.4 Perdarahan akibat pecahnya varises gastroesofagus (VGE) merupakan komplikasi yang berbahaya bagi pasien sirosis hati. Sayangnya, pasien seringkali datang untuk pertama kali karena hematemesis atau melena dan baru kemudian terdiagnosis sirosis hati. Padahal ancaman kematian selalu ada setiap terjadi perdarahan. Karena itu, faktor-faktor yang menjadi risiko pecahnya VGE berulang perlu diketahui agar pengelolaan pasien lebih optimal.
418

Patofisiologi pecahnya VGE pada sirosis hati penting diketahui agar sasaran terapi untuk mencegah perdarahan menjadi jelas. VGE terjadi karena hipertensi porta yang diakibatkan oleh peningkatan tahanan ke aliran porta dan banyaknya darah yang masuk ke vena porta. Kedua mekanisme itu menjadi sasaran tata laksana pasien agar tidak terjadi perdarahan berulang akibat pecahnya VGE, ditambah dengan intervensi lokal (seperti ligasi).5,6 Pasien sirosis hati tanpa atau dengan VGE yang belum pernah mengalami perdarahan mempunyai kemungkinan rendah terjadinya perdarahan dan kematian. Akan tetapi, jika sudah pernah mengalami perdarahan sekali saja, kemungkinan perdarahan berulang menjadi sangat tinggi.5 Ditambah lagi, angka survival lebih rendah pada pasien dengan perdarahan berulang dibandingkan dengan perdarahan yang baru sekali terjadi.7 Karena itu, pencegahan sekunder yang bertujuan untuk tidak terjadi perdarahan berulang penting dipikirkan untuk mengurangi ancaman kematian. Pengelolaan pencegahan perdarahan berulang memerlukan tata laksana spesifik, termasuk terapi farmakologi, terapi endoskopi ataupun terapi lain. Varises Gastroesofagus Varises gastroesofagus adalah pelebaran pembuluh darah di gaster atau esofagus yang terjadi semakin besar. Pecahnya varises tersebut akan menimbulkan perdarahan. Varises terjadi pada hampir 50% pasien dengan sirosis hati.8 Saat ini, klasifikasi sirosis hati yang digunakan adalah klasifikasi Child-Turcotte-Pugh. Pada tahun 1973, Pugh memodifikasi klasifikasi Child dan Turcotte (1964) menjadi
J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 10, Oktober 2011

Pencegahan Perdarahan Berulang pada Pasien Sirosis Hati skor Child-Turcotte-Pugh untuk menilai risiko operasi pasien pembedahan portosystemic shunt dengan variabel bilirubin, waktu protrombin, albumin, tingkat keparahan asites serta ensefalopati hepatikum (Tabel 1).9,10 Walaupun saat ini terdapat model prognostik baru yaitu model for end-stage liver disease (MELD), Cholongitas et al.9 menuliskan bahwa tidak terdapat perbedaan bermakna antara prediksi perdarahan varises dengan MELD dibandingkan sistem Child-Turcotte-Pugh. Kesulitan penggunaan MELD adalah penggunaan persamaan matematika kompleks yang tidak praktis. Varises gastroesofagus timbul pada hampir setengah pasien sirosis hati dan tertinggi pada pasien sirosis ChildTurcotte-Pugh kelas B atau C. VGE sendiri terjadi sekitar 7% per tahun. Angka kejadian perdarahan varises yang pertama dalam satu tahun sekitar 12% dan terjadinya rekurensi perdarahan varises diperkirakan 60% dalam satu tahun.11,12 Mortalitas dalam enam minggu setiap perdarahan sekitar 1520%, berkisar antara 0% pada pasien dengan Child kelas A sampai sekitar 30% pasien dengan Child kelas C.5 Patofisiologi Perdarahan Varises Gastroesofagus Varises gastroesofagus merupakan akibat langsung hipertensi porta karena peningkatan tahanan aliran porta dan peningkatan aliran darah yang masuk ke vena porta. Hal tersebut sejalan dengan hukum Ohm yang menyebutkan bahwa tekanan vena porta adalah hasil dari tahanan vaskular (R) dan aliran darah (Q) pada bagian porta (P = Q x R).6 Peningkatan tahanan (R) terjadi melalui dua cara: mekanik dan dinamik. Tahanan mekanik disebabkan oleh gangguan struktur vaskular hati akibat fibrosis, nodul
Tabel 1. Klasifikasi Sirosis dengan Skor Child-Turcotte-Pugh Kriteria klinis dan biokimia Ensefalopati Nilai * 2 Ringan sampai sedang (kelas 1 atau 2) Ringan sampai sedang 2-3 2,8-3,5 4-6 1,7-2,3

