Metastase Kanker Ginjal Ke Otak Metastasis merupakan suatu proses multi-step kompleks pada tumor, yang diawali dengan

perubahan dalam material genetik suatu sel (karsinogenesis) yang diikuti dengan multiplikasi tak terkontrol dari sel yang berubah tersebut. Hal ini berlanjut dengan pembentukan suplai darah baru ke tumor (angiogenesis), invasi ke dalam jaringan sekitar, sel-sel melepaskan diri dari induknya, menginvasi pembuluh darah atau limfe terdekat (intravasasi), membawa selsel tumor ke tempat yang jauh dari asalnya melalui sistem sirkulasi, menempelnya sel-sel tumor menempel ke dinding pembuluh dan keluar dari pembuluh (ekstravasasi) ke organ atau bagian lain dari tubuh, dan membentuk koloni untuk pertumbuhan tumor sekunder pada tempat tersebut Berbagai perubahan molekuler dan genetik menentukan proses penyebaran tumor tahapan, yang telah digambarkan sebagai "metastasis cascade". Yang mana proses ini dibagi menjadi 2 yaitu , invasi ekstracellular matriks dan penyebaran vascular dan penempatn sel tumor.

Saat ini seed and soil hypothesis ini sudah diterima secara luas. Metastasis sel kanker di organ dapat berkembang karena adanya kecocokan antara kebutuhan sel kanker dan kemampuan lingkungan mikro di organ untuk memenuhi kebutuhan sel kanker atau sel kanker mampu menghasilkan bahan tertentu yang mampu merusak jaringan yang tidak mendukung sehingga menjadi lingkungan mikro yang sesuai sel kanker tersebut. Misal limfosit B yang aktif, atau berbagai sel kanker dari limfosit B menghasilkan berbagai faktor yang mengaktifkan osteoklas, yang selanjutnya dapat menimbulkan perubahan pada tulang. Hal tersebut akan memudahkan terjadi sebaran sel kanker dan metastasis kanker payudara di tulang. Pada metastasis kanker payudara di tulang, dijumpai adanya peningkatan aktifitas cyclogenase, dan pada pemberian cyclogenase inhibitor akan menurunkan insiden metastasis ke tulang. Adanya glikoprotein spesifik pada dinding sel kanker yang akan berikatan dengan reseptor tertentu dari endotel organ, juga membantu menjelaskan terjadinya homing pada metastasis. Tumor primer dapat dianggap sebagai kelompok sel heterogen yang mengandung subpopulasi sel dengan berbagai tingkat potensi metastasis, seperti kapasitas invasif, angiogenik, perekat mereka, dan SSP afinitas. Otak adalah organ target yang unik karena dikelilingi oleh BBB dan tidak memiliki drainase limfatik. Lingkungan mikro otak berbeda dari paru-paru, hati, atau tulang. Otak berisikan cairan interstitial yang tinggi akan klorida, lingkungan yang mungkin tidak kondusif untuk banyak potensi klon metastasis dari sel asal epitel. Untuk menghasilkan metastase otak, sel-sel tumor harus mencapai pembuluh darah otak dengan melekat pada sel endotel microvessel, ekstravasate ke dalam parenkim otak, menginduksi angiogenesis, dan berkembang biak dalam menanggapi growth factor. Invasi ECM 1. Pemisahan sel-sel tumor ginjal satu sama lain sel normal berkaitan satu sama lain dengan kuat melalui molekul adhesi di sekeliling permukaannya. Dalam hal ini cadherin family yang merupakan glycoprotein transmembran sangat penting. E-cadherin berkaitan dengan sitoskeleton oleh catenin, suatu protein di dalam sel.

Pada tumor umumnya terdapat down regulation dari ekspresi E-cadherin, sehingga menurunkan kemampuan sel untuk menempel satu sama lain serta memfasilitasi penyebaran ke area sekitar.

Neurotrophins (NTS) penting karena mereka merangsang invasi otak. NT dapat mempromosikan invasi dengan meningkatkan produksi enzim degradatif ECM, seperti heparanase, enzim yang mampu menghancurkan baik lokal ECM dan membran basal BBB. Heparanase adalah endo--d-glukuronidase yang membelah heparin sulfat (HS) rantai ECM proteoglikan. Selain itu, telah dilaporkan bahwa P75 neurotrophin reseptor, reseptor umum untuk anggota keluarga NT, merupakan penentu metastasis molekul otak.

2. Penempelan sel tumor ginjal pada ke komponen ECM Adhesioin-promoting protein yang berupa laminin di basement membrane dan fibronectin di interstitial connective tissue merupakan komponen penting dalam proses ini. pada kanker ginjal , sel memiliki banyak reseptor permukaan yang berupa integrin dan immunoglobulin family untuk menempel di jaringan ikat.

3. Degradasi ECM Setelah menempel pada jaringan ikat, suatu sel tumor ginjal harus membuat suau intasan untuk kemudian bermigrasi. sel tumor ini mensekresi suatu enzim proteolitik yaitu matrix metalloproteinase, dimana enzim ini memiliki kemampuan untuk mendegradasi ECM. Hasil aktivitas mereka dalam pemecahan hambatan jaringan ikat seperti kolagen, laminin, fibronektin, vitronectin, dan HS proteoglikan. Kebanyakan MMPs yang dibuat oleh selsel stroma (selsel inflamasi, sel endotel, dan fibroblas), meskipun ekspresi mereka diatur oleh sel-sel tumor melalui sitokin dan metalloprotease inducer ECM.

Ekstraseluler MMP inducer ditemukan pada permukaan sel-sel tumor dan merangsang produksi MMPs, sehingga menyebabkan degradasi ECM dan motilitas sel tumor. Aktivitas MMP telah ditemukan berkorelasi dengan invasif, metastasis, dan prognosis yang buruk dalam berbagai metastasis tumor. Selain itu dihasilkan plasmin, dimana Plasmin mendegradasi komponen ECM seperti fibrin, fibronektin, proteoglikan, dan laminin, sehingga memungkinkan sel untuk bermigrasi melalui jaringan sekitarnya

4. Migrasi sel-sel tumor Produk hasil pemotongan ECM dari colagen dan proteoglikan juga memiliki factor growth promoting, angiogenesis, dan aktivasi chemotactic yang berperan penting dalam migrasi sel tumor. 5. Neoangiogenesis dan metastasis Angiogenesis diperlukan untuk pertumbuhan tumor lanjutan. Kegagalan pertumbuhan pembuluh darah akan membatasi massa tumor ke ukuran dimediasi oleh batas-batas jaringan jarak difusi, yaitu: 0,2 mm.Terjadinya angiogenesis dalam kelompok kecil sel tumor, yang dikenal sebagai "angiogenik switch", dipengaruhi oleh interaksi kompleks dari molekul-proangiogenic seperti faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan keluarga-dan angiopoietin antiangiogenik molekul, seperti angiostatin. MMPs dan TIMP juga tampak regulator dari proses angiogenik, baik dengan melepaskan peptida proangiogenic dari ECM dan menurunkan ECM untuk memungkinkan ingrowth pembuluh darah baru. Baru-baru ini, dikatakan peran pembuluh darah untuk angiogenesis telah terbukti melibatkan MMP-9/gelatinase B, yang ditemukan diregulasi dalam pulau angiogenik, dengan tumor melepaskan VEGF-A dari reservoir ekstraseluler.