Percobaan Placebo-Controlled dari Antimicrobial Untuk Pengobatan Otitis Media Akut LATAR BELAKANG Kemanjuran pengobatan antimikroba pada

anak dengan otitis media akut masih merupakan kontroversi. METODE Dengan metode acak, double blind, anak-anak usia 6-35 bulan dengan otitis media akut, didiagnosis dengan menggunakan kriteria yang ketat, menerima amoksisilin-klavulanat (161 anak) atau plasebo (158 anak) selama 7 hari. Hasil utama adalah waktu untuk kegagalan pengobatan dari dosis pertama sampai kunjungan akhir-pengobatan pada hari ke-8. Definisi kegagalan pengobatan didasarkan pada kondisi keseluruhan anak (termasuk efek samping) dan tanda-tanda otoscopic otitis media akut. HASIL Kegagalan pengobatan terjadi pada 18,6% dari anak-anak yang menerima amoksisilinklavulanat, dibandingkan dengan 44,9% dari anak-anak yang menerima plasebo (P <0,001). Perbedaan antara kelompok sudah tampak pada kunjungan pertama (hari 3), dimana pada saat itu 13,7% dari anak-anak yang menerima amoksisilin-klavulanat, dibandingkan dengan 25,3% dari mereka yang menerima plasebo, memiliki kegagalan pengobatan. Secara keseluruhan, amoksisilin klavulanat mengurangi perkembangan untuk kegagalan pengobatan sebesar 62% (rasio hazard, 0,38, interval kepercayaan 95% [CI], 0,25-0,59, P <0,001) dan kebutuhan untuk pengobatan penyelamatan sebesar 81% (6,8% vs 33,5%, rasio hazard, 0,19, 95% CI, 0,10 sampai 0,36, P <0,001). Analgesik antipiretik atau agen diberikan kepada 84,2% dan 85,9% dari anak-anak di amoksisilin klavulanat dan kelompok plasebo, masingmasing. Efek samping secara signifikan lebih umum pada kelompok amoksisilin klavulanat dibandingkan pada kelompok plasebo. Sebanyak 47,8% dari anak-anak dalam kelompok amoksisilin klavulanat mengalami diare, dibandingkan dengan 26,6% pada kelompok plasebo (P <0,001); 8,7% dan 3,2% dari anak-anak di kelompok masing-masing memiliki eksim (P = 0,04 ).

KESIMPULAN Anak-anak dengan otitis media akut mendapatkan manfaat dari pengobatan antimikroba dibandingkan dengan plasebo, tetapi mereka memiliki banyak efek samping. Studi masa depan harus mengidentifikasi pasien yang mungkin memperoleh manfaat terbesar, untuk meminimalkan perawatan antimikroba yang tidak perlu dan perkembangan resistensi bakteri. (Didanai oleh Yayasan Penelitian Pediatri dan lain-lain, nomor ClinicalTrials.gov, NCT00299455). otitis media akut adalah infeksi bakteri yang paling umum selama masa anak-anak1 antimikroba sejak awal telah menjadi pengobatan utama untuk infeksi ini sejak 1950-an, ketika studi pertama menunjukkan bahwa terapi antimikroba meningkatkan outcome. 2,3 Namun demikian, tidak ada konsensus mengenai optimal pengelolaan media. 1 otitis akut karena pengobatan otitis media akut merupakan alasan utama untuk penggunaan agen antimikroba pada pasien rawat jalan, para ahli telah menyerukan agen ini akan digunakan judiciously.4,5 Beberapa pedoman untuk pengelolaan akut otitis media bahkan merekomendasikan untuk memperhitungkan periode observasi sebelum memberikan terapi antimikroba.6-10 rekomendasi ini sebagian besar didasarkan pada meta-analisis yang menyimpulkan bahwa untuk 1 anak untuk memiliki menghilangkan gejala, 7 sampai 17 anak harus diperlakukan dengan antimikroba agents.11-15 Namun, beberapa ahli telah menyarankan bahwa studi yang asli dimasukkan dalam meta-analisis memiliki keterbatasan penting, seperti bias dalam pemilihan pasien, kriteria diagnostik yang berbeda-beda, dan spektrum suboptimal atau dosis antimikroba agents.1,16-20 Kami melakukan secara acak , double-blind studi, terkontrol plasebo kemanjuran terapi antimikroba dalam kelompok usia dengan insiden tertinggi otitis media akut. Tujuan kami adalah untuk menilai efektivitas pengobatan antimikroba untuk otitis media akut ketika kriteria diagnostik yang ketat yang digunakan dan cakupan antimikroba dan dosis pengobatan aktif memadai. metode Pasien dan Kriteria Diagnostik Anak-anak 6-35 bulan usia dengan gejala akut yang memenuhi syarat untuk skrining diagnostik kami. Sebuah daftar kriteria eksklusi, bersama dengan deskripsi dan penjelasan, diberikan dalam Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org. Anak-anak di antaranya otitis media akut didiagnosis per protokol memenuhi kriteria untuk
2