regeneratif dan deposisi kolagen di ruang disse, sedangkan tahanan dinamik dikarenakan peningkatan tonus vaskular hati yang dimodulasi oleh vasokontriksi endogen seperti norepinefrin, endotelin I, angiotensin II, leukotrien dan tromboksan A2. Peningkatan vasokonstriktor endogen diakibatkan oleh disfungsi endotel serta penurunan bioavaibilitas nitrit oksida.5,6 Penyebab peningkatan aliran darah (Q) adalah peningkatan curah jantung dan penurunan tahanan vaskuler sistemik. Hal tersebut mengakibatkan sirkulasi meningkat dengan vasodilatasi arteri sistemik dan splanknik, yang semakin memperburuk hipertensi porta. Selain itu, sebagai usaha mendekompresi sistem vena porta, faktor-faktor angiogenik akan membentuk pembuluh darah kolateral sehingga terjadi hubungan antara sirkulasi sistemik dengan porta. Hal tersebut justru menambah aliran darah yang akan memperburuk hipertensi porta.6 Peningkatan tekanan porta (hipertensi porta) menyebabkan dilatasi pembuluh darah terutama yang berasal dari vena azygos, yang kemudian menyebabkan varises. Varises terjadi jika terdapat peningkatan perbedaan tekanan antara vena porta dan vena hepatika lebih dari 10 mmHg. Varises akan semakin berkembang akibat peningkatan aliran darah ke tempat varises dan terjadi ruptur.5,6 Faktor Risiko Perdarahan Berulang pada Pasien Sirosis Hati Sejumlah penelitian telah dilakukan untuk mengetahui faktor risiko yang mempermudah perdarahan berulang pada pasien sirosis hati. Faktor-faktor risiko yang telah diteliti adalah infeksi bakteri, jumlah ligasi, asam asetilsalisilat, asites, peningkatan bilirubin, pemakaian obat anti inflamasi non-steroid (OAINS) dan sebagainya.6,13,14 Tetapi, setiap penelitian yang dilakukan belum memperlihatkan hasil yang konsisten. Dib et al.6 menuliskan tiga hal yang membuat risiko perdarahan VGE, yaitu (1) peningkatan hipertensi porta: kerusakan hati yang ditimbulkan penyakit, asupan makanan, asupan etanol, irama sirkadian, olahraga fisik dan peningkatan tekanan intraabdomen; (2) faktor yang melemahkan dinding varises, seperti asam asetilsalisilat dan OAINS; (3) infeksi bakteri yang dapat membuat perdarahan awal dan berulang. Lee et al. 13 mempelajari faktor risiko terjadinya perdarahan berulang enam minggu setelah terjadinya pecah VGE pada pasien dengan sirosis hati. Faktor risiko yang ditemukan berkaitan dengan pecah VGE adalah insidens infeksi bakteri yang tinggi, terutama pneumonia dan jumlah ligasi akibat kerusakan mukosa pada permukaan yang lebih luas dan ulkus setelah ligasi. Parameter seperti usia, jenis kelamin, etiologi dan beratnya sirosis hati, asites, diameter lien yang panjang, kadar hemoglobin, sel darah putih, albumin yang rendah, karsinoma hepatoseluler ataupun trombosis vena porta dikatakan tidak menjadi risiko perdarahan berulang. Hidayat et al.14 melakukan studi retrospektif untuk mengetahui faktor risiko perdarahan berulang dengan gam419

1 Tidak ada

3 Berat (kelas 3 atau 4 Berat atau refrakter terhadap diuretik >3 <2,8 >6 >2,3

Asites

Tidak ada

Bilirubin (mg/dL) Albumin (g/dL) Waktu protrombin + Perpanjangan (detik) INR *

<2 >3,5 <4 <1,7

Sistem klasifikasi Child-Turcotte-Pugh, kelas A (5-6 poin) mengindikasikan penyakit hati least severe, kelas B (7-9 poin) mengindikasikan penyakit hati moderately severe dan kelas C (10-15 poin) mengindikasikan most severe. Untuk mengubah nilai bilirubin ke mikromol per liter, kalikan dengan 17,1. + Hanya salah satu. Pemanjangan waktu protrombin atau INR yang digunakan. Diadaptasi dari: Garcia-Tsao G, Bosch J. Management of varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. N Engl J Med. 2010; 362:823-32.

