Ahmad Faried

Heat Shock Proteins dan Kanker:

Antara Harapan dan Tantangan
Oleh: Ahmad Faried highly reputable journal editors reject my manuscript about Heat Shock Protein

(Hsp) in Drosophila, since they considered this new finding irrelevant to the scientific community dikutip dari Ferruccio Ritossa (penemu Hsp 45 tahun lalu)
Cerita sukses Ritossa F. et al., berawal dari keteledoran salah seorang staff peneliti di laboratorium Drosophila di Italy, pada awal tahun 60-an. Pada malam itu, peneliti ini melakukan suatu kesalahan dengan memasang suhu inkubator pemeliharaan

Drosophila terlalu tinggi, sehingga ke-esokan harinya, kelenjar-kelenjar liur lalat buah
ini ditemukan membengkak dan menunjukan perubahan chromosom didalamnya. Kesalahan ini-lah yang mengantarkan mereka menemukan suatu molekul yang sekarang kita kenal dengan sebutan Heat Shock Proteins (Hsp).

Apa yang dimaksud dengan Heat Shock Proteins dan apakah tugas mereka?

Heat Shock Proteins (Hsp), dikenal juga dengan sebutan stress proteins, adalah
sekumpulan proteins dalam sel mahluk hidup yang dapat ditemui dalam semua fase perkembangan mahluk hidup tersebut. Mereka aktif bila dirangsang oleh berbagai macam bentuk stress, seperti oxidative-stress, panas, dingin, demam, inflamasi dan gangguan oksigenasi dalam sel. Dalam kondisi normal, Hsp juga banyak ditemukan dalam sel, dan mereka berperan sebagai Chaperone.

Chaperone sendiri berasal dari bahasa prancis yang secara harafiah berarti Pengantar,
atau lebih mudahnya kita bisa sebut sebagai Calo. Bila diumpamakan, calo bis itu selalu menyuruh atau mengantar para penumpang untuk naik bis yang akan membawa penumpang tadi ketempat tujuannya, sementara itu si-calo ini tidak akan kemana-mana, dia akan tetap berada didaerah itu-itu saja. Nah seperti itulah fungsi

Chaperone didalam tubuh kita. Hsp bertugas memastikan setiap protein dalam tubuh
kita berada dalam bentuk yang seharusnya, ditempat yang seharusnya dan diwaktu yang seharusnya. Disamping itu Hsp juga menjadi pengawas untuk memastikan kematian sel, Hsp akan menentukan sel yang sudah rusak atau yang sudah tua untuk dihancurkan dalam proses kematian sel.

Ahmad Faried

Secara garis besar, Hsp dikelompokan berdasarkan berat molekulnya (dalam satuan kiloDalton pada fraksi ditingkat protein): small-Hsp, Hsp40, Hsp60, Hsp70, Hsp90 dan

Hsp100. Karena respon terhadap stress dan kematian sel merupakan mekanisme
utama dalam tubuh, maka tidak mengherankan fungsi Hsp menjadi sangat penting.

Apakah hubungannya Heat Shock Protein dan Kanker?

Selama berabad-abad silam, para peneliti sudah menemukan bahwa dalam binatang percobaan dapat dihasilkan suatu vaksin melawan sel kanker. Sel kanker dapat dilumpuhkan dan dihilangkan sifat keganasannya dengan menyuntikan zat seperti vaksin ke dalam tikus percobaan. Walaupun fenomena ini sangat jelas pada hewan percobaan, mekanismenya belum dapat diketahui, sampai suatu saat, kira-kira 25 tahun lalu, seorang peneliti bernama Srivastave P. et al., dari India menemukan suatu elemen yang bertugas memproteksi sel-sel menjadi ganas, yang disebut dengan Heat

Shock Proteins (Hsp).

Penerapan klinis Hsp pada pasien esophageal squamous cell carcinoma (ESCC)

Hsp27 dan Hsp70: Nakajima M. et al., melakukan suatu study untuk mengetahui
hubungan antara Hsp27, Hsp70, clinocopathologic dan prognosis pada pasien

ESCC di Department of Surgery, Gunma University (Table 1). Pada sel normal
ekspresi Hsp27 dan Hsp70 tinggi dan pada sel kanker ekspresinya menurun atau hilang. Hsp27 dan Hsp70 memiliki hubungan terbalik dengan kedalaman invasi, staging dan memiliki hubungan positif dengan infiltrasi limphosit. Lebih jauh, penurunan ekspresi Hsp70 secara signifikan berhubungan dengan prognosis buruk pada pasien. Hal yang sama didapatkan pada ekspresi Hsp27, dimana pasien dengan Hsp27-negatif memiliki kecenrungan prognosis yang lebih buruk dibandingkan pasien dengan Hsp27-positif. Baru-baru ini, Miyazaki T. et al., membuktikan bahwa dari sampel biopsi pasien ESCC, dapat diprediksi respon terhadap terapi chemo-radiasi dari ekspresi Hsp27 dan Hsp70 (Table 1). Pasien dengan Hsp27-negatif dan Hsp70-negatif akan memberikan respon yang sangat baik terhadap terapi chemo-radiasi pada 5-year survival rate-nya. Dari

Multivariate analysis didapatkan bahwa Hsp27 adalah predictor yang paling bisa
dipercaya untuk memprediksi keberhasilan terapi radiasi dan chemo-radiasi. Hsp60 dan Hsp90: Pada study lain, Faried A. et al., mengamati dua kelas Hsp yang memiliki peran yang berbeda dalam proses kematian sel, apoptosis (Table 1).