dimasukkan dalam penelitian. Tiga kriteria keseluruhan yang diperlukan untuk diagnosis otitis media akut. Pertama, cairan telinga tengah harus dideteksi dengan cara pemeriksaan otoscopic pneumatik yang menunjukkan setidaknya dua dari temuan-membran timpani berikut: Posisi menggembung, mobilitas membran timpani menurun atau tidak ada, warna membran timpani abnormal atau lebih opak bukan karena jaringan parut, atau udara-cairan interface. Kedua, setidaknya salah satu dari tanda-tanda inflamasi akut berikut di membran timpani harus hadir: eritem atau peningkatan vaskularisasi, bulging, atau membran timpani kuning. Ketiga, anak harus memiliki gejala akut, seperti demam, sakit telinga, atau gejala pernapasan. Orang tua masing-masing anak diberikan informed consent tertulis. Protokol, yang tersedia di NEJM.org, telah disetujui oleh komite etika dari Hospital District of Southwest Finland. Para penulis menjamin keakuratan dan kelengkapan data yang dilaporkan dan kesetiaan laporan ini kepada protokol penelitian. Desain Studi Ini adalah double-blind studi acak, plasebo-terkontrol yang diprakarsai oleh para peneliti dan dilakukan secara independen dari setiap entitas komersial. Tujuan kami adalah untuk mempelajari efektivitas pengobatan antimikroba sehubungan dengan resolusi gejala dan tanda-tanda otitis media akut. Hipotesis adalah bahwa amoksisilin klavulanat akan mengurangi risiko kegagalan pengobatan. Pada kunjungan pendaftaran (hari 1), pasien yang gejala, riwayat kesehatan, dan karakteristik demografi dan klinis dicatat, sampel nasofaring diperoleh, dan pemeriksaan klinis dilakukan yang mencakup pemeriksaan otoscopic dan tympanometric menyeluruh. Rincian sampling nasofaring, kultur bakteri, analisis resistensi bakteri terhadap agen antimikroba, dan pemeriksaan otoscopic disediakan dalam Lampiran Tambahan. Pasien yang memenuhi syarat secara acak ditugaskan untuk menerima amoksisilin-klavulanat (40 mg amoksisilin per kilogram berat badan per hari ditambah 5,7 mg klavulanat per kilogram per hari, dibagi menjadi dua dosis harian) atau plasebo selama 7 hari. Plasebo adalah serupa dengan perawatan aktif dalam penampilan dan rasa. (Untuk penjelasan dari obat studi, prosedur pengacakan, dan prosedur untuk penyembunyian tugas penelitian, lihat Lampiran Tambahan.) Orang tua diberi buku harian dan diminta untuk merekam gejala, dosis obat studi dan obat lain, absensi anak dari penitipan siang hari dan orang tua dari pekerjaan, dan efek samping. Demam didefinisikan sebagai suhu tubuh 38 C atau lebih tinggi. Kami menyarankan menggunakan analgesik dan antipiretik dan mengijinkan penggunaan obat tetes telinga analgesik serta obat tetes hidung dekongestan atau
3