J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 10, Oktober 2011

Pencegahan Perdarahan Berulang pada Pasien Sirosis Hati baran klinis dan endoskopi. Mereka menemukan perdarahan berulang meningkat pada pasien dengan total bilirubin >2mg/ dL, asites, hepatoma, klasifikasi Child-Pugh kelas C atau red color sign pada endoskopi. Usia, trombosit, albumin, waktu protrombin, varises di fundus dan grade varises esofagus tidak meningkatkan risiko perdarahan berulang. Terapi untuk Pencegahan Perdarahan Varises Berulang Sejak dua dekade terakhir, berbagai terapi (pembedahan, endoskopi dan farmakologi) telah diperkenalkan untuk menurunkan risiko perdarahan berulang dan mortalitas (Tabel 2). Walaupun hampir seluruh penelitian menyatakan bahwa terapi kombinasi lebih baik daripada terapi tunggal, perbedaan kriteria inklusi dan penilaian akhir menyulitkan perbandingan yang objektif. Selain itu, sangat sulit membuat randomized controlled trial untuk membandingkan terapi pada kasus perdarahan sirosis hati sehingga penelitian yang ada banyak menggunakan kohort prospektif, dengan level of evidence tidak cukup tinggi.11 Berbagai terapi tersebut mempunyai perbedaan indikasi karena memiliki sasaran terapi yang berbeda. Jika dikaitkan dengan patofisiologinya, terapi dibagi dua yaitu terapi yang menurunkan tekanan porta dan terapi lokal tanpa menurunkan tekanan porta. Terapi yang menurunkan tekanan porta dapat berupa terapi farmakologis dengan sasaran menurunkan tahanan sistemik vaskular, tahanan intrahepatik atau aliran darah splanknik serta terapi pembuatan shunt atau pembedahan. Terapi lokal tanpa menurunkan tekanan porta menggunakan bantuan endoskopi untuk melakukan ligasi atau skleroterapi. 6 Berbagai jenis terapi tersebut akan diperjelas berikut ini. Terapi yang Menurunkan Tekanan Porta Atas dasar patofisiologi yang menyebabkan tekanan porta meningkat, terapi ditujukan untuk menurunkan tahanan intrahepatik, aliran darah sistem porta, atau keduanya. Sampai saat ini, penurunan tahanan intrahepatik hanya dapat dikoreksi dengan cara transplantasi hati atau portal-systemic shunt.11 Terapi farmakologis untuk menurunkan tekanan porta terdiri dari vasokonstriktor splanknik, penghambat adrenergik nonselektif, nitrat dan interferon. Selain terapi farmakologis, shunt dan pembedahan juga digunakan untuk menurunkan tekanan porta.5,9,11,15 Vasokonstriktor splanknik seperti vasopresin (terlipressin) dan somatostatin (serta analognya seperti octreotide dan vapreotide) dapat diberikan secara parenteral tetapi obat tersebut hanya diberikan terbatas untuk perawatan akut. Jika diberikan secara cepat obat-obat tersebut efektivitasnya sama dengan skleroterapi dalam mengatasi perdarahan akut, mencegah perdarahan berulang dini, kebutuhan transfusi dan mortalitas.5 Penghambat -adrenergik nonselektif mempengaruhi laju aliran porta dengan cara penurunan curah jantung dan vasokonstriktor splanknik. Penghambat nonselektif seperti propanolol atau nadolol lebih baik daripada penghambat beta selektif. Obat tersebut diberikan secara oral dan digunakan untuk tata laksana jangka panjang hipertensi porta, namun terdapat kontraindikasi untuk penggunaan obat tersebut yaitu: asma, bradikardi, blok atrioventrikular, hipotensi dan hiperglikemia yang tidak terkontrol.5,15 Obat-obatan yang meningkatkan pengantaran NO ke sirkulasi intrahepatik seperti nitrat, bekerja dengan menginduksi vasodilatasi intrahepatik sehingga menurunkan tahanan hepatik. Kekurangan venodilator dapat mengakibatkan vasodilatasi sistemik dengan membuat retensi natrium dan vasokonstriksi ginjal.5,15 Terdapat pula obat alternatif yang bekerja meningkatkan tonus vaskular hepar atau fibrogenesis hati (seperti interferon ditambah ribavirin pada infeksi hepatitis C kronis).4 Selain farmakologis, terdapat terapi lain yaitu pemasangan shunt yang menghubungkan sistem porta yang mengalami hipertensi dengan vena sistemik bertekanan rendah untuk menurunkan hipertensi porta melalui transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) atau pembedahan. Cara tersebut efektif untuk menurunkan risiko