Ahmad Faried

Hsp60 dipercaya memiliki peran dalam membantu maturasi Caspase-3 dalam

mengeksekusi sel untuk apoptosis, sementara itu Hsp90 berperan sebaliknya sebagai faktor anti-apoptosis. Pada study ini didapatkan hasil: kedua Hsp ini tidak secara langsung berhubungan satu sama lainnya, dan tidak memiliki hubungan dengan semua parameter klinis yang diamati. Hsp60 secara signifikan dapat dipakai sebagai indikator dalam menentukan prognosis, dimana pasien dengan

Hsp60-positif memiliki prognosis yang lebih baik dalam 5-year survival rate-nya
dibandingkan pasien dengan Hsp60-negatif. Sementara itu Hsp90 gagal dalam uji statistik sebagai predictor marker. Uji statistik juga menunjukan bahwa Hsp60 memiliki hubungan secara bermakna dengan apoptotic-index (AI), yang berarti, pada kelompok pasien dengan AI tinggi dan Hsp60-positif memiliki harapan hidup yang jauh lebih baik dibandingkan kelompok lainnya. Hal ini dapat dijelaskan dari aspek biologi molekular yang membuktikan bahwa, Hsp60 membantu aktivasi dari

Caspase-3 dan PARP untuk menghancurkan DNA sel kanker dan selanjutnya
membunuh sel kanker tadi. Hsp110: Study terbaru yang dilakukan tim kami, diketahui bahwa Hsp110 ternyata juga berperan dalam proses pembentukan sel kanker, carcinogenesis (Table 1). Kami mendapatkan bahwa Hsp110 berhubungan terbalik dengan kedalaman invasi tumor, staging, invasi kepembuluh lymph, invasi kedalam pembuluh darah dan infiltrative growth pattern. Pasien dengan Hsp110-positif memiliki prognosis yang lebih baik pada 5-year survival rate-nya. Hsp110 dan

Hsp70 memiliki hubungan satu sama lainnya, diduga pada fungsi imunitas tubuh,
melalui peran CD4+ T-helper sebagai sistem pertahanan tubuh.
Table 1. H Shock Proteins publis ed papers from Dep Surgery GunmaUniversi eat h t. ty Family Hsp27 Hsp60 Authors 1. Na kajima M Kuwan H. M ., o , iyazak T., et al., Cancer Letters 2002; 178 : 99-106 i , s 9-55 2. M iyazakiT., Kato H.Fa ed A., et al. Anticancer Re 2005; 25: 274 , ri , , kajima et al. Eur J Ca M., , ncer 2004; 40: 2804 -11 Fari d A. Sohda M.Na e

Hsp70/ DNAK 1. Nakaji M. Kuwa o H.,Miyazai T. et al.,Cancer Letters 20 178 : 99-106 ma , n k , 02; 2. M iyazakiT., Kato H.Fa ed A., et al. Anticancer Re 2005; 25: 274 , ri , s 9-55 Hsp90 Hsp 110 , , kajima et al. Eur J Ca M., , ncer 2004; 40: 2804 -11 Fari d A. Sohda M.Na e imu , eeting JSGC 2005: p53 Na kajimaM.,FariedA., K ra H. et al., Proc. 16th Ann M

Ahmad Faried

Harapan dan tantangan

Pada kesimpulannya, Hsp family akan menstimulasi aktivasi dari T-cell yang akan muncul ke permukaan sel kanker, dan akan memberikan tanda bahaya atau red flags kepada sistem pertahanan tubuh (immune). Peringatan inilah yang akan dibaca oleh sistem immune kita untuk segera mengeliminasi dan memicu proses apoptosis. Prinsip dasar red flags inilah yang sedang dikembangkan untuk dipakai dalam terapi vaksin dengan Hsp atau dikenal dengan Heat Shock Proteins Technology, yang bertujuan memberikan tanda bahaya alami kepada sistem immune penderita kanker dalam menuntun serta mengaktifkan sistem pertahanan tubuh dan langsung akan menyerang sel-sel kanker yang secara tidak langsung sudah diberi red flags tadi.

Korespondensi: Ahmad Faried, MD., PhD

Postdoctoral fellow, Department of General Surgical Science, Graduate School of Medicine, Gunma University, Japan Email: afaried@med.gunma-u.ac.jp Website: www.ahmadfaried.com