semprotan. Kunjungan pertama setelah kunjungan pendaftaran dijadwalkan selama 2 hari setelah mulai obat studi (hari 3). Kunjungan akhir-pengobatan dijadwalkan untuk hari setelah dosis terakhir obat studi diberikan (yaitu pada hari ke-8). Pada kunjungan itu, buku harian dan bekas dan kapsul studi-obat dikembalikan, dan kepatuhan terhadap obat studi diperkirakan. Orangtua diberitahu untuk menghubungi dokter studi setiap kali mereka berpikir bahwa kondisi anak mereka tidak membaik atau memburuk memuaskan, kunjungan tambahan diatur pada setiap hari dalam seminggu. Bila mungkin, dokter studi yang sama meneliti pasien di kunjungan berturut-turut. Pada setiap kunjungan, dokter studi pertama meminta orang tua untuk penilaian mereka kondisi keseluruhan anak mereka, yang dicatat sebagai sehat, baik, tidak ada perbaikan, atau lebih buruk. Anak itu kemudian diperiksa oleh physician.At setiap kunjungan, dokter bisa beralih dari obat studi untuk menyelamatkan pengobatan jika kondisi keseluruhan anak atau tanda-tanda otoscopic dijamin perubahan (lihat Lampiran Tambahan). Orang tua didorong untuk memeperhatikan anak-anak mereka untuk tindak lanjut penilaian bahkan jika mereka telah menghentikan obat. Hasil Hasil utama adalah waktu untuk kegagalan pengobatan, yang merupakan hasil gabungan yang terdiri dari enam komponen independen: ada perbaikan dalam kondisi secara keseluruhan oleh dijadwalkan kunjungan pertama (hari 3) (jika orang tua berpikir bahwa kondisi keseluruhan anak mereka tidak membaik, kasus dikategorikan sebagai kegagalan pengobatan), memburuknya kondisi keseluruhan anak setiap saat, tidak ada perbaikan dalam tanda otoscopic oleh-akhir kunjungan pengobatan pada hari ke-8, perforasi membran timpani setiap saat , infeksi berat (misalnya, mastoiditis atau pneumonia) memerlukan sistemik openlabel pengobatan antimikroba setiap saat, dan alasan lain untuk menghentikan obat studi (misalnya, peristiwa buruk atau ketidakpatuhan dengan obat studi) setiap saat. Waktu kegagalan pengobatan adalah hari studi di mana dokter studi menegaskan siapa pun dari komponen untuk pertama kalinya. Beberapa komponen dapat dikonfirmasikan secara bersamaan, tapi ini bukan keharusan. Dua komponen pertama didasarkan pada penilaian orang tua 'dari kondisi keseluruhan anak mereka, termasuk efek samping (sehat, baik, tidak ada perbaikan, atau lebih buruk) seperti yang dilaporkan ke dokter studi, empat komponen lainnya dinilai oleh dokter studi. Hasil sekunder, yang dinilai oleh dokter studi, adalah waktu untuk memulai pengobatan penyelamatan dan perkembangan otitis media akut kontralateral. Data tentang penggunaan analgesik atau agen antipiretik, ketidakhadiran anak dari penitipan siang hari dan orang tua dari pekerjaan, dan resolusi setiap gejala yang didasarkan pada
4

rekaman dalam buku harian. Hasil pengobatan, pada kunjungan akhir-pengobatan, didasarkan pada penilaian orang tua 'dari kondisi keseluruhan anak seperti yang dilaporkan ke dokter studi dan pada tanda-tanda otoscopic. Efek samping yang dipastikan dari entri oleh orang tua dalam buku harian dan dari laporan oleh dokter studi setelah mereka mempertanyakan orang tua. Analisis Statistik

Kami memperkirakan bahwa dengan 260 pasien, studi ini akan memiliki kekuatan 90% untuk mendeteksi pengurangan absolut dari 15 poin persentase dalam tingkat kegagalan pengobatan pada kelompok amoksisilin klavulanat dibandingkan dengan kelompok plasebo, dengan asumsi tingkat 25% kegagalan pengobatan pada kelompok plasebo, dengan tipe I kesalahan 0,05. Kami merencanakan untuk mendaftar 320 pasien untuk memperhitungkan tingkat 20% kemungkinan penarikan dari penelitian. Metode Kaplan-Meier digunakan untuk menganalisis data time-to-event dengan menggunakan uji log-rank, rasio bahaya dan interval kepercayaan dihitung atas dasar model regresi Cox. Hasil kategoris dibandingkan dengan penggunaan uji chi-square. T-test Student digunakan untuk membandingkan cara. Perbedaan persentase poin absolut dalam tarif dan interval kepercayaan 95% disediakan. Semua analisis dilakukan pada data dari kepatuhan berobat oleh populasi. Semua melaporkan nilai P dua sisi dan belum disesuaikan untuk beberapa pengujian. Semua analisa dilakukan dengan menggunakan software Pasien SPSS, versi16.0.Results Studi

Niat-to-treat populasi terdiri 319 pasien - 161 pada kelompok amoksisilin klavulanat dan 158 pada kelompok plasebo (Gambar 1 dan Tabel 1). Tingkat kepatuhan terhadap obat studi adalah sekitar 94% yang dinilai sesuai dengan entri buku harian dan sekitar 99% yang dinilai sesuai dengan jumlah obat studi kembali, dengan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok.

Hasil

Primer

Kegagalan pengobatan terjadi pada 30 dari 161 anak (18,6%) yang menerima amoksisilinklavulanat dan 71 dari 158 anak (44,9%) yang menerima plasebo (P <0,001). Analisis Kaplan-Meier menunjukkan bahwa pemisahan antara kurva untuk kedua kelompok ini sudah mulai tampak pada dijadwalkan kunjungan pertama, pada hari ke 3 (Gambar 2A). Pada saat itu, 13,7% dari anak-anak dalam kelompok amoksisilin klavulanat dan 25,3% pada kelompok plasebo mengalami kegagalan pengobatan. Pemisahan antara kurva terus melebar selama berikutnya tindak lanjut dan mencapai puncaknya pada akhir-of-perawatan visiton hari ke

