BAB III KERANGKA PIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS PENELITIAN 3.

1 Kerangka Pikir Kanker ganas memiliki ciri ciri mampu melakukan invasi ke jaringan di sekitarnya, menembus pembuluh darah dan bermetastasis, terus tumbuh tanpa batas karena tidak mengalami apoptosis dan mampu menumbuhkan pembuluh darah baru. Apa yang mendorong sel kanker untuk memicu sifat tersebut masih belum jelas. Interaksi antara sel kanker dengan microenvironment-nya, antara lain sel stroma dan sel imun, berujung pada pertumbuhan tidak terkendali sel kanker. Namun semua proses tersebut memerlukan proses proteolitik, baik intraseluler maupun ekstraseluler. Proses proteolitik merupakan jaring jaring yang kompleks, mulanya dianggap hanya berperan dalam proses proteolitik protein intraseluler . Namun kini diketahui bahwa beberapa komponen jaringan protease tersebut memiliki peran khusus dan spesifik. Proses proteolitik ekstraseluler pada kanker berlangsung melalui remodelling matriks ekstraseluler. Dalam proses ini yang berperan penting adalah metalloproteinase, serine protease, dan cysteine protease. Pada model binatang ditemukan bahwa mereka mampu bekerja sama dalam mengatur proses metabolisme matriks, meningkatkan faktor faktor pertumbuhan dan

proangiogenik, regulasi chemokin bioaktif dan cytokin, dan memproses molekul adhesi antar sel dan antara sel dengan matriks. Cysteine katepsin merupakan pemicu awal terjadinya kaskade proteolisis yang meilibatkan berbagai komponen

39

jaringan protease. Katepsin B adalah salah satu tipe katepsin yang paling banyak diteliti pada kanker. Peningkatan ekspresi Katepsin ditemukan meningkatkan invasi tumor, metastasis, dan angiogenesis, sehingga meningkatkan keganasan kanker tersebut. Katepsin B mampu memotong fibronectin, laminin, kolagen, Ecadherin, memotong taut antar sel sehingga menciptakan celah atau ruangan dalam ruang ekstraseluler, memudahkan sel kanker untuk melakukan invasi, dan jika menembus basal membran dan pembuluh darah dapat terjadi metastasis sel kanker. Proses proteolitik intraseluler berpengaruh pada proses apoptosis sel. Katepsin intraseluler berada dalam lisosom. Berbagai proses yang merusak membran lisosom atau meningkatkan permeabilitas membran lisosom akan mengeluarkan katepsin ke dalam sitosol. Katepsin berperan dalam proses apoptosis yang dipicu oleh TNF- atau ligand pemicu apoptosis yang berkaitan dengan TNF (TRAIL). Katepsin B mampu memotong Bid, Bim, dan Bak menjadi bentuk aktif, yang selanjutnya mengaktifkan Bax yang akan melepaskan faktor apoptogenik cytochrom c dari mitokondria. Hal ini lalu mengaktifkan caspase-3 dan caspase-9 yang selanjutnya memulai kaskade apoptotik sel. Pada kanker, ekspresi katepsin ditemukan menurun sehingga proses apoptotik melalui jalur FasL, TNF-, dan TRAIL tidak berjalan. Proses proteolitik oleh katepsin B juga berpengaruh terhadap aktivitas limfosit dan sel sel imunitas lainnya. Katepsin B juga terdapat dalam lisosom sel sel imun, antara lain makrofag dan limfosit. Katepsin B ekstraseluler dari ekstrak jaringan kanker serviks ditemukan menghambat proliferasi limfosit T.

40

Pelepasan katepsin B dari lisosom ke cairan sitoplasma juga dapat memicu apoptosis sel T. Kedua hal ini dapat berakibat terjadinya penurunan respon imun seluler terhadap sel kanker. Terdapat pandangan baru mengenai aktivitas sel imun dalam jaringan kanker, yaitu sel imun dapat membantu penguraian matriks ekstraseluler dan menempel dengan sel kanker, membentuk Tumour Lymphocyte Chimera (TLC), yang alih alih membunuh sel kanker, tetapi malah membawanya terlepas ke jaringan yang lebih dalam, atau ke system limfovaskuler, sebuah proses yang dinamakan piggy back mechanism.

41

3.2 Kerangka Konsep

Integrasi DNA HPV Onkogenik Faktor Host (Aktivitas Seksual usia dini , KB hormonal, Merokok, Paritas, multipartner, sosioekonomi, Imunitas,)

Sel Epitel Serviks

Infeksi HPV

Displasia Imunitas Seluler MHC I

Transformasi Ganas

Sembuh Sendiri

Sel Tumor

Katepsin ekstraseluler

Katepsin intraseluler

Proteolisis Intraseluler (Katepsin B)

Proteolisis Ekstraseluler (MMP, uPA, Katepsin B)

Aktivitas Sel T Sitotoksik (CD8)

Piggy Back Mechanism

Kanker Serviks Skuamosa

Kanker Serviks Adenosa

Bagan 3.1 Kerangka Konsep Penelitian

42

3.3 Hipotesis Penelitian Hipotesis pada penelitian ini adalah Terdapat perbedaan kadar CD8 darah vena pada stadium kanker serviks tipe skuamosa dan normal. Terdapat perbedaan kadar CD8 darah vena pada stadium kanker serviks tipe adenosa dan normal. Terdapat perbedaan kadar CD8 darah vena pada stadium kanker serviks tipe skuamosa dan adenosa. Terdapat perbedaan kadar katepsin B serum pada stadium kanker serviks tipe skuamosa dan normal. Terdapat perbedaan kadar katepsin B serum pada stadium kanker serviks tipe adenosa dan normal. Terdapat perbedaan kadar katepsin B serum pada stadium kanker serviks tipe skuamosa dan adenosa.

43