Tabel 2. Perbandingan Risiko Terjadinya Perdarahan Berulang dan Mortalitas dengan Terapi Tertentu Tata laksana Jumlah studi Jumlah pasien Reported rebleeding rates 55-67% 37-57% 34-53% 19-49% 20-43% 30-42% 12-22% 11-31% Reported mortality rates 23-64% 13-39% 18-36% 7-26% 19-34% 12-32% 18-35% 22-55%

Tidak ditatalaksana Penghambat EIS EIS+penghambat EBL Penghambat +ISMN TIPS DSRS

19 26 54 13 18 6 14 9

928 983 2347 445 836 310 519 309

EIS=endoscopic injection sclerotherapy, EBL=endoscopic band ligation, ISMN=isosorbide-5-mononitrate, TIPS=transjugular intrahepatic portal-systemic shunt, DSRS=distal splenorenal shunt. Tabel meringkas hasil dari studi dengan pilihan tata laksana berbeda termasuk dalam beberapa meta analisis. Diadaptasi dari: Bosch J, Garcia-Pagan JC. Prevention of variceal rebleeding. Lancet. 2003;361:952-4.

420

J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 10, Oktober 2011

Pencegahan Perdarahan Berulang pada Pasien Sirosis Hati perdarahan varises berulang, tetapi dapat meningkatkan ensefalopati dan memperburuk kerusakan hati. Kelebihan TIPS adalah tidak memerlukan pembedahan dan mempunyai angka mortalitas dan morbiditas yang rendah. Namun, hasil jangka panjang TIPS kurang baik karena sering terjadinya disfungsi shunt akibat proliferasi tunika intima di dalam stent shunt atau keluar ke vena hepatika.5,11 Terapi Lokal tanpa Menurunkan Tekanan Porta Prosedur endoskopi dapat digunakan untuk menempatkan elastic band pada bagian varises (ligasi varises), memasukkan agen sklerosis (skleroterapi varises) atau menempelkan jaringan (obsturasi varises) ke varises gastroesofagus. Teknik tersebut dapat membuat obliterasi varises (eradikasi varises). Namun setelah terapi, pantauan endoskopi dan pengobatan penting dilakukan untuk mencegah VGE kembali. Cara lain yang singkat dan temporer serta bekerja lokal adalah tamponade balon dan penempatan stent esofagus.5 Cara tersebut dapat menginduksi trombosis dan fibrosis. Elastic band baru-baru ini menggantikan skleroterapi sebagai terapi endoskopi karena lebih aman, lebih efektif, dan berkaitan dengan morbiditas yang rendah, namun tidak dapat mengubah tekanan portal dan aliran darah splanknik yang tinggi sehingga varises seringkali timbul kembali.16 N-butyl-2-cyanoacrylate pertama kali diperkenalkan tahun 1986. Sampai saat ini masih sedikit praktisi yang menggunakan senyawa tersebut padahal merupakan senyawa terpilih untuk VGE.17 Senyawa tersebut akan mengalami polimerisasi yang cepat jika bersentuhan dengan darah setelah disuntikan ke lokasi varises, dan kemudian akan menyumbat lumen untuk mencegah perdarahan berlanjut.18 Terdapat beberapa penelitian menggunakan N-butyl-2-cyanoacrylate untuk menghentikan perdarahan VGE pada pasien sirosis hati.17-19 Cheng et al.19 memperlihatkan hemostasis terjadi pada sekitar 95,2% pasien dengan perdarahan dan 90,2% pasien dengan perdarahan akibat sirosis. Cheng et al19 juga melaporkan bahwa senyawa tersebut relatif aman. Capolletta et al.18 menemukan bahwa hemostasis awal terjadi pada 94,2% perdarahan aktif dengan rata-rata perdarahan kembali hanya 5,2%. Tidak ditemukan efek samping dalam studi tersebut dan harganya juga lebih murah dibandingkan dengan terapi ligasi. Wang et al.17 melaporkan hal yang serupa yaitu hemostasis yang terjadi pada 96,2% pasien perdarahan aktif dengan perdarahan kembali sebanyak 6,2%. Pengelolaan Pencegahan Perdarahan Berulang Dengan tingkat rekurensi tinggi, pasien yang masih dapat bertahan karena perdarahan varises akut harus mendapat terapi untuk mencegah rekurensi sebelum pasien dipulangkan dari rumah sakit. Garcia-Tsao, et al.5 memberikan panduan untuk setiap tata laksana (Tabel 3). Terapi farmakologis kombinasi (penghambat nonselektif ditambah nitrat) atau kombinasi ligasi varises endoskopi ditambah terapi obat perlu diberikan karena tingkat kekambuhan yang tinggi, walaupun efek samping menjadi lebih tinggi dibandingkan terapi tunggal. Terapi tunggal hanya direkomendasikan untuk profilaksis primer. Kedua cara tersebut dibandingkan dalam suatu randomized controlled trial dan hasilnya menunjukkan adanya penurunan perdarahan berulang varises yang bermakna pada kombinasi ligasi varises dengan endoskopi dan terapi obat (penghambat beta nonselektif ditambah nitrat) dibandingkan terapi obat saja. Angka terjadinya perdarahan dari tempat lain, seperti