8. Secara keseluruhan, amoksisilin-klavulanat mengurangi risiko kegagalan pengobatan

sebesar 62% (rasio hazard, 0,38, interval kepercayaan 95% [CI], 0,25-0,59, P <0,001). Untuk menghindari kegagalan pengobatan pada anak 1, 3,8 anak (95% CI, 2,7-6,2) perlu diobati dengan amoksisilin-klavulanat. Masing-masing dari enam komponen dari hasil primer terjadi kurang sering pada kelompok amoksisilin klavulanat dibandingkan pada kelompok plasebo (Gambar 3). Penentuan kegagalan pengobatan didasarkan pada kondisi secara keseluruhan di 27 anak dalam kelompok amoksisilin klavulanat dan 48 pada kelompok plasebo, pada kondisi keseluruhan dan tanda-tanda otoscopic dalam 0 dan 6 anak-anak dalam dua kelompok, masing-masing; pada tanda-tanda otoscopic dalam 2 dan 15 anak, masing-masing; dan alasan apapun untuk menghentikan obat studi dalam 1 dan 2 anak-anak, masing-masing (Tabel 2 pada Lampiran Tambahan). Dalam analisis subkelompok, efek pengobatan adalah serupa pada anak-anak dengan otitis media akut unilateral dan pada mereka dengan otitis media akut bilateral (Tabel 3 dalam Lampiran Tambahan). Hasil Sekunder Pengobatan penyelamatan dimulai pada 11 dari 30 anak dalam kelompok amoksisilin klavulanat (36,7%) dan di 5of 71 anak pada kelompok plasebo (74,6%) yang mengalami kegagalan pengobatan (P <0,001). Kebutuhan untuk pengobatan penyelamatan mengalami penurunan sebesar 81% dengan amoksisilin-klavulanat dibandingkan dengan plasebo (rasio hazard, 0,19, 95% CI, 0,10-0,36, P <0,001) (Gambar 2B). Dengan demikian, pengobatan penyelamatan yang diperlukan dalam kasus 6,8% dan 33,5% dari semua anak di kelompok amoksisilin klavulanat dan kelompok plasebo, masing-masing (Gambar 3, dan Tabel 2 pada Lampiran Tambahan). Otitis media akut kontralateral dikembangkan di 13 dari 159 anak pada kelompok amoksisilin klavulanat (8,2%) dan 29 dari 156 anak pada kelompok plasebo (18,6%) untuk siapa data tersedia (P = 0,007) (Gambar 3) .

Tidak ada perbedaan antara kelompok yang signifikan dalam penggunaan analgesik antipiretik atau agen (Gambar 3).

Di antara anak-anak yang menerima agen analgesik atau antipiretik, rata-rata durasi pengobatan adalah 3,6 hari dan 3,4 hari di amoksisilin klavulanat dan kelompok plasebo, masing-masing (P = 0,45). Ketidakhadiran dari penitipan dilaporkan untuk 107 dari 672 hari tindak lanjut (15,9%) di antara peserta penitipan anak di kelompok amoksisilin klavulanat dan 144 dari 568 tindak lanjut hari (25,4%) di antara peserta penitipan anak di plasebo kelompok (pengurangan 9,4 poin persentase dengan amoksisilin-klavulanat, 95% CI, -13,9 ke -4,9, P <0,001). Orang tua dari peserta penitipan anak dalam kelompok amoksisilin klavulanat terjawab secara signifikan lebih sedikit hari kerja daripada orang tua peserta penitipan pada kelompok plasebo (81 hari [12,1%] vs 101 hari [17,8%], pengurangan 5,7 poin persentase, 95 % CI, -9.7 sampai -1.8, P = 0,005). Pada-akhir kunjungan pengobatan, ada hasil pengobatan yang lebih baik secara signifikan sehubungan dengan kondisi secara keseluruhan baik dan tanda-tanda otoscopic dengan amoksisilin-klavulanat dibandingkan dengan plasebo (P <0.001 untuk kedua hasil) (Gambar 4). Secara keseluruhan kondisi tidak membaik atau memburuk pada 11 anak (6,8%) pada kelompok amoksisilin klavulanat, dibandingkan dengan 47 anak (29,7%) pada kelompok plasebo (22,9 poin persentase kurang dengan amoksisilin-klavulanat, 95% CI, - 31,4 untuk -14,4). Tanda-tanda otoscopic tidak membaik atau memburuk pada 8 anak (5,0%) dan 60 anak (38,0%) di amoksisilin klavulanat dan kelompok plasebo (penurunan dari 33,0 persen dengan amoksisilin-klavulanat, 95% CI, -42,0 -24,0 sampai). Pada 1 anak (0,6%) pada kelompok amoksisilin klavulanat dan 10 anak (6,3%) pada kelompok plasebo, baik kondisi secara keseluruhan dan tanda-tanda otoscopic memburuk (penurunan sebesar 5,7 poin persentase dengan amoksisilin-klavulanat, 95% CI, - 9,7 -1.7), sedangkan 13 anak (8,1%) pada kelompok amoksisilin klavulanat dan 4 (2,5%) pada kelompok plasebo yang benar-benar sehat sehubungan dengan kondisi secara keseluruhan dan tanda-tanda otoscopic (meningkat 5,5 poin persentase dengan amoksisilin- klavulanat, 95% CI, 0,6-10,5). Pengobatan dengan amoksisilin-klavulanat secara signifikan mempercepat resolusi demam, kurang nafsu makan, penurunan aktivitas, dan lekas marah. Efek pengobatan pada resolusi demam sudah dilihat 6 jam setelah dosis pertama telah diberikan, dan efek pada resolusi gejala kurang nafsu makan, penurunan aktivitas, dan lekas marah terlihat pada hari kedua studi. Tidak ada pengaruh yang signifikan dari amoksisilinklavulanat pada resolusi nyeri telinga seperti dilaporkan oleh orang tua, sakit telinga seperti yang dilaporkan oleh anak-anak, telinga menggosok, tidur gelisah, atau menangis berlebihan (Gambar 2 dalam Lampiran Tambahan). Setelah akhir masa pengobatan studi, anak-anak yang telah menerima amoksisilin-klavulanat memiliki bakteri patogen kurang dalam nasofaring daripada anak-anak yang menerima plasebo (Tabel 4 dalam Lampiran
10

Tambahan). Namun, resistensi antimikroba diidentifikasi dari sampel nasofaring dari satu anak dalam kelompok amoksisilin klavulanat. Pada hari-hari studi 1 dan 8, kami mendeteksi isolat Streptococcus pneumoniae yang pertama menunjukkan resistensi menengah dan kemudian menunjukkan perlawanan penuh terhadap penisilin. Efek Samping

Peristiwa buruk terjadi pada 85 anak (52,8%) pada kelompok amoksisilin klavulanat dan 57 anak (36,1%) pada kelompok plasebo (meningkat 16,7 persen dengan amoksisilin-klavulanat, 95% CI, 5,8-27,6; P = 0,003) (Tabel 2). Tidak ada kasus mastoiditis. Dua anak pada kelompok plasebo mengalami infeksi parah - salah satu memiliki pneumokokus bakteremia dan yang lain telah radiografi dikonfirmasi pneumonia. Efek samping yang paling umum adalah diare, yang mempengaruhi 77 anak (47,8%) pada kelompok amoksisilin klavulanat dan 42 (26,6%) pada kelompok plasebo (meningkat 21,2 persen dengan amoksisilinklavulanat, 95% CI, 10,6 untuk 31,9). Tidak ada diare berair atau berdarah dilaporkan, dan diare tidak mengakibatkan penghentian obat studi. Eksim secara signifikan lebih umum pada kelompok amoksisilin klavulanat dibandingkan pada kelompok plasebo. Anak-anak dengan infeksi berat dan perforasi membran timpani diberi pengobatan penyelamatan. Semua efek samping lainnya diselesaikan secara spontan oleh kunjungan akhir-perawatan (hari ke-8), kecuali pada tiga anak dengan diare pada masing-masing kelompok dan satu anak pada

11

kelompok plasebo di antaranya eksantema dikembangkan pada hari ke-8 dan berlangsung selama 4 hari. Diskusi Studi kami menunjukkan bahwa amoksisilin klavulanat lebih unggul dengan plasebo untuk pengobatan otitis media akut. Hasil utama, waktu untuk kegagalan pengobatan, terdiri atas enam komponen independen, termasuk gejala akut dan tanda-tanda otoscopic yang diperlukan untuk diagnosis otitis media akut. Selain itu, hasil komposit kami mengukur efek bersih dari pengobatan, karena penilaian kondisi keseluruhan anak termasuk efek samping. Penelitian ini tidak didukung untuk menilai efek pengobatan terhadap setiap komponen hasil primer komposit. Meskipun demikian, amoksisilin-klavulanat secara signifikan mengurangi dua komponen - memburuknya kondisi keseluruhan anak dan belum membaiknya tanda otoscopic - serta terjadinya gabungan dari perforasi membran timpani dan infeksi berat. Terapi antimikroba memiliki efek yang lebih menguntungkan pada otitis media akut dalam penelitian kami dibandingkan sebelumnya acak, double-blind, placebo-controlled studies.2130 studi sebelumnya telah menunjukkan bahwa semakin tinggi tingkat kegagalan pada kelompok plasebo, semakin antimikroba pengobatan terbukti lebih unggul. Dalam sebuah studi oleh Kaleida et al., 26 tingkat kegagalan pada kelompok plasebo 8% di antara pasien yang tidak sakit parah dan 24% di antara mereka yang sakit parah, dan perbedaan absolut masing-masing di tingkat kegagalan antara kelompok antimikroba-terapi dan kelompok
12