Tabel 3. Panduan Tata Laksana untuk Mencegah Perdarahan Berulang Regimen Penghambat- Propanolol Dosis Target Durasi Tindak lanjut

Mulai 20 mg per oral 2 x/hari Mulai 40 mg per oral 1x/hari Ligasi setiap 2-4 minggu

Nadolol

Ligasi varises endoskopi

Ditingkatkan sampai dosis maksimal yang dapat ditoleransi atau sampai frekuensi nadi 55 kali/menit Ditingkatkan sampai dosis maksimal yang dapat ditoleransi atau sampai frekuensi nadi 55 kali/ menit Varises terobliterasi

Tidak ditentukan Tidak diten tukan

Isosorbid mononitrat digabung dengan penghambat- (propanolol atau nadolol)+

10 mg per oral se- Ditingkatkan sampai dosis maksimal tiap malam dengan yang dapat ditoleransi dengan tekanan peningkatan berta- darah >95 mmHg hap hingga maksimum 20mg 2x/hari

Sampai obliterasi varises tercapai biasanya 2-4 sesi Tidak diten- Pastikan kepatuhan regimen pengobatan tukan setiap kedatangan; tidak membutuhkan tindak lanjut endoskopi

Pastikan target frekuensi nadi dapat tercapai setiap pasien kontrol; tidak membutuhkan tindak lanjut endoskopi Pastikan target frekuensi nadi dapat tercapai setiap pasien kontrol; tidak membutuhkan tindak lanjut endoskopi Surveilans endoskopi pertama1-3 bulan setelah obliterasi, lalu setiap 6-12 bulan

Hanya satu penghambat- dengan ligasi yang sebaiknya digunakan. Terapi yang tidak digunakan untuk pencegahan tahap pertama perdarahan varises berulang adalah penghambat- nonselektif saja, skleroterapi varises endoskopi, ligasi varises endoskopi saja, dan ligasi varises endoskopi dengan skleroterapi varises endoskopi. + Terapi ini sedang diteliti. Direkomendasikan pada pasien yang tidak dapat dilakukan ligasi. Diadaptasi dari: Garcia-Tsao G, Bosch J. Management of varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. N Engl J Med. 2010;362:823-32