plasebo 4 poin persentase dan 12 poin persentase masing-masing. Pada kelompok plasebo dalam penelitian kami, tingkat kegagalan bahkan lebih tinggi - 44,9%, dengan perbedaan 26 persentase poin antara kelompok. Jumlah yang diperlukan untuk mengobati untuk 1 anak untuk mendapatkan keuntungan dari terapi antimikroba, yang dihitung atas dasar hasil penelitian kami, adalah 3,8, dibandingkan dengan 7 sampai 17 berdasarkan meta-analyses.1115, 31, 32 Perbedaan nyata antara kelompok amoksisilin klavulanat dan kelompok plasebo juga terlihat pada kebutuhan untuk pengobatan penyelamatan. Pengobatan penyelamatan dimulai pada anak-anak yang menerima terapi antimikroba dalam penelitian kami sekitar sesering di studies.21 sebelumnya ,24,26-30 Sebaliknya, sepertiga dari anak-anak pada kelompok plasebo dalam penelitian kami membutuhkan perawatan penyelamatan, dibandingkan dengan rata-rata 12% dalam penelitian lain. Keputusan kami untuk memberikan pengobatan penyelamatan anak-anak yang mengalami perbaikan dalam kondisi secara keseluruhan tetapi tidak ada tanda-tanda perbaikan dalam otoscopic bisa dikritik. Meskipun demikian, anak-anak masih memiliki otitis media akut klinis terwujud setelah periode pengamatan 1 minggu. Bahkan ketika anak-anak dikeluarkan dari analisis, anak-anak pada kelompok plasebo membutuhkan perawatan penyelamatan secara signifikan lebih sering daripada mereka dalam kelompok amoksisilin klavulanat. Efek menguntungkan lebih besar dari terapi antimikroba dalam penelitian kami dibandingkan dengan penelitian sebelumnya terutama hasil dari perbedaan metodologi. Hanya anak-anak yang memenuhi kriteria diagnostik ketat untuk otitis media akut dilibatkan dalam penelitian kami, dan kami tidak mengecualikan pasien sesuai dengan tingkat keparahan dari tanda-tanda otoscopic symptomsor. Selain itu, kami menggunakan pengobatan aktif dengan dosis yang memadai dan cakupan antimikroba. Resolusi beberapa gejala dipercepat dengan terapi amoksisilin klavulanat, dibandingkan dengan plasebo. Ini adalah temuan yang tak terduga, karena sebagian besar pasien dalam kedua kelompok menerima analgesik antipiretik atau agen, dan telah ditekankan bahwa gejala sering menyelesaikan spontaneously.33, 34 Selanjutnya, meskipun bakteri dapat hampir selalu ditemukan di telinga tengah selama episode akut otitis media, 35,36 gejala tidak spesifik untuk otitis media akut melainkan mirip dengan yang dimanifestasikan selama virus-jenis pernapasan infections.37 Karena kami menganalisis efek pengobatan pada gejala dengan pendekatan time-to-event, seperti yang disarankan oleh beberapa ahli, 38,39 kita dapat mengamati bahwa efek amoksisilin klavulanat menjadi jelas awal. Efek pengobatan awal terlihat sehubungan dengan resolusi demam. Resolusi yang cepat dari demam selama hari pertama pengobatan antimikroba didokumentasikan dalam kasus anak pneumonia.40, 41 Dalam studi saat ini, efek dari pengobatan pada gejala lain terlihat
13

pada hari kedua studi. Dari hari seterusnya studi ketiga, pengobatan penyelamatan dimulai secara signifikan lebih sering pada anak-anak pada kelompok plasebo dibandingkan pada mereka dalam kelompok amoksisilin klavulanat. Seperti disorot oleh Mygind et al., Penilaian efek pengobatan pada gejala harus memperhitungkan kebutuhan untuk perawatan penyelamatan untuk patients.22 paling gejala Meskipun kecenderungan gejala untuk menyelesaikan secara spontan, yang juga terlihat dalam penelitian kami, hasil kami menantang pandangan bahwa pengobatan antimikroba otitis media akut harus dirahasiakan untuk melihat apakah gejala akan sembuh tanpa pengobatan tersebut. Karena tidak ada gejala khusus untuk otitis media akut pada anak-anak usia verba, juga penting untuk menguji efek pengobatan pada tempat infeksi itu sendiri - yaitu, telinga tengah. Pada akhir pengobatan, tanda-tanda otoscopic tidak membaik atau memburuk dalam 5,0% dan 38,0% dari anak-anak di amoksisilin klavulanat dan kelompok plasebo, masing-masing. Apakah anak-anak berada pada risiko untuk kehadiran terus-menerus cairan di telinga tengah adalah pertanyaan untuk penelitian lebih lanjut. Hasil penelitian ini adalah hasil withthe konsisten penelitian kami sebelumnya otitis media akut dengan tympanostomy-tabung otorrhea, yang menunjukkan bahwa pengobatan antimikroba cepat diperbaiki infeksi di tengah ear.42 Dari perspektif yang berbeda, hasil kami juga dapat diartikan sebagai menunjukkan bahwa separuh anak-anak pada kelompok plasebo tidak memiliki kegagalan pengobatan dan dua pertiga tidak membutuhkan pengobatan penyelamatan. Temuan ini menunjukkan bahwa tidak semua pasien dengan otitis media akut membutuhkan pengobatan antimikroba. Ini akan menjadi penting di masa depan untuk mengkarakterisasi pasien yang tidak membutuhkan pengobatan antimikroba. Identifikasi penanda prognostik, bersama-sama dengan penggunaan kriteria diagnostik yang ketat, bisa mengurangi penggunaan agen antimikroba dalam pengobatan otitis akut media.14, 43 penggunaan Mengurangi agen antimikroba dapat membatasi perkembangan bakteri resisten dan meningkatkan kemungkinan bahwa penggunaan selanjutnya agen antimikroba, ketika benar-benar ditunjukkan, akan bermanfaat. Sebagai kesimpulan, penelitian kami memberikan bukti bahwa pada anak-anak 6-35 bulan usia, pengobatan otitis media akut dengan agen antimikroba yang memberikan cakupan yang memadai - seperti amoksisilin klavulanat - menguntungkan. Terapi antimikroba mengurangi risiko kegagalan pengobatan dengan meningkatkan kondisi secara keseluruhan baik dan tanda-tanda otoscopic.

14

Daftar Pustaka 1. Vergison A, Dagan R, Arguedas A, et al. Otitis media and its consequences: beyond the earache. Lancet Infect Dis 2010;10:195-203. 2. Lahikainen E. Clinico-bacteriologic studies on acute otitis media: aspiration of tympanum as diagnostic and therapeutic method. Acta Otolaryngol Suppl 1953;107:182. 3. Rudberg RD. Acute otitis media: comparative therapeutic results of sulphonamide and penicillin administered in various forms. Acta Otolaryngol Suppl 1954; 113:1-79. 4. Dowell SF, Marcy SM, Phillips WR, Gerber MA, Schwartz B. Otitis media principles of judicious use of antimicrobial agents. Pediatrics 1998;101:Suppl:165-71. 5. Rautakorpi UM, Klaukka T, Honkanen P, et al. Antibiotic use by indication: a basis for active antibiotic policy in the community. Scand J Infect Dis 2001;33:920-6. 6. Appelman CL, van Balen FA, van de Lisdonk EH, van Weert HC, Eizenga WH. NHG Practice Guideline: acute otitis media. Huisarts Wet 1990;33:242-5. (In Dutch.) (http://www.artsennet.nl/Richtlijnen/Richtlijn/Otitis-media-acuta-bij-kinderen-2.htm.) 7. Bain J, Townsley P, Boyle K, et al. Diagnosis and management of childhood otitis media in primary care: guideline no. 66. Edinburgh: Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2003. 8. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Management of Acute Otitis Media. Diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics 2004;113:145165. 9. Forgie S, Zhanel G, Robinson J. Management of acute otitis media. Paediatr Child Health 2009;14:457-64. 10. Marchisio P, Bellussi L, Di Mauro G,et al. Acute otitis media: from diagnosis to prevention summary of the Italian guideline. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2010;74:120916. 11. Rosenfeld RM, Vertrees JE, Carr J, et al. Clinical efficacy of antimicrobial drugs for acute otitis media: metaanalysis of 5400 children from thirty-three randomized trials. J Pediatr 1994;124:355-67. 12. Del Mar C, Glasziou P, Hayem M. Are antibiotics indicated as initial treatment for children with acute otitis media? A metaanalysis. BMJ 1997;314:1526-9. 13. Marcy M, Takata G, Chan LS, et al. Management of acute otitis media. Evid Rep Technol Assess (Summ) 2000;15:1-4. 14. Rovers MM, Glasziou P, Appelman CL, et al. Antibiotics for acute otitis media: a meta-analysis with individual patient data. Lancet 2006;368:1429-35. 15. Sanders S, Glasziou PP, Del Mar C,Rovers MM. Antibiotics for acute otitis media in children. Cochrane Database Syst Rev 2010;1:CD000219. 16. Bain J. Treatment of acute otitis media: are children entered into clinical trials representative? Br J Gen Pract 2001;51:132-3. 17. Dagan R, McCracken GH Jr. Flaws in design and conduct of clinical trials in acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2002;21:894-902. 18. Marchant CD. Acute otitis media, antibiotics, children and clinical trial design. Pediatr Infect Dis J 2002;21:891-3. 19. Pichichero ME, Casey JR. Diagnostic inaccuracy and subject exclusions render placebo and observational studies of acute otitis media inconclusive. Pediatr Infect Dis J 2008;27:958-62. 20. Idem. Comparison of study designs for acute otitis media trials. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2008;72:737-50.
15