J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 10, Oktober 2011

421

Pencegahan Perdarahan Berulang pada Pasien Sirosis Hati dari ulkus esofagus yang diinduksi oleh ligasi varises, tidak berbeda bermakna.5 Kesulitan pemberian terapi farmakologis untuk profilaksis sekunder VGE adalah intoleransi pasien terhadap obat, ketidak patuhan pasien, dan kurangnya bukti.20 Intoleransi pasien terhadap obat tertentu perlu mendapatkan perhatian penting jika pasien mengeluhkan hal yang berhubungan dengan efek samping. Selain itu, pasien juga perlu diberikan edukasi untuk kontrol teratur dan minum obat secara rutin. Risiko terjadinya perdarahan berulang perlu dipaparkan secara jelas, terutama jika pasien tidak melakukan terapi sesuai dengan petunjuk dokter. Lo15 membuat algoritme sederhana untuk pencegahan perdarahan berulang pada VGE (Gambar 1). Lo juga menyarankan jika pasien menyandang sirosis hati dengan kelas Child-Pugh kelas C dengan perdarahan varises berulang, sebaiknya direncanakan transplantasi hati. Untuk pasien dengan perdarahan berulang yang terkontrol, tes penyaring karsinoma hepatoseluler sebaiknya dilakukan. Lo et al.12 juga membandingkan terapi kombinasi ligasi dengan terlipresin yang dibandingkan dengan terlipresin saja. Penelitiannya mendapatkan bahwa kombinasi tersebut menurunkan kejadian perdarahan berulang dini, mengurangi kegagalan tata laksana awal, tanpa memberikan efek samping yang meningkat secara bermakna, serta menurunkan kebutuhan jumlah darah untuk transfusi. Salerno dan Cazzaniga21 berpendapat dosis terlipressin yang diberikan terlalu rendah, hanya 1 mg setiap 6 jam. Mungkin bila dosis dinaikkan akan menurunkan insidens perdarahan berulang dan membuat perbedaan dengan terapi kombinasi semakin kecil. Metaanalisis yang dilakukan oleh Gonzalez et al.16 juga menunjukkan angka terjadinya perdarahan berulang (dari varises maupun sumber lain) lebih rendah dengan kombinasi terapi endoskopi dan terapi obat dibandingkan dengan salah satu terapi saja, tetapi angka survival masih belum jelas. Terapi kombinasi juga menurunkan mortalitas tetapi hasilnya kurang dapat dipercaya karena kematian dapat disebabkan bukan oleh hipertensi porta dan varises. Pada pasien yang tidak dapat dilakukan ligasi varises, penghambat nonselektif ditambah nitrat perlu diberikan untuk memaksimalkan penurunan tekanan porta, walaupun terapi kombinasi ini belum direkomendasikan.5 Hal tersebut didukung oleh penelitian Garcia-Pagan et al.22 yang memperlihatkan tidak adanya perbedaan yang bermakna dalam hal kejadian perdarahan berulang pada pasien yang diberikan penghambat nonselektif dan nitrat saja dibandingan dengan obat tersebut ditambah ligasi. Sebagai tambahan, kemungkinan terjadinya perdarahan berulang akibat varises lebih rendah pada terapi ligasi dan obat dibandingkan obat saja, tetapi perlu dipertimbangkan bahwa dengan memberikan kombinasi terapi ligasi dan obat lebih banyak efek samping yang akan timbul. Pasien juga membutuhkan perawatan yang lebih lama (terutama jika terjadi perdarahan akibat ulkus) dan biaya menjadi jauh lebih besar. Pada pasien yang tetap mengalami perdarahan berulang walaupun telah dilakukan ligasi serta obat dengan dosis dan jadwal yang direkomendasikan perlu dipikirkan penempatan TIPS perkutan atau pembentukan shunt dengan bedah. Baik TIPS perkutan maupun pembedahan memiliki efektifitas yang sama.5 Bila dibandingkan dengan terapi endoskopi, TIPS lebih efektif untuk mencegah perdarahan berulang serta pembedahan untuk membuat shunt lebih efektif dari skleroterapi endoskopi. Tetapi, keduanya belum terbukti meningkatkan survival dan keduanya berkaitan dengan risiko ensefalopati yang tinggi.6,23 Revisi penelitian TIPS perlu lebih sering dilakukan untuk mengatasi penggunaan terkini dengan coated stent yang mempunyai angka oklusi yang lebih rendah secara bermakna. Pemilihan antara TIPS dan

Hemostasis perdarahan VGE akut

Penghambat

Gagal

EVL

Berhasil Lanjutkan Gagal Berhasil Lanjutkan TIPS, shunt operation atau transplantasi hati

EVL + penghambat ISMN

Gagal

Gambar 1. Algoritme Pencegahan Perdarahan Berulang VGE. ISMN (Isosorbid mononitrat); EVL (ligasi varises endoskopi); TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt) Diadaptasi dari: Lo GH. Prevention of esophageal variceal rebleeding. J Chin Med Assoc. 2006;69:553-60.