21. Halsted C, Lepow ML, Balassanian N, Emmerich J, Wolinsky E. Otitis media: clinical observations, microbiology, and evaluation of therapy. Am J Dis Child 1. 1968;115:542-51. 22. Mygind N, Meistrup-Larsen KI, Thomsen J, Thomsen VF, Josefsson K, Srensen H. Penicillin in acute otitis media: a double-blind placebo-controlled trial. Clin Otolaryngol 1981;6:5-13. 23. van Buchem FL, Dunk JH, vant Hof MA. Therapy of acute otitis media: myringotomy, antibiotics, or neither? A doubleblind study in children. Lancet 1981;2:883-7. 24. Thalin A, Densert O, Larsson A, Lyden E, Ripa T. Is penicillin necessary in the treatment of acute otitis media? In: Proceedings of the International Conference on Acute and Secretory Otitis Media, Part 1, Jerusalem, Israel, November 1722, 1985:441-6. 25. Engelhard D, Cohen D, Strauss N, Sacks TG, Jorczak-Sarni L, Shapiro M. Randomised study of myringotomy, amoxycillin/ clavulanate, or both for acute otitis media in infants. Lancet 1989;2:141-3. 26. Kaleida PH, Casselbrant ML, Rockette HE, et al. Amoxicillin or myringotomy or both for acute otitis media: results of a randomized clinical trial. Pediatrics 1991; 87:46674. 27. Burke P, Bain J, Robinson D, Dunleavey J. Acute red ear in children: controlled trial of non-antibiotic treatment in general practice. BMJ 1991;303:558-62. 28. Appelman CL, Claessen JQ, Touw-Otten FW, Hordijk GJ, de Melker RA. Coamoxiclav in recurrent acute otitis media:placebo controlled study. BMJ 1991;303:1450-2. 29. Damoiseaux RA, van Balen FA, Hoes AW, Verheij TJ, de Melker RA. Primary care based randomised, double blind trial of amoxicillin versus placebo for acute otitis media in children aged under 2 years. BMJ 2000;320:350-4. 30. Le Saux N, Gaboury I, Baird M, et al. A randomized, double-blind, placebocontrolled noninferiority trial of amoxicillin for clinically diagnosed acute otitis media in children 6 months to 5 years of age. CMAJ 2005;172:335-41. 31. Vouloumanou EK, Karageorgopoulos DE, Kazantzi MS, Kapaskelis AM, Falagas ME. Antibiotics versus placebo or watchful waiting for acute otitis media: a metaanalysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother 2009;64:16-24. 32. Coker TR, Chan LS, Newberry SJ, et al. Diagnosis, microbial epidemiology, and antibiotic treatment of acute otitis media in children: a systematic review. JAMA 2010;304:2161-9. 33. Hendley JO. Otitis media. N Engl J Med 2002;347:1169-74. 34. Rovers MM, Schilder AG, Zielhuis GA, Rosenfeld RM. Otitis media. Lancet 2004; 363:465-73. [Erratum, Lancet 2004;363:1080.] 35. Del Beccaro MA, Mendelman PM, Inglis AF, et al. Bacteriology of acute otitis media: a new perspective. J Pediatr 1992;120:81-4. 36. Ruohola A, Meurman O, Nikkari S, et al. Microbiology of acute otitis media in children with tympanostomy tubes: prevalences of bacteria and viruses. Clin Infect Dis 2006;43:141722. 37. Laine MK, Thtinen PA, Ruuskanen O, Huovinen P, Ruohola A. Symptoms or symptom-based scores cannot predict acute otitis media at otitis-prone age. Pediatrics 2010;125(5):e1154-e1161. 38. Johann-Liang R, Zalkikar J, Powers JH. Correlation between bacteriologic and clinical endpoints in trials of acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2003;22:936-7.

16

39. Schaad UB. Correlation between bacteriologic eradication and clinical cure in acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2004;23:281-2. 40. Toikka P, Virkki R, Mertsola J, Ashorn P, Eskola J, Ruuskanen O. Bacteremic pneumococcal pneumonia in children. Clin Infect Dis 1999;29:568-72. 41. Juvn T, Mertsola J, Waris M, Leinonen M, Ruuskanen O. Clinical response to antibiotic therapy for communityacquired pneumonia. Eur J Pediatr 2004;163:140-4. 42. Ruohola A, Heikkinen T, Meurman O,Puhakka T, Lindblad N, Ruuskanen O. Antibiotic 2. treatment of acute otorrhea through tympanostomy tube: randomized doubleblindplacebo-controlled study with daily follow-up. Pediatrics 2003;111:10617. 43. Shaikh N, Hoberman A, Kaleida PH, Ploof DL, Paradise JL. Diagnosing otitis media otoscopy and cerumen removal. N Engl J Med 2010;362(20):e62. (Available at NEJM.org.)

17