422

J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 10, Oktober 2011

Pencegahan Perdarahan Berulang pada Pasien Sirosis Hati pembedahan tergantung ahli setempat dan permintaan pasien.5 Escorsell et al.23 dalam randomized controlled trial membandingkan antara TIPS dengan terapi obat (propanolol + isosorbide-5-mononitrate) dan mendapatkan perdarahan berulang selama 15 bulan terjadi pada 13% pasien dengan TIPS dan 39% pasien dengan terapi obat. Angka survival pada kedua perlakuan sebesar 72%. Beban biaya dua kali lebih besar pada pasien dengan TIPS. Panduan dari American Association for the Study of Liver Diseases dan American College of Gastroenterology yang diterbitkan dalam Hepatology8 dan American Journal of Gastroenterology 24 merekomendasikan terapi untuk mencegah perdarahan varises berulang pada pasien sirosis hati yang telah mengalami perdarahan VGE. Kombinasi yang disarankan adalah penghambat nonselektif ditambah ligasi varises. Penghambat nonselektif perlu disesuaikan untuk dosis maksimal yang dapat ditoleransi yang telah dibuat panduannya oleh Garcia-Tsao et al.5 di Tabel 3. Ligasi varises sebaiknya diulang setiap 1-2 minggu sampai varises hilang dengan pemeriksaan endoskopi dan kembali dilakukan 1-3 bulan setelah varises hilang serta setiap 6-12 bulan untuk memantau terjadinya varises berulang.8,24 Rekomendasi di atas berlaku untuk mencegah perdarahan berulang pada pasien yang belum mendapat profilaksis primer sebelumnya. Jika profilaksis primer menggunakan penghambat dengan dosis yang sesuai gagal, penghambat tidak boleh dilanjutkan sebagai terapi tunggal dan ligasi varises sebaiknya dilakukan. Jika dosis penghambat tidak sesuai, optimalisasi dosis atau ligasi varises dapat dilakukan. Bila ligasi gagal sebagai profilaksis, TIPS dapat menjadi pilihan berikut. Transplantasi hati dapat dipikirkan pada semua kasus, khususnya pasien dengan sirosis berat (Child kelas B atau C).5,6,8,24 Baveno I sampai V merupakan lokakarya yang berfokus pada perdarahan varises dan hipertensi porta. Baveno V diadakan pada tahun 2010 dan merupakan konsensus terbaru. Konsensus Baveno V merekomendasikan hal yang sama dengan panduan dari American Association for the Study of Liver Diseases dan American College of Gastroenterology bahwa terapi kombinasi penghambat nonselektif dan ligasi varises menjadi pilihan terbaik. Namun sebagai tambahan, Baveno V juga merekomendasikan penambahan ISMN pada penghambat nonselektif terutama pada pasien yang menolak atau tidak dapat dilakukan ligasi. Tetapi jika pasien mempunyai kontraindikasi penghambat nonselektif, ligasi dapat menjadi pilihan utama.25 Konsensus Baveno V juga menjelaskan definisi dan kriteria pro-filaksis sekunder dikatakan gagal. Gagal terhadap pence-gahan perdarahan berulang didefinisikan sebagai episode tunggal perdarahan berulang yang bermakna secara klinis yang berasal dari hipertensi porta setelah hari ke-5. Perdarahan berulang yang bermakna tersebut adalah melena berulang atau hematemesis yang mengakibatkan salah satu
J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 10, Oktober 2011

hal berikut: masuk ke rumah sakit, transfusi darah, Hb turun 3 g/dL, atau kematian dalam enam minggu.25 Terapi tambahan seperti antasid mungkin dapat berguna pada pasien sirosis hati karena ulkus peptikum dan refluks esofagitis merupakan salah satu penyebab perdarahan pada saluran cerna bagian atas. Tetapi, Guo et al.26 belum menemukan adanya bukti cukup yang mendukung hal tersebut. Ringkasan Perdarahan berulang pada pasien dengan sirosis hati lebih sering terjadi pada pasien dengan Child-Pugh kelas C dibandingkan dengan kelas A dan B. Karena itu, praktisi harus lebih berhati-hati jika pasien mempunyai faktor risiko perdarahan berulang seperti adanya infeksi, konsumsi asam asetilsalisilat, OAINS, konsumsi etanol, olahraga fisik, peningkatan tekanan intraabdomen (asites), total bilirubin >2 mg/dL, hepatoma dan red color sign pada endoskopi. Perdarahan berulang merupakan sesuatu yang berbahaya bagi pasien karena dapat menyebabkan kematian. Edukasi sangat penting untuk dilakukan agar pasien dapat mengerti penyakitnya. Edukasi juga diperlukan agar pasien patuh terhadap terapi yang diberikan. Pasien perlu mengetahui bahwa hematemesis atau melena memerlukan tindakan emergensi. Penatalaksanaan untuk mencegah perdarahan berulang dapat menggunakan berbagai terapi. Kombinasi penghambat nonselektif dan ligasi varises merupakan pilihan terapi terbaik yang disarankan dalam konsensus. Namun, terapi lain dapat dilakukan jika terdapat kontraindikasi terapi tersebut. Terapi lain seperti pembedahan, TIPS atau bahkan transplantasi dapat dipertimbangkan sesuai dengan pertimbangan dan indikasi masing-masing tindakan. Daftar Pustaka
1. Nurdjanah S. Sirosis hati. In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, editor. Buku ajar ilmu penyakit dalam. 4 th Ed. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2006. p. 4436. Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, Hutin YJF, Bell BP. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. Hepatol. 2006;45:529-38. WHO. Viral hepatitis in the WHO South-East Asia region. New Delhi: WHO; 2011. Sulaiman HA, Julitasari, Srie A, Rustam M, Melani W, Corwin A. et al. Prevalence of hepatitis B and C viruses in healthy Indonesian blood donors. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1995;89:167-70. Garcia-Tsao G, Bosch J. Management of varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. N Engl J Med. 2010;362:823-32. Dib N, Oberti F, Cales P. Current management of the complications of portal hypertension: variceal bleeding and asites. CMAJ. 2006;174:1433-43. Nidegger D, Ragot S, Berthelemy P, Masliah C, Pilette C, Martin T, et al. Cirrhosis and bleeding: the need for very early management. J Hepatol. 2003;39:509-14. Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, Carey W and the Practice Guidelines Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases, the Practice Parameters Committee of the

2.

3. 4.

5. 6.

7.

8.

423

Pencegahan Perdarahan Berulang pada Pasien Sirosis Hati

American College of Gastroenterology. Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Hepatology. 2007;46:922-38. Cholongitas E, Papatheodoridis GV, Vangeli M, Terreni N, Patch D, Burroughs AK. Systematic review: the model for end-stage liver disease - should it replace Child-Pughs classification for assessing prognosis in cirrhosis? Aliment Pharmacol Ther. 2005;22:1079-89. Cholongitas E, Senzolo M, Patch D, Shaw S, Hui C, Burroughs AK. Review article: scoring systems for assessing prognosis in critically ill adult cirrhotics. Aliment Pharmacol Ther. 2006; 24:453-64. Bosch J, Garcia-Pagan JC. Prevention of variceal rebleeding. Lancet. 2003;361:952-4. Lo GH, Chen WC, Wang HM, Lin CK, Chan HH, Tsai WL, et al. Low-dose terlipressin plus banding ligation versus low-dose terlipressin alone in the prevention of very early rebleeding of oesophageal varices. Gut. 2009;58:1275-80. Lee S, Lee T, Chang C. Independent factors associated with recurrent bleeding in cirrhotic patients with esophageal variceal hemorrhage. Dig Dis Sci. 2009;54:1128-34. Hidayat S, Djojoningrat D, Akbar N, Sukmana N, Sabarinah. Risk factors for recurrent upper gastrointestinal tract bleeding after esophageal varices ligation on patients with liver cirrhosis. The Indonesian Journal of Gastroenterology Hepatology and Digestive Endoscopy. 2004;5:79-88. Lo GH. Prevention of esophageal variceal rebleeding. J Chin Med Assoc. 2006;69:553-60. Gonzalez R, Zamora J, Gomez-Camarero J, Molinero L, Banares R, Albillos A. Meta-analysis: combination endoscopic and drug therapy to prevent variceal rebleeding in cirrhosis. Ann Intern Med. 2008;1449:109-22. Wang YM, Cheng LF, Li N, Wu K, Zhai JS, Wang YW. Study of glue extrusion after endoscopic N-butyl-2-cyanoacrylate injection on gastric variceal bleeding. World J Gastroenterol. 2009;15:4945-51. Cipolletta L, Zambelli A, Bianco MA, De Grazia F, Meucci C, Lupinacci G, et al. Acrylate glue injection for acutely bleeding oesophageal varices: a prospective cohort study. Dig Liver Dis. 2009;41:729-34. Cheng LF, Wang ZQ, Li CZ, Cai FC, Huang QY, Linghu EQ, et al. Treatment of gastric varices by endoscopic sclerotherapy using butyl cyanoacrylate: 10 years experience of 635 cases. Chin Med J. 2007;120:2081-5. Cheung J, Wong W, Zandieh I, Leung Y, Lee SS, Ramji A, et al. Acute management and secondary prophylaxis of esophageal variceal bleeding: A western Canadian survey. Can J Gastroenterol. 2006;20:531-4. Salerno F, Cazzaniga M. Prevention of early variceal rebleeding adding banding to terlipressin therapy. Gut. 2009;58:1182-3. Garcia-Pagan JC, Villanueva C, Albillos A, Banares R, Morillas R, Abraldes JG, et al. Nadolol plus isosorbide mononitrate alone or associated with band ligation in the prevention of recurrent bleeding: a multicentre randomised controlled trial. Gut. 2009;58:114450. Escorsell A, Banares R, Garcia-Pagan JC, Gilabert R, Moitinho E, Piqueras B, et al. TIPS versus drug therapy in preventing variceal rebleeding in advanced cirrhosis: a randomized controlled trial. Hepatology. 2002;35:385-92. Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, Carey W and the Practice Guidelines Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases, the Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2007;102:2086-102. Franchis R, the Baveno V Faculty. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. Hepatology. 2010;53:762-8. Guo Z, Wu Z, Wang Y. Antacids for preventing oesophagogastric variceal bleeding and rebleeding in cirrhotic patients. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2008, Issue 2. FS/MH

19.

9.

20.

10.

21. 22.

11. 12.

23.

13.

14.

24.

15. 16.

25.

26.

17.

18.

424

J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 10, Oktober 2011